【PPT課件】抗菌藥物概論(PPT 56頁)

1、藥理學第1頁，共56頁。第三十八章 抗菌藥物概論General Consideration第2頁，共56頁。主要內容抗菌藥物的發(fā)展簡史常用術語抗菌藥物的作用機制細菌耐藥性第3頁，共56頁。 抗微生物藥（antimicrobial drugs）用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；能抑制和殺滅病原微生物；對人體細胞沒有損害；主要有抗菌藥物（antibacterial drugs）抗真菌藥(antifungal drugs)和抗病毒藥（antiviral drugs）。 抗菌藥物概論第4頁，共56頁。 抗菌藥物概論化學治療(chemotherapy) 對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、 甚至腫瘤細胞

2、所致疾病的藥物治療。第5頁，共56頁。 抗菌藥物概論化療藥物治療病原體所致疾病，應注意宿主機體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關系。 第6頁，共56頁。Drug Host(patient)InfectiouspathogenHost defensesinfectionAntimicrobial effectsPharmacokineticsFig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapyresistanceChemotherapy and toxicity 抗菌藥物概論第7頁，共56頁。第一節(jié) 抗菌藥物的發(fā)展

3、簡史和常用術語第8頁，共56頁。化療藥物發(fā)展簡史古希臘人用雄蕨（male fern）作為腸道驅蟲藥。古印度人用大風子(chaulmoogra)治療麻風病,我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載。16世紀水銀被用于治療梅毒。17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾，這些均是最早的化學治療。第9頁，共56頁。 化療藥物發(fā)展簡史1935年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用。1929 Fleming（1929）發(fā)現了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用。1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結晶作為細菌感染性疾

4、病的化學治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。第10頁，共56頁。 化療藥物發(fā)展簡史60年代以來半合成抗生素的研究成為熱門,典型的代表是-內酰胺類通過結構改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素。70年代以后的喹諾酮類與80年代新的大環(huán)內酯類的出現，是抗生素治療進入了新的時代。第11頁，共56頁。 常用術語抗菌譜（antibacterial spectrum）抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥 對多種病原微生物有效的抗菌藥。窄譜抗菌藥 僅對一種細菌或少數幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥。第12頁，共56頁。 常用術語化療指數（chemotherapeutic index CI）評價化學治療藥物有效性與安全性的

5、指標?；熤笖?LD50/ ED50 或LD5/ED95?；熤笖翟酱?，表明該藥物的毒性越小。第13頁，共56頁。常用術語抑菌藥（bacteriostatic drugs） 抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用。殺菌藥（bactericidal drugs） 不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且 具有殺滅細菌的作用。第14頁，共56頁。最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在體外培養(yǎng)細菌18-24小時后能抑制培養(yǎng)基內病原菌 生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能夠

6、殺滅培養(yǎng)基內細菌或使細菌數減少 99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。常用術語第15頁，共56頁。 常用術語抗生素后效應（post antibiotic effect，PAE） 指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。第16頁，共56頁。常用術語首次接觸效應（first expose effect） 是抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間(數小時)以后，才會再起作用。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應。第17頁，共56頁。 第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制

7、 干擾病原體的生化代謝 影響其結構和功能 失去正常生長繁殖的能力 抑制或殺滅病原體第18頁，共56頁?？咕幍淖饔脵C制（一）干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)（二）改變胞漿膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane) （三）抑制蛋白質的合成(modification of protein synthesis ) （四）影響核酸代謝(modification of nucleic acid/DNA synthesis) （五）影響葉酸代謝(interfere the

8、folic acid metabolism) 第19頁，共56頁。第20頁，共56頁。(一)干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細菌細胞壁的特點：細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，人體細胞不具有；維持細菌細胞外形完整的堅韌結構，細胞壁的主要成分為肽聚糖又稱黏肽；革蘭陽性菌細胞壁堅厚，多糖肽含量大約50%-80%，菌體內滲透壓高。第21頁，共56頁。(一)干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細菌細胞壁的特點：革蘭陰性菌細胞壁比較薄，多糖肽僅占1%10%，類脂質較多，占60%以上。菌體

9、內滲透壓低。革蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障。第22頁，共56頁。Gram-positive bacteria 第23頁，共56頁。Gram-negative bacteria第24頁，共56頁。干擾細菌細胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細胞壁的合成而發(fā)揮作用。作用機制之一是與青霉素結合蛋白（PBPS）結合，抑制轉肽作用，阻礙了多糖肽的交叉聯結，導致細菌細胞壁缺損，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。第25頁，共56頁。（二）改變胞漿膜的通透性多肽類抗

10、生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結合，使膜功能受損?？拐婢幬锒嘞╊惖闹泼咕兀瑑尚悦顾谺能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內的蛋白質、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細胞死亡。第26頁，共56頁。（三）抑制蛋白質的合成細菌核糖體的沉降系數與人體細胞的核糖體的沉降系數不同。 細菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個亞基； 人體：80S，可解離為60S和40S兩個亞基。第27頁，共56頁。（三）抑制蛋白質的合成人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同，抗菌藥物能選擇性影響

11、細菌蛋白質的合成而不影響人體細胞的功能。抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。第28頁，共56頁。（四）影響核酸代謝喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制細菌的DNA復制和mRNA的轉錄。利福平特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成。核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。第29頁，共56頁。(五)影響葉酸代謝細菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶

12、的作用形成四氫葉酸?；前奉惡图籽跗S啶可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細菌體內的葉酸代謝，導致細菌生長繁殖不能進行?？菇Y核藥對氨基水楊酸競爭二氫葉酸合成酶，抑制結核桿菌的生長繁殖。第30頁，共56頁。第三節(jié)細菌耐藥性第31頁，共56頁。（一）細菌耐藥性的產生細菌耐藥性(bacterial resistance)又稱抗藥性是細菌對抗生素不敏感的現象。細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應的滅活物質抵抗抗菌藥物，產生了耐藥性。第32頁，共56頁。（二）耐藥性的種類固有耐藥（intrinsic resistance ）

13、（天然耐藥性）獲得性耐藥（acquired resistance）細菌固有耐藥性的特點：是由細菌染色體基因決定；代代相傳；不會改變。第33頁，共56頁。（三）耐藥的機制1. 產生滅活抗菌藥物的酶。2. 抗菌藥物作用靶位改變。3. 改變細菌外膜通透性。4. 影響主動流出系統(tǒng)。第34頁，共56頁。耐藥的機制獲得性耐藥 由于細菌與抗生素接觸后，由質粒介導， 通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗 生素殺滅。細菌的獲得性耐藥特點： 因不再接觸抗生素而消失； 也可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而代 代相傳，成為固有耐藥。第35頁，共56頁。1.產生滅活抗菌藥物的酶-內酰胺酶：（-lactamase）由染色體或

14、質粒介導。對-內酰胺類抗生素耐藥主要是細菌產生的-內酰胺酶使-內酰胺環(huán)裂開而使該抗生素喪失抗菌作用。第36頁，共56頁。1.產生滅活抗菌藥物的酶氨基苷類抗生素鈍化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）細菌在接觸氨基苷類抗生素后產生鈍化酶使后者失去抗菌作用。其它酶類：細菌可產生氯霉素乙酰轉移酶（chloramphenicol acetyltransferase, CAT）滅活氯霉素；產生酯酶（esterase）滅活大環(huán)內酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產生核苷轉移酶（nucleotidyltransferase）滅活林可霉素。 第37頁，共56頁。Antibiotics

15、 And Their Inactivity EnzymeAntibioticsInactivating enzyme -lactam antibiotics -lactamase Aminoglycosides Acetylase, Adenosinase, nucleotidase, Phosphatase Chloramphenicol Chloramphenicol acetyltransferase Macrolides Esterase I, esterase II Lincomycins Nucleotide transferase (S. aureus) 第38頁，共56頁。2.

16、抗菌藥物作用靶位改變由于與抗生素結合靶蛋白的改變；細菌與抗生素接觸之后產生一種新的靶 蛋白；靶蛋白數量的增加。第39頁，共56頁。3.改變細菌外膜通透性 細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質和數量來降低細菌的膜通透性。第40頁，共56頁。4.影響主動流出系統(tǒng)某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system)。流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉運子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯外排系統(tǒng)（tripartite efflux system）。第41頁，共56頁。抗生素外排泵穿透革蘭陰性菌的內膜和外膜示意圖 第

17、42頁，共56頁。（四）耐藥基因的轉移方式突變（mutation）轉導（transduction） 轉化（transformation）接合（conjugation） 第43頁，共56頁。突變（mutation）發(fā)生在以前敏感的細胞；發(fā)生在基因編碼蛋白質的過程，使其結構改變，不再與藥物結合；發(fā)生在負責轉運藥物的蛋白質、某個調節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位，轉運蛋白或滅活酶的表達。 第44頁，共56頁。轉導（transduction）轉導由噬菌體完成；噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。第45頁，共56頁。轉化（tran

18、sformation）細菌將環(huán)境中的游離DNA摻進細菌這種轉移遺傳信息的方式叫做轉化。 第46頁，共56頁。接合（conjugation）細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞稱之為結合；編碼多重耐藥基因的DNA可能經此途徑轉移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。 第47頁，共56頁。第四節(jié) 抗菌藥物的合理應用原則第48頁，共56頁。合理用藥的原則 1. 根據致病菌和藥物的特點選用藥物。 2. 抗菌藥物的預防性應用。 3. 抗菌藥物的聯合應用。 4. 防止抗菌藥的不合理應用。 5. 肝腎功能障礙的患者合理用藥。第49頁，共56頁。第50頁，共56頁。聯合用藥的目的1. 增強療效。2. 減少不良反應

19、。 3. 延緩或減少耐藥性產生。4. 擴大抗菌譜。第51頁，共56頁。聯合用藥的適應證1.病因未明的嚴重感染 如急性重癥感染。 2.單一藥物難以控制的嚴重感染 如細菌性心內膜炎。3.單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔 。4.長期用藥易產生耐藥性 如抗結核藥。5.聯合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量。6.藥物不易滲入的部位感染 如青霉素 + SD預防流腦。第52頁，共56頁。聯合用藥的效果藥物分類： 繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類； 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類； 快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內酯類； 慢效抑菌藥： 磺胺類。 + ： 協(xié)同 + ：

20、 相加或協(xié)同 + ： 拮抗 + ： 無關或相加 + ：無關或相加 + ： 相加第53頁，共56頁。小結（summary)Antimicrobial agents are among the most dramatic examples of the advances of modern medicine. The general concepts include mechanisms of action of antimicrobial agents，mechanisms of bacterial resistance, the antibacterial spectrum, chemotherapeutic index, bacteriostatic drugs, bactericidal drugs, minimum inhibitory concentration, minimum bactericidal concentration and post-antibiotic effect.第54頁，共56頁。小結（summary)The mechanisms of action of antimicrobial