第11運動障礙性疾病課件-

1、第十一章 運動障礙疾病Movement Disorders 本章重點1. 運動障礙疾病的兩種臨床類型&臨床特征2. 帕金森病的生化病理基礎(chǔ)3. 帕金森病主要的臨床特征3. 帕金森病常用的藥物治療4. 肝豆狀核變性主要的臨床特征5. 肌張力障礙的概念, 扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙的體征6. 特發(fā)性震顫的臨床特征&治療第一節(jié) 概述 肌張力增高-運動減少綜合征 特征: 靜止性震顫運動遲緩肌強直 肌張力降低-運動過多綜合征 特征: 異常不自主運動 運動障礙疾病(movement disorder)即錐體外系統(tǒng)病(extraparamidial disease) 隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙, 肌力&感覺正常 病變部位為

2、基底節(jié)(basal ganglia)概念兩類臨床綜合征基底節(jié) 3個主要神經(jīng)環(huán)路 皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)尾狀核殼核內(nèi)側(cè)蒼白球丘腦大腦皮質(zhì) 黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核&殼核間往返聯(lián)系纖維 紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核殼核外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路 診斷路徑要點提示嬰兒期或童年早期起病的運動障礙提示產(chǎn)傷 核黃疸腦缺氧或遺傳性疾病成人早期出現(xiàn)震顫可能為良性特發(fā)性震顫中老年期震顫可能為帕金森病 第二節(jié) 帕金森病Parkinson disease, PD 帕金森病(Parkinsondisease, PD) - 震顫麻痹(paralysis agitans) 中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變

3、性疾病臨床特征:靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢步態(tài)異常概念病理特征: 黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失路易體(Lewy body)形成Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans) 65歲以上人群患病率1 000/10萬 兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性 國內(nèi)資料: 65歲以上患病率1 700/10萬, 其中40%70%未診斷

4、流行病學(xué) 隨年齡患病率增高特發(fā)性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease)病因&發(fā)病機制1. 遺傳 PD多為散發(fā), 約10% 有家族史不完全外顯的常染色體顯性&隱性遺傳 PARK 110等10個單 基因與PD有關(guān) 已確認3個基因產(chǎn)物與 家族性PD有關(guān)-突觸核蛋白(-synuclein), 為PARK1基因突變, 4q21-23 Parkin, 為PARK2基因突變, 6q25.2-27 泛素蛋白C末端羥化酶-L1, 為PARK5基因突變, 4p14流行病學(xué): 長期接觸殺蟲劑除草劑某些工業(yè)化學(xué)品 與PD發(fā)病有關(guān)2. 環(huán)境因素 抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原

5、酶(復(fù)合物)活性PD模型: 用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型ATP 自由基DA神經(jīng)元變性環(huán)境神經(jīng)毒素3. 年齡老化 30歲后隨著年齡增長 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少 酪氨酸羥化酶(TH)活性下降 多巴脫羧酶(DDC)活性下降 紋狀體DA遞質(zhì)水平減少 生理性DA神經(jīng)元退變, 是PD的促發(fā)因素黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡 PD發(fā)病可能與多種因素有關(guān), 多種發(fā)病機制參與遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀 生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸 細胞凋亡 其他受累腦區(qū) 中縫核 迷走神經(jīng)背核病理 病變部位 黑質(zhì) 藍斑典型病理特點 黑質(zhì)藍斑核含黑色素DA神經(jīng)元 進行性大量

6、喪失(50%70%) 殘留的黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi) 出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體 含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性缺失正常腦PD 腦改良Bielschowsky銀染顯示含-突觸核蛋白泛素沉積Parkinson病黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元內(nèi)的Lewy體HE染色生化病理黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)相互拮抗, 維持平衡協(xié)調(diào)不同肌群動作, 調(diào)節(jié)肌張力DA ACh 調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能PD: 黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(80%)DAACh功能相對亢進肌張力, 運動神經(jīng)生化改變與癥狀成正比 黑質(zhì)-紋狀體通路的DA遞質(zhì)代謝左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶TH多巴脫羧酶DDCCOMT、MAO-BL-

7、DOPADA高香草酸（HVA）DDCTHDAPD的生化改變DA抑制-ACh興奮平衡失調(diào)凈效應(yīng): 紋狀體抑制性遞質(zhì)GABA釋放PD患者: DA DA神經(jīng)元抑制紋狀體GABA遞質(zhì)釋放ACh神經(jīng)元興奮紋狀體GABA遞質(zhì)釋放PD運動障礙臨床表現(xiàn)豆狀核/殼核GABADAACh()()()黑質(zhì)生化病理Arvid Carlsson發(fā)現(xiàn)DA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及在控制運動中的作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquin

8、oneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑DA的合成代謝途徑&PD治療藥物的作用機制生化病理中醫(yī)病因病機1.年老體弱2.五志過極3.飲食不節(jié)4.稟賦不足。 多在60歲后發(fā)病, 偶有20余歲發(fā)病 起病隱襲, 緩慢進展臨床表現(xiàn)PD的一般特點 首發(fā)癥狀: 靜止性震顫 60%70% 步態(tài)異常 12% 肌強直 10% 運動遲緩 10% 癥狀不對稱1. 靜止性震顫3. 運動

9、遲緩2. 肌強直4. 姿勢步態(tài)異常 PD主要的臨床癥狀 拇指與食指“搓丸樣”動作 (pill-rolling), 46Hz臨床表現(xiàn)1. 靜止性震顫(static tremor) 多為首發(fā)癥狀， 自一側(cè)上肢開始, 不對稱 靜止性震顫特點:安靜時出現(xiàn), 隨意運動減輕緊張時加劇, 入睡后消失70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫部分患者可合 并姿勢性震顫1. 靜止性震顫(static tremor)診斷路徑要點提示臨床須高度注意震顫與活動的關(guān)系震顫為靜止性或動作性通?？商崾静∫蚺两鹕殪o止性震顫 鉛管樣強直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動運動關(guān)節(jié)阻力 始終增高, 似

10、彎曲 軟鉛管2. 肌強直(rigidity) 特點: 被動運動關(guān)節(jié)時阻力增加齒輪樣強直 (cogwheel rigidity) 肌強直靜止性震 顫, 均勻阻力有斷 續(xù)停頓, 似轉(zhuǎn)動齒輪 與錐體束受損導(dǎo)致的肌張力增高或痙攣 (spasticity, 折刀樣強直)鑒別折刀樣強直被動運動關(guān)節(jié)時, 開始阻力明顯, 隨后迅速 減弱, 如開水果刀樣常伴腱反射亢進&病理征 面具臉(masked face)表情肌活動少, 雙眼凝視, 瞬目減少3. 運動遲緩(bradykinesia) 行走&轉(zhuǎn)身緩慢 運動遲緩特點:隨意運動減少&緩慢手指精細動作困難&僵住小寫癥(micrographia)步態(tài): 早期: 下肢拖

11、曳(freezing), 上肢擺動消失 后期: 小步態(tài), 啟動困難, 慌張步態(tài) (festination)姿勢: 站-屈曲體姿4. 姿勢&步態(tài)異常 轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬, 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動 自坐位臥位起立困難 行走時小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait)慌張步態(tài) Myerson征: 反復(fù)叩擊眉弓上緣持續(xù)眨眼 反應(yīng)(正常人不持續(xù))5. 其他癥狀 瞼陣攣: 閉合的眼瞼輕顫動 瞼痙攣: 眼瞼不自主閉合 脂顏(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢進 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀: 多汗頑固性便秘&直立性 低血壓 輕度認知功能減退: 抑郁&視幻覺基因檢測: 用DNA印跡技術(shù)(sou

12、thern blot)PCR DNA序列分析檢查家族性PD基因突變生化檢測: 高效液相色譜(HPLC)檢測CSF HVA輔助檢查PET & SPECT檢測: 早期可顯示腦內(nèi)DAT功能顯 著 , DA遞質(zhì)合成, 可早期診斷&病情監(jiān)測血&CSF檢查無異常, CTMRI檢查無特征性所見 PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-CIT 示蹤DA轉(zhuǎn)運體PET成像1. PD臨床診斷標準診斷&鑒別診斷四主征至少具備2項(前2項必備其一), 癥狀不對稱靜止性震顫運動遲緩齒輪鉛管樣肌強直步態(tài)異常中老年發(fā)病, 緩慢進行性病程左旋多巴治療有效患者無眼外肌麻痹小腦體征體位性低血壓錐體 系損害

13、&肌萎縮(4) 變性(遺傳性)帕金森綜合征(5) 帕金森疊加綜合征2. 鑒別診斷(1) 特發(fā)性震顫(2) 抑郁癥(3) (繼發(fā)性)帕金森綜合征 彌散性路易體病(DLBD) 肝豆狀核變性(WD) 亨廷頓舞蹈病(HD) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 進行性核上性麻痹(PSP) 皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD) 顱內(nèi)感染 藥物或中毒 腦血管病 發(fā)病年齡早, 姿勢性或動作性震顫, 常影響頭部 引起點頭或搖晃, 無肌強直&運動遲緩 飲酒&服心得安震顫顯著減輕 約1/3的患者有家族史(1) 特發(fā)性震顫(2) 抑郁癥 可伴表情貧乏言語單調(diào)自主運動減少, 與PD相 似, 二者常在同一患者并存 無肌強直&震顫 抗抑郁藥試驗治

14、療有效(3) (繼發(fā)性)帕金森綜合征病因明確, 例如: 腦外傷 腦卒中 病毒性腦炎 藥物重金屬& CO中毒(4) 變性(遺傳性)帕金森綜合征 6080歲多見 臨床特征: 癡呆幻覺帕金森綜合征運動障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進展迅速, 可有肌陣攣 對左旋多巴反應(yīng)不佳, 對副作用極敏感 1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease, DLBD)可引起帕金森綜合征青少年發(fā)病, 一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫, 隨意運動 加重, 靜止減輕, 有肌強直動作緩慢或不自主運動肝損害&角膜K-F環(huán)血清銅銅藍蛋白銅氧化酶活性, 尿銅CT/MRI可見雙側(cè)豆狀核異常2) 肝豆狀核變性(Wilson d

15、isease, WD) 舞蹈-手足徐動樣不自主運動 如運動障礙以肌強直運動減少為主, 易誤診PD 家族史(常染色體顯性遺傳) 伴癡呆精神癥狀可鑒別 遺傳學(xué)檢查(HD基因 4p16.3)可確診 3) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD)臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng)1) 多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA) 主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng) 左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床&病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)(5) 帕金森疊加綜合征1) MSA: 紋狀

16、體黑質(zhì)變性(SND) 病理改變: 累及尾狀核殼核蒼白球 臨床特征 運動遲緩&肌強直, 震顫不明顯 可有錐體系小腦&自主神經(jīng)癥狀1) MSA: Shy-Drager綜合征(SDS) 臨床特征: 自主神經(jīng)癥狀最突出 直立性低血壓 性功能障礙 排尿障礙1) MSA: 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA) 臨床特征: 小腦錐體系癥狀突出 MRI顯示: 小腦&腦干萎縮2) 進行性核上性麻痹(PSP) 臨床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構(gòu)音障礙&錐體束征 對左旋多巴反應(yīng)差 CT/MRI特征: 腦干上部萎縮 臨床特征: 肌強直運動遲緩姿勢不穩(wěn)肌張力障礙&肌陣攣 皮質(zhì)復(fù)合感覺缺失一

17、側(cè)肢體忽略失用失語&癡呆 眼球活動障礙病理征 左旋多巴治療無效3) 皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD) 神經(jīng)保護治療, 減緩阻斷神經(jīng)變性過程 避免推遲減輕藥物并發(fā)癥&不良反應(yīng) 緩解癥狀, 減輕生活殘疾治療治療目的2. 手術(shù)治療3. 康復(fù)治療1. 藥物治療促進DA釋放 (金剛烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa)DA受體激動 (溴隱亭)抗ACh (安坦)擬DA對癥治療, 恢復(fù)DA-ACh平衡L-Dopa增效劑 (恩托可朋)DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H

18、2O2 + .OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑多巴胺合成&代謝途徑PD藥物治療作用位點副作用: 口干視物模糊便秘排尿困難 嚴重可有幻覺妄想, 可加重認知障礙 青光眼前列腺肥大禁用 對震顫強直均有效, 對運動遲緩療效差安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o(1) 抗膽堿能藥100mg, 2次/d, p.o不宜300mg

19、/d 副作用: 不安意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常 慎用: 腎功能不全癲癇嚴重胃潰瘍肝病 禁用: 哺乳期婦女(2) 金剛烷胺(amantadine) 促進DA釋放&減少DA再攝取, 改善運動減少強直 &震顫等, 單獨或與安坦合用, 適于早期輕癥患者目前控制癥狀最有效藥物/PD治療的金標準 替代機制: 外源性多巴胺前體(L-Dopa)透過血 腦屏障(BBB)DA能神經(jīng)元攝取&脫羧DA(3) DA替代藥物(L-Dopa, 復(fù)方L-Dopa) 對運動遲緩&肌強直療效好 可改善PD病人所有臨床癥狀 早期小劑量、晚期可合用DA受體激動劑2) 復(fù)方L-Dopa (L-Dopa+多巴脫羧酶抑制劑)1)

20、 L-Dopa 控釋劑(作用時間長) Madopar HBS息寧(Sinemet CR)標準型美多芭(Madopar)- L-Dopa+芐絲肼帕金寧(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴水溶劑(起效快)彌散型美多芭(Madopar dispersible) 小劑量開始: 125mg(1/2片)開始, 23次/d 緩慢加量 注意: 禁止合用VB6 L-Dopa, 250mg1) L-Dopa 小劑量開始: 開始用62.5mg(1/4片), bid-tid 緩慢加量: 視癥狀控制增至125mg, bid-tid 最大劑量: 250mg, tid-qid 劑量個體化: 根據(jù)年齡癥狀類型&嚴重度確

21、定 注意副作用標準劑Madopar250(L-Dopa+芐絲肼)2) 復(fù)方L-Dopa 首選藥日 期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/2第45W111/21/2第67W1111/2首選藥物: 標準劑型美多芭(Madopar)250, 用法空腹用藥(餐前1h&餐后2h)(3) DA替代藥物 適用于癥狀波動早期輕癥患者 不能替代美多芭作為首選藥物控釋劑 缺點: 生物利用度較低, 起效緩慢 優(yōu)點: 血藥濃度穩(wěn)定, 作用時間長, 利于控制癥狀波動Madopar HBS (L-Dopa+芐絲肼)息寧(Sinemet CR)帕金森病藥物

22、治療要點提示帕金森病的DA替代治療應(yīng)制定計劃盡量減少發(fā)生&處理與L-Dopa治療相關(guān)的 后期合并癥的風(fēng)險 水溶劑適用于適應(yīng)證: 吞咽障礙需迅速改善癥狀者 清晨運動不能 “開”期延遲, 下午“關(guān)閉”狀態(tài) 劑末肌張力障礙患者 10min起效, 作用維持時間同標準型美多芭快2) 復(fù)方L-Dopa 禁用: 狹角型青光眼、精神病 慎用: 活動性消化道潰瘍 急性副作用: 惡心嘔吐體位性低血壓, 偶有心律失常 遲發(fā)合并癥: 運動癥狀波動異動癥精神癥狀 治療 增加每日服藥次數(shù) 增加每次服藥劑量 用緩釋劑或加輔助藥劑末效應(yīng)(wearing-off)1) 癥狀波動(motor fluctuation) 表現(xiàn) 每次

23、用藥有效時間 出現(xiàn)運動功能下降 用藥后又改善 “開-關(guān) ” (on-off)現(xiàn)象 表現(xiàn): 運動不能(關(guān))與運動 改善(開)交替出現(xiàn) 開期常伴異動癥 關(guān)期可僵住(freezing) 與服藥時間血藥濃度無關(guān) 治療可試用 DA受體激動劑 控釋型息寧 表現(xiàn): 舞蹈-手足徐動 單調(diào)刻板不自主動作 肌張力障礙分類:劑峰運動障礙雙向運動障礙肌張力障礙2) 異動癥(dyskinesia) 表現(xiàn): 血藥濃度高峰期 (用藥12h)出現(xiàn)運動增多 與用藥過量&DA受 體超敏有關(guān)劑峰運動障礙(peak-dose dyskinesia) 治療: 減少復(fù)方L-Dopa單 次劑量 晚期患者需合用DA 受體激動劑 表現(xiàn): 劑初

24、&劑末期運動障礙 (onset & end-of-dose dyskinesia) 機制不清, 治療困難雙相運動障礙(biphasic dyskinesia) 治療: 用彌散型美多芭 增加服藥次數(shù) 加用DA受體激動劑 表現(xiàn): 足小腿痛性痙攣 多發(fā)于清晨服藥前 清晨肌張力障礙 (early-morning dystonia)肌張力障礙(dystonia)治療: 睡前用控釋片或長效 DA受體激動劑 起床前服彌散型美多芭 或標準劑 根據(jù)劑峰劑末運動障 礙發(fā)生時間增減復(fù)方 L-Dopa用量 表現(xiàn)多樣: 生動的夢境 抑郁焦慮欣快輕躁狂 錯覺幻覺精神錯亂 意識模糊 治療: 調(diào)整藥物&劑量, 無效可用 奧氮

25、平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone)3) 精神癥狀并發(fā)癥生活質(zhì)量Early or late use L-Dopa ?權(quán)衡利弊,早期小劑量使用L-Dopa 遲用L-Dopa不利: 藥物療效 活動能力生活質(zhì)量 工作能力 死亡率可能 激活D1D2受體, 藥效強, 作用長 開始0.025mg/d, 每隔5d增加0.025mg 有效劑量0.3751.5mg/d, 最大劑量不2.0mg/d培高利特(Pergolide, 協(xié)良行)(4) DA受體激動劑 激活D2受體, 副作用與L-Dopa類似 開始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg 有

26、效劑量7.515mg/d, 最大劑量不超過20mg/d溴隱亭(bromocriptine) 激活D2, D3受體 劑量50150mg/d吡貝地爾(Trastal, 泰舒達) 早期病人可單用 中期病人可與復(fù)方L-Dopa合用 不易引起異動癥&癥狀波動 協(xié)同復(fù)方L-Dopa的作用, 減少Madopar用量 延緩開關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn) 用作神經(jīng)保護劑(DATATOP方案與維生素E合用) 抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解, 增加腦內(nèi)DA含量(5) 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑-L-Dopa增效劑 副作用: 口干胃納減退 體位性低血壓等 慎用: 胃潰瘍患者 用法: 2.55mg, 2次/d(早午) 可引起失眠, 避免傍晚

27、 服用思吉寧(selegiline)成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl)增加腦內(nèi)DA含量機制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過血腦屏障阻止膠質(zhì)細胞內(nèi)DA降解 增強Madopar療效 減少癥狀波動 單獨使用無效(6) 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d托可朋(tolcapone) 蒼白球丘腦底核毀損切除術(shù) 腦深部電刺激(DBS) 細胞移植術(shù) 總體評價: 不適合早期患者, 術(shù)后仍須堅持服藥 毀損術(shù)有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者藥物治療無效時的較好選擇

28、細胞移植術(shù)尚處在實驗室階段 2. 外科治療蒼白球丘腦底核毀損切除術(shù) 丘腦毀損切除手術(shù): 對震顫有效 蒼白球毀損切除手術(shù): 對運動遲緩有效 適應(yīng)證: 單側(cè), 以震顫強直為主 藥物治療失敗或出現(xiàn)不能耐受的副作用 禁忌證: 腦卒中史腦深部電刺激(DBS) 適應(yīng)證: 藥物治療失效不能耐受&出現(xiàn)異動癥患者 對年齡較輕, 一側(cè)的震顫、強直療效好 術(shù)后仍需藥物治療 刺激靶點: 丘腦底核, 蒼白球 原理: 糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出, 改善癥狀細胞移植術(shù) 供體: 自體或胎兒腎上腺髓質(zhì)&黑質(zhì) 靶點: 殼核&尾狀核 目標: 移植細胞繼續(xù)合成釋放DA 目前仍處于試驗階段 加強護理, 減少并發(fā)癥: 晚期臥床者適用 功

29、能訓(xùn)練: 語言進食行走等訓(xùn)練&指導(dǎo) 改進日常用具 房間衛(wèi)生間的扶手, 防滑橡膠桌墊, 餐具把手 提高生活自理能力3. 康復(fù)治療體現(xiàn)人文關(guān)懷 改善生活質(zhì)量 變性疾病, 無根治方法 早期患者: 合理的DA治療, 可維持數(shù)年工作& 生活自理能力 晚期患者: 全身僵直, 臥床不起 常見的死因：肺炎、骨折等并發(fā)癥預(yù)后例1. 35歲男性 左手靜止性震顫, 伴動作緩慢1年 叔叔年輕時有類似病史先用激動劑再用美多芭(應(yīng)非常敏感)PD患者用藥舉例例2. 55歲, 男性, 作家 2年前出現(xiàn)左側(cè)肢體震顫&動作慢 近1年右上肢亦出現(xiàn)明顯震顫可用美多芭 & 安坦PD患者用藥舉例可加用美多芭例3. 67歲, 女性PD 病

30、史3年半 一直用受體激動劑治療,有一定的療效 近半年出現(xiàn)走路不穩(wěn)PD患者用藥舉例例4. 66歲男性, PD病史5年半 一直用美多芭治療, 250mg, 3次/d, 療效較好 近半年藥效時間由每次控制4.5h減到33.5h可用美多芭緩釋劑PD患者用藥舉例例5. 69歲男性, 患PD 9年半曾用過受體激動劑&美多芭等治療有效現(xiàn)服息寧250mg, 4次/d近2月服藥后23h出現(xiàn)異動癥應(yīng)將緩釋劑改為普通制劑PD患者用藥舉例第三節(jié) 小舞蹈病Sydenham Chorea 臨床特征: 不自主舞蹈樣動作肌張力降低 肌力減弱、自主運動障礙以及情緒改變 主要發(fā)生于兒童&青少年概念 小舞蹈病-Sydenham舞蹈

31、病 Sydenham(1684)首先描述 是風(fēng)濕熱的神經(jīng)系統(tǒng)常見表現(xiàn) 與A型溶血性鏈球菌感染有關(guān) 約30%有風(fēng)濕熱&多發(fā)關(guān)節(jié)炎病史 部分患者咽拭子培養(yǎng)A型溶血性鏈球菌()病因&發(fā)病機制 與內(nèi)分泌有關(guān) 本病好發(fā)于圍青春期, 女性較多 孕期口服避孕藥可復(fù)發(fā) 腦內(nèi)受累部位 黑質(zhì)紋狀體丘腦底核小腦齒狀核&大腦皮質(zhì) 可逆性炎性改變 神經(jīng)細胞彌漫性變性 散在動脈炎、腦組織栓塞性小梗死病理 腦外: 風(fēng)濕性心臟病, 尸解病例90 %臨床表現(xiàn)1. 多見于學(xué)齡兒童, 女性較多 亞急性隱匿起病 典型舞蹈樣動作(可為一側(cè)性) 面部: 擠眉弄眼噘嘴吐舌&扮鬼臉等 上肢各關(guān)節(jié)交替伸屈內(nèi)收,下肢步態(tài)顛簸 軀干: 扭轉(zhuǎn) 緊張

32、時加重, 安靜時減輕, 睡眠時消失 其他行為異常 情緒不穩(wěn)焦慮注意力不集中&學(xué)業(yè)退步臨床表現(xiàn)4. 可自愈, 復(fù)發(fā)者不少見3. 心臟受累或風(fēng)濕熱表現(xiàn)：約占30%2. 體征四肢肌張力降低, 肌力減弱, 腱反射減低盈虧征(wax-waning sign): 握力時緊時松 擠奶婦手法(milkmaid grip)輔助檢查2. 神經(jīng)影像學(xué):CT-尾狀核區(qū)低密度灶&水腫MRI-尾狀核殼核蒼白球增大, T2WI高信號PET-紋狀體高代謝改變 常規(guī):血WBC , 血沉加快，抗“O”, CRP 咽拭子培養(yǎng)-A型溶血型鏈球菌 3. EEG: 非特異性改變(輕度彌漫性慢活動) 學(xué)齡期兒童, 亞急性發(fā)病1. 診斷診斷

33、&鑒別診斷 有風(fēng)濕病史, 典型舞蹈樣癥狀 結(jié)合實驗室&影像學(xué)檢查習(xí)慣性痙攣兒童多見, 刻板式重復(fù)的習(xí)慣性動作局限于同一肌群&肌肉無肌力肌張力&共濟運動異常診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷 多在2歲前發(fā)病 舞蹈樣運動可作為腦癱的一種表現(xiàn)形式 常伴智能障礙震顫&痙攣性癱瘓等先天性舞蹈病診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷抽動穢語綜合征 221歲發(fā)病, 男孩多見 多發(fā)性抽動或語言痙攣診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷青霉素, 1014d水楊酸鈉強的松治療, 至癥狀消失后逐漸減量停藥治療臥床休息病因治療一般處理對癥治療 控制舞蹈運動 地西泮5mg硝西泮7.5mg丁苯那嗪 (tetrabenazine)25mg 泰必利5

34、0100mg氯丙嗪12.525mg 氟哌啶醇0.51mg 本病為自限性不經(jīng)治療36個月也可自愈治療可縮短病程預(yù)后 約1/4的患者可以復(fù)發(fā) 預(yù)后主要取決于心臟合并癥的轉(zhuǎn)歸 第四節(jié) 肝豆狀核變性Hepatolenticular Degeneration, HLD概念 銅代謝障礙 腦基底節(jié)變性&肝功能損害 也稱Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 患病率0.53/10萬, 我國較多見 臨床特征: 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn): 錐體外系癥狀、精神癥狀 角膜: K-F色素環(huán) 肝硬化腎功能損害病因&發(fā)病機制Cu白蛋白銅藍蛋白, 結(jié)合緊密氧化酶活性, 呈藍色Cu-2球蛋白肝細胞中P型銅, 結(jié)合疏松容

35、易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝臟腎臟角膜腦CuWD基因13q14-21突變臨床癥狀 P 型 銅 轉(zhuǎn) 運ATP 酶遺傳: 常染色體隱性人群雜合子頻率1/1001/200, 家族史達25%50% P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶 (WD蛋白) 3個功能區(qū) 金屬離子結(jié)合區(qū) ATP酶功能區(qū) 跨膜區(qū) WD基因位于 13q14-21 多種突變型 基因突變位點位 于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦肝腎&角膜銅沉積自由基損傷結(jié)構(gòu)功能改變P型銅病因&發(fā)病機制神經(jīng)元顯著減少脫失,軸突變性, 星形膠質(zhì)細胞增生殼核病變明顯, 蒼白球&尾狀核次之, 皮質(zhì) 亦可受侵 病理病變累及肝腦腎&角膜等細胞脂肪

36、變性含銅顆粒增加線粒體破壞肝細胞灶性壞死纖維增生結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細胞漿內(nèi)棕黃色細小銅顆粒沉積 肝腦角膜 緩慢發(fā)展, 可階段性緩解加重,亦可進展迅速臨床表現(xiàn) 常見于兒童期&青少年期 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀&體征 眼部K-F環(huán) 其他: 腎功能損害, 骨&皮膚改變 肝臟硬化等肝臟損害癥狀 1. 神經(jīng)&精神癥狀臨床表現(xiàn) 尾狀核殼核受損征: 靜止性或姿勢性震顫肌強直運動遲緩屈曲姿 勢慌張步態(tài)構(gòu)音障礙舞蹈-手足徐動 小腦受損征：共濟失調(diào)&語言障礙 大腦皮層受損征: 精神異常: 癡呆, 反應(yīng)遲鈍, 記憶力減退, 情感 行為人格異常, 幻覺罕見, 可發(fā)生癲癇發(fā)作眼部K-F環(huán)本病特征性體征角膜色素(Kayse

37、r-Fleischer ring, KF)環(huán)臨床表現(xiàn)2. 眼部&肝臟異常 肝硬化突發(fā)性肝功能衰竭 可伴脾腫大溶血性貧血&血小板減少癥 可伴食道靜脈曲張嘔血臨床表現(xiàn) 腎功損害腎性糖尿蛋白尿腎小管性酸中毒3. 其他 皮膚色素沉著: 面部&雙小腿伸側(cè) 鈣磷代謝障礙骨質(zhì)疏松骨&軟骨變性 血清CP0.2g/L(正常值0.260.36) CP氧化酶活力200g/24h (正常40個Huntingtin基因(4p16.3)突變Huntingtin蛋白正常: CAG重復(fù)序列1134個CAG重復(fù)序列減少細胞死亡功能異常病理&生化病理大腦皮質(zhì)萎縮皮質(zhì)紋狀體細胞丟失(GABA多棘神經(jīng)元最早受累)基底節(jié)GABA谷氨酸

38、脫羧酶(GAD)DA含量正常&輕度舞蹈樣動作, 肌張力, 動作ACh膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 粗大的舞蹈樣動作, 常先出現(xiàn)煩躁不安臨床表現(xiàn) 通常3040歲發(fā)病, 逐漸加重 易激惹抑郁反社會行為等, 晚期進行性癡呆 多有家族史, 偶有散發(fā)臨床表現(xiàn) Westphal變異型(運動癥狀不典型) 多為兒童期發(fā)病 進行性肌強直運動減少為主, 無舞蹈樣動作 癲癇&小腦性共濟失調(diào) 伴癡呆 家族史EEG彌漫性異常遺傳學(xué)檢測:Hungtingtin基因CAG重復(fù)數(shù)CTMRI36月后基線時間臨床表現(xiàn)MRI示HD患者尾狀核進行性萎縮 3040歲發(fā)病, 進行性加重 家族史 慢性進行性舞蹈樣運動 晚期出現(xiàn)癡呆診斷&鑒別診斷 檢測H

39、untingtin基因CAG重復(fù)數(shù)40 可確診或發(fā)現(xiàn)臨床前病例1. 診斷良性遺傳性舞蹈病: 常染色體顯性&隱性遺傳, 兒童早期出現(xiàn)舞蹈樣動作, 成年不進展, 不伴癡呆Wilson病: 常染色體隱性遺傳, K-F環(huán)(), 血清 銅銅藍蛋白小舞蹈病: 須與Westphal變異型HD鑒別 兒童期發(fā)病, 后者進行性肌強直, 無舞蹈樣動作2. 鑒別診斷診斷&鑒別診斷 遺傳學(xué)檢測可確診&癥狀前診斷 后代接受遺傳咨詢 用基因標志物檢出癥狀前HD治療&預(yù)防 目前無法治愈, 起病后1020年死亡 藥物對癥治療可緩解癥狀治療&預(yù)防運動障礙/舞蹈癥對癥治療藥物多巴胺D2-受體阻斷劑 氟哌啶醇0.54mg, qid

40、氯丙嗪2550mg, tid 泰必利0.10.2, tid 自小劑量開始, 逐漸增量, 注意錐體外系副作用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI) 氟西汀等耗竭神經(jīng)末梢DA 利血平0.10.25mg, tid; 丁苯那嗪12.550mg, tid三、抽動穢語綜合征(Gilles de la Tourette Syndrome)(Multiple Tics-coprolalia Syndrome) 生化機制: 可能與腦內(nèi)DA遞質(zhì)過剩&DA受體超敏有關(guān) DA受體拮抗劑可控制抽動, 但DA受體激動劑 不使加重病因&發(fā)病機制 遺傳: 多數(shù)散發(fā), 偶有家族史 患者同胞&后代可有部分遺傳表現(xiàn) 歸因于不同外顯率的常染色體顯性基因 病因&機制不明臨床表現(xiàn) 運動痙攣(80%): 反復(fù)迅速不規(guī)則肌肉抽動 用力吸氣眨眼皺眉噘嘴搖頭仰頸提肩扭身 投擲&踢腿等, 可有自殘行為 發(fā)聲痙攣(20%): 喉肌迅速不規(guī)則抽動, 發(fā)出單 調(diào)的喉鳴清喉&犬吠樣怪聲 可說粗俗淫穢語言(穢語癥) 行為異常: 注意力不集中焦躁強迫行為穢褻& 破壞行為 病程有緩解復(fù)