復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常用課件

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常用治療方法中山二院定義復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎兒(體重500g)丟失者,是育齡婦女的常見病國內(nèi)仍把3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱習(xí)慣性流產(chǎn)病因常見病因染色體異常（40%50%）免疫相關(guān)的（50%60%）解剖異常自身免疫型同種免疫型內(nèi)分泌異常感染因素（原因不明）臨床治療困難自身免疫型自身抗體損傷血管內(nèi)皮激活血小板高凝狀態(tài)易感基因(DQB1*0303等位基因）滋養(yǎng)細(xì)胞和胚胎受損子宮胎盤血管床微血栓形成直接作用抗磷脂抗體免疫耐受失調(diào)同種免疫型T細(xì)胞:CD4/CD

2、8比值異常； TH1/ TH2平衡向TH1偏移； CTLA-4第一外顯子49位點A/G存在多態(tài)性 母胎界面TCR譜BV優(yōu)勢取用存在差異； CD4 CD25T調(diào)節(jié)細(xì)胞平衡失調(diào)致死基因：RXRa、TEF-1表達(dá)異常易感基因:HLA- DQB1*0604,0605等位基因及 DQA1*01-DQB1*0604,0605單元型NK細(xì)胞：CD16/CD16-比例上升； KIR受體譜表達(dá)異常；巨噬細(xì)胞：共刺激信號CD80/CD86表達(dá)異常生理性抑制反應(yīng)減弱同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷 至今缺乏特異性檢測指標(biāo),其方法是排除性診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)主要為:(1)患者有連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)病史;(2)無活產(chǎn)、死產(chǎn)

3、、死胎史;(3)經(jīng)常規(guī)病因篩查未發(fā)現(xiàn)染色體、解剖、內(nèi)分泌異常和感染存在;(4)自身抗體陰性:包括ACL、LAC、抗核可抽提抗原抗體(抗Smith,SS2A,SS2B,RNP)和ANA等均陰性;(5)封閉抗體陰性。 自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷主要依據(jù)為患者體內(nèi)可以檢出自身抗體,自身抗體陽性率為18.4%抗磷脂抗體主要是狼瘡抗凝因子(LAC)和抗心磷脂抗體(ACL)多見,為13.5%抗核抗體(ANA)為6.9%抗核可抽提抗原抗體(抗ENA抗體)為2.9 % 此外,還有抗精子抗體(AsAb)、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體(EmAb)、抗胚胎抗體及抗甲狀腺抗體抗心磷脂抗體正常情況下，帶有負(fù)電荷的心磷脂（

4、心肌、子宮居多）位于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層，不被免疫系統(tǒng)識別，一旦暴露，心磷脂抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生一種自身免疫性抗體即ACAACA致病機(jī)制它是強(qiáng)烈的凝血活性物質(zhì)及可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷ACA胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜磷脂前列環(huán)素PGI2血栓降解素及纖維蛋白溶酶系統(tǒng)活性影響蛋白C系統(tǒng)的活化血栓形成和滋養(yǎng)層細(xì)胞功能改變胎盤梗死，胎死宮內(nèi)流產(chǎn)抗精子抗體（ASA）是機(jī)體產(chǎn)生的針對精子抗原的抗體，由于機(jī)械屏障的破壞、炎癥等原因，男女雙方的機(jī)體可產(chǎn)生ASA。ASA可通過干擾精子穿過宮頸黏液、透明帶及卵細(xì)胞膜，使受孕率降低其與RSA是否有關(guān)尚無定論，有研究認(rèn)為引起自然流產(chǎn)的ASA主要是女方血清中的抗精抗體，其機(jī)理可

5、能為ASA作用于滋養(yǎng)細(xì)胞層細(xì)胞，從而影響胚胎的發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)抗卵巢抗體抗卵巢抗體是由于卵巢炎或自身免疫因素引起的卵巢免疫性疾病分類： 1.抗顆粒細(xì)胞抗體 2.抗卵母細(xì)胞抗體 3.抗透明帶抗體抗顆粒細(xì)胞抗體抗顆粒細(xì)胞抗體孕酮分泌減少，孕酮是維持妊娠的基本激素孕婦的淋巴細(xì)胞具有特異性的孕酮結(jié)合點孕酮釋放一種具有特異性功能的蛋白質(zhì)，稱為孕酮誘導(dǎo)的封閉因子(PIBF) 抑制NK細(xì)胞活性腫瘤壞死因子(TNF-2) 易流產(chǎn)的孕婦產(chǎn)生孕酮阻斷因子(PIBF )淋巴細(xì)胞TNF滋養(yǎng)細(xì)胞損害妊娠終止抗卵母細(xì)胞抗體導(dǎo)致卵泡閉鎖，雌激索分泌不足，子宮內(nèi)膜 發(fā)育不良，易引起流產(chǎn) 抗透明帶抗體在卵巢表面形成免疫復(fù)合物沉淀

6、，可阻止精子對透明帶的粘附而干擾受精抑制卵巢功能，導(dǎo)致卵巢衰竭，表現(xiàn)垂體促性腺激素水平升高，卵母細(xì)胞數(shù)減少，卵泡發(fā)育失常、閉鎖，黃體功能不全等，導(dǎo)致自然流產(chǎn)RSA的分類（1）表現(xiàn)為封閉抗體產(chǎn)生不足的同種免疫紊亂此類型宜采用LIT和IVIG治療分類（2）抗磷脂抗體(APLA)形成,引起胎盤微循環(huán)血栓的形成治療用阿司匹林和肝素分類（3）組織非特異性抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體)形成,損害胎兒和胎盤DNA用強(qiáng)的松治療分類（4）組織特異性抗體(如抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗甲狀腺抗體、抗孕激素抗體等)形成,也可損害胚胎和滋養(yǎng)細(xì)胞需要宮內(nèi)受精（IUI）或IVF，也需要肝素、阿司匹林、IVIG治療分類

7、（5） NK細(xì)胞(CD56和/或CD19)數(shù)量增加或活性升高 CD56損害蛻膜細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞 CD19破壞滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的激素(如雌激素、黃體酮和HCG)IVIG治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因篩查方法全身免疫功能狀態(tài)檢查,包括IgG,IgM,IgA,C3,CH50免疫檢查自身抗體檢測：IFANA、ENA抗體、ACL、LAC等夫婦雙方MLCT（微量淋巴細(xì)胞毒試驗）一般檢查：病史、婦檢、B超特殊檢查染色體感染:巨細(xì)胞病毒、弓形蟲感染等方面的檢測夫婦染色體胚胎絨毛染色體性激素(增殖早期、排卵期、黃體中期)胰島功能甲狀腺功能內(nèi)分泌血凝機(jī)制檢查出凝血系列D-二聚體血小板聚集試驗（PagT）治療基礎(chǔ)治療：HCG，黃體

8、酮，達(dá)芙通，葉酸， 維生素E，中藥治療特殊治療：主動免疫治療（LIT） 被動免疫治療（IVIG） 腎上腺皮質(zhì)激素 肝素 阿司匹林 免疫抑制劑基礎(chǔ)治療HCG黃體酮，達(dá)芙通葉酸維生素E中藥治療HCGHCG的生理作用是促進(jìn)及支持黃體功能胚泡在卵巢黃體功能旺盛期著床，著床后胚 泡分泌HCG促進(jìn)卵巢的黃體細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育 為妊娠黃體維持并加強(qiáng)了黃體分泌雌、孕激素的功能； 也維持了孕卵著床和孕卵發(fā)育的內(nèi)膜環(huán)境此外，HCG還有免疫抑制作用，保護(hù)受精卵：雌激素能使孕激素充分作用于子宮內(nèi)膜，使內(nèi)膜發(fā)育良好，利于胚胎著床發(fā)育用法：HCG 2000U im Qd/Qod 孕激素正常妊娠的特點是孕79周時黃體胎盤替換，

9、這時胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞接替黃體產(chǎn)生孕激素并維持妊娠孕10周以前發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)可能因正常孕激素產(chǎn)生和利用障礙造成，孕激素產(chǎn)生不足或黃體維持時間過短，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良或子宮內(nèi)膜成熟遲滯2天以上，防礙孕卵著床和胚胎發(fā)育從而導(dǎo)致流產(chǎn)孕激素孕激素對增大的子宮起著明顯的鎮(zhèn)靜作用用法：達(dá)芙通 10mg Bid至孕10周 黃體酮 20mg im Qd/Qod葉酸葉酸是核酸合成過程中不可缺少的部分，葉酸缺乏易發(fā)生早產(chǎn)，低體重新生兒，胎兒生長受限。在孕婦易導(dǎo)致貧血孕前3個月開始口服葉酸，劑量為0.4 mg/d，直到妊娠3個月 用法：5mg Qd維生素E為抗氧化劑，有利于孕卵發(fā)育用法：100mg Qd中藥治療復(fù)發(fā)性自然

10、流產(chǎn)的中醫(yī)癥候以腎虛和脾腎兩較為常見。其主要臨床表現(xiàn)是腰膝酸軟,小腹隱下墜,頭暈耳鳴,孕后陰道少量出血,色淡黯,質(zhì)稀面部或眼眶黯斑,舌黯淡,苔白,脈沉細(xì)而滑,尺弱。平素體質(zhì)虛弱,有自然流產(chǎn)史治療方法是補(bǔ)腎健脾,養(yǎng)血胎。方藥選用滋腎育胎丸,5g/次,3次/d特殊治療主動免疫治療（LIT）被動免疫治療（IVIG）腎上腺皮質(zhì)激素肝素阿司匹林免疫抑制劑LIT治療適應(yīng)癥(1)夫妻染色體核型分析正常;(2)無生殖道畸形;(3)內(nèi)分泌檢查正常;(4)無弓形蟲、巨細(xì)胞病毒等感染;(5)自身抗體檢測結(jié)果為陰性:包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗體(抗Smith、SS2A、SS2B、RNP抗體)和ANA等檢測

11、均陰性;(6)微量淋巴細(xì)胞毒試驗陰性或其他封閉抗體檢測陰性。 淋巴細(xì)胞皮下注射方法： 小劑量主動免疫療法免疫原：丈夫或無關(guān)第三個體外周血淋巴細(xì)胞劑量： 小劑量，即淋巴細(xì)胞總數(shù)為20106個/次，僅為 國外文獻(xiàn)報道的1/4療程： 孕前每次間隔24周一次，共4次免疫療法，第一療程結(jié)束后鼓勵患者在3個月內(nèi)妊娠,如獲妊娠則再進(jìn)行1個療程。如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進(jìn)行1個療程免疫IVIG的適應(yīng)癥淋巴細(xì)胞異常者：CD56 12%或者CD1910%不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者抗磷脂抗體陽性NK細(xì)胞在正常未孕子宮內(nèi)膜存在,妊娠后是子宮內(nèi)膜中增加最明顯的免疫職能細(xì)胞蛻膜NK細(xì)胞絕大多數(shù)的表型為CD56+、

12、CD16-、CD3-,20%為CD56+、CD16+、CD3-CD16-NK細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子以促使胎盤生長,在正常妊娠中起免疫抑制作用CD16+NK細(xì)胞可觸發(fā)NK細(xì)胞抗體依賴性細(xì)胞毒性,具有免疫殺傷作用復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜中CD16+NK明顯增加而CD16-NK細(xì)胞則減少。蛻膜中CD16+NK細(xì)胞比例增加可導(dǎo)致胚胎的死亡CD56+NK細(xì)胞的正常值為2%12%,12%為異常這類細(xì)胞能產(chǎn)生包括TNF的TH1型細(xì)胞因子,妨礙受精卵的著床、損害蛻膜和滋養(yǎng)細(xì)胞而引起流產(chǎn)早孕時超聲觀察,可發(fā)現(xiàn)胎心緩慢、孕囊不規(guī)則、孕囊和胚芽小于孕周、羊水過少以及絨毛下出血CD19+NK細(xì)胞正常值為2%10%,10%為異

13、常這些細(xì)胞對妊娠有支持作用的激素產(chǎn)生抗體,如抗雌激素、孕激素和HCG抗體,使這些激素的水平低下,導(dǎo)致黃體功能不全、妊娠時HCG水平低、內(nèi)膜發(fā)育不良(表現(xiàn)為著床窗口期達(dá)不到足夠的厚度或?qū)哟?治療機(jī)制（1）降低NK細(xì)胞的水平和毒性: 大量的IVIG進(jìn)入體內(nèi)，球蛋白的Fc段可以與NK細(xì)胞的表面抗原CD16結(jié)合，部分阻斷了病理狀態(tài)下自身抗體的Fc段與NK細(xì)胞的結(jié)合，從而抑制了自身抗體介導(dǎo)的NK細(xì)胞ADCC效應(yīng) 治療機(jī)制（2）調(diào)節(jié)TH1、Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生: 妊娠后滋養(yǎng)細(xì)胞、蛻膜及母體外周血中的淋巴細(xì)胞分泌若干細(xì)胞因子 Th1型（如IL-2、IFN-、IFN-及TNF-）具有免疫增強(qiáng)作用 Th2型（如

14、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13）具有免疫抑制作用 Th1型與Th2型細(xì)胞因子失衡，則可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等病理妊娠IVIG可降低Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)外周血免疫細(xì)胞的Th2細(xì)胞因子的釋放，維持Th1、Th2細(xì)胞因子的平衡，改善妊娠結(jié)局治療方案IVIG 400500 mg/kgd，連續(xù)13天，間隔34周1次，持續(xù)至孕2632周小劑量應(yīng)用，每次200 mg/kg，妊娠后間隔4周1次，至孕2632周在孕59周，IVIG劑量為25 g/次，每周1次，9周后為每2周1次，直至孕14周單療程應(yīng)用較大劑量IVIG，即妊娠后即予IVIG 20 g/d，連續(xù)5天 我院的用法受孕周期前3個月IVIG治

15、療，每周期第6天25克，然后檢測是否起效受孕后一般三天或五天一療程，每天2025克，間隔一周后重復(fù)應(yīng)用副發(fā)應(yīng)IVIG應(yīng)用安全性較高，很少發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)副反應(yīng)為頭痛、肌痛、發(fā)熱、發(fā)冷、頭暈、惡心、嘔吐等，多發(fā)生在輸注初期，亦可在輸注多日后發(fā)生通過減慢輸注速度緩解，嚴(yán)重者需停止輸注 或輸注前30分鐘給予地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)禁忌癥由于IVIG中含有少量IgA，IgA缺乏癥患者輸 入IVIG后可產(chǎn)生抗IgA的IgG抗體，當(dāng)再次輸 入IVIG時，可產(chǎn)生過敏反應(yīng)，少數(shù)可發(fā)生溶 血，因此IgA缺乏癥是IVIG應(yīng)用的禁忌證低分子肝素鈉適應(yīng)癥：凝血五項，纖溶三項異常，ACA陽性,抗2糖蛋白1抗體值增高，B超示胚

16、胎發(fā)育遲緩者用法：500010000U/0.4ml0.8ml 皮下注射 Qd/Bid用藥時機(jī)用藥時間從早孕期開始。一般是在血HCG診斷妊娠即開始用藥治療過程監(jiān)測,如果胎兒生長發(fā)育良好,與孕周相符,凝血纖溶指標(biāo)檢測項目恢復(fù)正常,即可停藥停藥后必須每月復(fù)查凝血纖溶指標(biāo),有異常時重新用藥。有時治療可維持整個孕期,一般在終止妊娠前24h停止使用安全性低分子肝素和普通肝素一樣屬于抗凝血酶(AT)依賴性凝血酶抑制劑,但有許多普通肝素所不具備的特點,其半衰期長,對血小板功能、脂質(zhì)代謝影響少,抗Xa/APTT活性比肝素大,極少增加出血傾向孕期使用LMWH對母體是相對安全的,藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)會很小;但在發(fā)生藥

17、物過敏、嚴(yán)重的出血事件及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時仍要注意及時停藥阿司匹林適應(yīng)癥：主要與免疫球蛋白，肝素或強(qiáng)的松聯(lián)合用于抗磷脂抗體陽性者可以選擇性抑制TXA2的合成，糾正PGI2/TXA2的平衡，防止血栓形成、胎盤栓塞一旦妊娠即可以開始用藥，至妊娠結(jié)束用法：50 mg75 mg/d口服 強(qiáng)的松適應(yīng)癥：自身抗體陽性者，如ANA,抗DNA抗體陽性,ASA陽性用法： 1、強(qiáng)的松5mg BID，人受精周期第一天開始，妊娠試驗陽性時，改為 10mg BID，維持至10周，直至化驗結(jié)果證明可以安全停藥 2、強(qiáng)的松有副作用，但不能立即停藥，需要根據(jù)下面方案停藥： 10mg早，5mg晚，3天 5mg早，5 mg

18、晚，3天 5 mg 1次天，3天 5 mg，隔天1次，3天 完全停藥我院用法：5mg Qd 至孕1012周 環(huán)孢素A20世紀(jì)70年代初,環(huán)孢素A(CyclosporinA,CsA)問世并應(yīng)用于臨床以來,作為選擇性免疫抑制劑使得器官移植取得劃時代進(jìn)展,并在治療某些自身免疫性疾病中取得一定的療效CsA作用機(jī)制CsA主要通過與細(xì)胞漿內(nèi)的環(huán)孢親和素(Cyclophilin)結(jié)合蛋白競爭性結(jié)合,從而有效抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答對T細(xì)胞的作用主要是抑制某些基因,特別是IL2基因的轉(zhuǎn)錄,從而阻斷IL2的合成和分泌,使T細(xì)胞的擴(kuò)增和發(fā)育受阻CsA還可以抑制抗原提呈細(xì)胞,如B細(xì)胞、M、DC細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子的表達(dá)及IL12的生成,調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞因子的平衡。同時CsA損傷DC細(xì)胞在中樞的遷移和成熟,誘導(dǎo)免疫耐受自然妊娠為天然同種異體移植,實際上是母體對胚胎抗原的免疫耐受。而妊娠失敗多屬于母體對胎兒的免疫排斥;誘導(dǎo)母胎免疫耐受是治療反復(fù)自然流產(chǎn)的主要目標(biāo)動物實驗表明于孕早期(胚胎著床期)腹腔注射CsA可恢復(fù)小鼠妊