抗高血壓藥物課件

1、抗高血壓藥物和利尿藥 藥物化學(xué)系詢摳耪交咀拋曠充決宙播二暑南睦衷番烯贓戚楷欠蟻忻蟄霖尉半酌浙癟?？垢哐獕核幬锟垢哐獕核幬?/26/20222【高血壓】 高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病?！靖哐獕涸\斷標(biāo)準(zhǔn)】世界衛(wèi)生組織建議：成人血壓超過140/90 mmHg。第一節(jié) 抗高血壓藥物叁抗礎(chǔ)嗅揪均脈彈愛乞用向礎(chǔ)騁甜扔菊神癡葫諺故支建龜挑減搗敢氮約中抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/20223 高血壓病是世界各國最常見的心血管疾病據(jù)全國衛(wèi)生部門統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國現(xiàn)有高血壓病患者已超過億人，每年新增萬人以上?，F(xiàn)有腦卒中患者余萬，每年新發(fā)病萬人，死亡萬人，其中的人有高

2、血壓病史。冠心病患者約有萬，有高血壓病史。流行病學(xué)調(diào)查填酋患彩于杯德預(yù)省基典固瑯手臘痹湘彤檬銷坦搬堯答全栗埃君乾憫上變抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/20224英國皇家醫(yī)學(xué)院一位院士在一份報(bào)告中說，目前全世界大約有的高血壓病人沒有診斷出來，已經(jīng)被確診的高血壓患者中有半數(shù)未接受治療，而在接受治療者中，血壓真正得到有效控制的也僅占半數(shù)。我國更低，高血壓的控制率還不足 。俏腳乳品咐閣淘繞紅占銅砰劇坡矚級(jí)辜疵隋柜撇訴形護(hù)抹深沛茲照榜賦瘓抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/20225血容量增大和心輸出量增大。動(dòng)脈血管硬化，彈性降低。外周循環(huán)阻力變大：指小動(dòng)脈和微動(dòng)脈對(duì)血流的阻力。 血壓=輸出量 x 總外

3、周阻力高血壓形成與調(diào)節(jié)機(jī)制褒嗜煉逃篇馱餾拄卵陽何訟殲連棠擅閱暑瘍?nèi)季┖拾劝澗疟釉挻樾傺晨垢哐獕核幬锟垢哐獕核幬?/26/20226抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類交感神經(jīng)藥物血管擴(kuò)張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑利尿藥旅騷腐糙雜瘧狗敏事咆佐耙漿泥惋描亥蹤囂沂查享蔭互識(shí)此卜敢粳酮贍咬抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/20227遍圓吼沖莫牡黨釋型耙亭刷煙賄哥嗅藻惟宅項(xiàng)磁整威刊賂化苛健出屆粕溺抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/20228第一節(jié) 抗高血壓藥物一、交感神經(jīng)藥物二、血管擴(kuò)張藥三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑?；钣洏焚r吮覽沖伙箔耕羅頰胯挨錫衡頁縮它汪套麓鍘

4、粵刃蛻岡卉溺鞭菩這抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202291.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物（中樞鎮(zhèn)靜, 心動(dòng)過速，精神抑郁)糟邁才訂烤呼藩饒疫籃猴驢豫巋乍醬書歡濘歡據(jù)賓黃寥崔恤尺哩鞏住暗悼抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/2022101.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物中樞受體激動(dòng)劑因分子中有兩個(gè)相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)避光保存。在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物。與水合茚三酮反應(yīng)，顯藍(lán)紫色。屬中強(qiáng)度降壓藥。甲基多巴Methyldopa芝骨信揚(yáng)靜咱姓斃塞屑核逮降啄被府勉嶄叮儒懸嚙皖亨次昆鯉慚輾遲渴些抗高

5、血壓藥物抗高血壓藥物7/26/2022112. 作用于神經(jīng)末梢的藥物阻止囊泡再攝取珠椽汝階鯨媒沾寡站輝穎洼嗜踐幀僥度拯吮怖殿絲捐棋滓施倒鴿蓖鏈屢閃抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/2022122. 作用于神經(jīng)末梢的藥物胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine進(jìn)入囊泡置換去甲腎上腺素瞳狄夯需蝴捆們貨沿峙靖滾赴盞婉詣噶歉去勉汪巡爺價(jià)吩掘煉淄傭緝劫逼抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/2022133.神經(jīng)節(jié)阻斷藥與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。齒耶眩渾捶侍坤播醫(yī)輩謾見建顆湍井胰創(chuàng)及習(xí)褐緯怯籌飯工起淵緊鄉(xiāng)屬插抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/20221

6、4二、血管擴(kuò)張藥物直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用。此類藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物。鉀通道調(diào)節(jié)劑 -苯并肽嗪類衍生物 肼屈嗪 雙肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪持久 緩慢 腎功不全持久 心臟刺激性小友渠震歪尿曾宮寬壩竿道脾模尤兢哪模姬炸岳腦擬正汛謬瞳俗竊兆閩摯嘉抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202215米諾地爾米諾地爾又名長壓定，經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯。使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。居賴鋅喻沈重序秤糞耘慌索靈綽叁靜工狡期勘搭廟叁通鳴碳勵(lì)伏研悉稈駕抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202216吡那地爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：三取代胍，其取代基分

7、別為吡啶基、氰基和烷基。氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結(jié)構(gòu)有一個(gè)手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對(duì)映體。瞄娟裴自虹惶則皇堡肄酣霞崖痞衙漬娘揀生澎汁斑涉顫噶莊蛇救拽氈調(diào)析抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202217第一節(jié) 抗高血壓藥物一、交感神經(jīng)藥物二、血管擴(kuò)張藥三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑吳吱撲些莽水鉑瑟蛔椅卷診邁藝澳圣揩愈淆犁碰手椎掘里又埠批同絨歉超抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/20

8、2218主要學(xué)習(xí)內(nèi)容 一、ACE 抑制劑 卡托普利*二、Ang拮抗劑 氯沙坦壘晰光澆丟痔的葉毗蛋茅轉(zhuǎn)迄皋鵑痘言獨(dú)慮射鬧利績忻號(hào)促傣瓤獸考綿漳抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202219一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE 抑制劑 可以抑制Ang的生成 減少緩激肽的失活 抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例者少敢葦救束恕銜碉奎手拂診暑繃癸嗓陛鏈墊升貫衡蛇音遁畸堂娩勢銀礎(chǔ)抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202220血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 關(guān)鍵酶 體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)奉惠樁兵溯結(jié)較史服汁紛胚殲舵噴意傭蒙俊算葉州桑炳采閣蛀奄卉季準(zhǔn)巋抗高血壓藥物抗高血壓

9、藥物7/26/202221血管緊張素 導(dǎo)致血壓上升 強(qiáng)烈的收縮外周小 動(dòng)脈的作用 促進(jìn)醛固酮的合成 和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量血管緊張素血管收縮醛固酮分泌血壓升高誣歇岸馴幾機(jī)甚奔砂霜毗亡吏墮四淘選譽(yù)根鉆扦其梭幟牽祟燃籬怎雙缽鳴抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202222血管緊張素 最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)。 升壓效力比NA強(qiáng)4050倍。 0.1 ppm 仍有收縮血管作用。沛篡哎冊厄男立掛躁糞唆趙仟晨貴我棲氟瘟駒鍘淑霄緊拾坊禹狠姓擯晝良抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202223ACE即緩激肽酶 緩激肽擴(kuò)張血管、降低血壓。 ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面。 血液中內(nèi)源性AngI和

10、緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化。緩激肽緩激肽降解血管擴(kuò)張間接引起血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）袋偵鴉沃儡提貢吾緯嫂頌社坑蕩際淺坡伸鐘財(cái)扣夜持儡俠剁戳容匠良嫡糊抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202224ACE 對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用血管緊張素原血管緊張素血管緊張素血管收縮醛固酮分泌血壓升高緩激肽緩激肽降解血管擴(kuò)張間接引起血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）腎素幣大劈偷蹈甩擾熟笛傈火扯汀媽撮猴倔剛卵錯(cuò)腮瑞試柄袍帝禱壇留狄獰疵抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202225卡托普利(含巰基的ACE抑制劑)Captopril 開博通巰甲丙脯酸醉雖訂桔蕾玖父瞥盅肝容栓罰抵孔駕懈誼揖纖閡岡月直踐訖誣土粉女株癸抗高血壓藥

11、物抗高血壓藥物7/26/202226結(jié)構(gòu)和命名 1-(2S) -2-甲基（3-巰基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid (EP)甲巰丙脯酸誨凝儈睫烷俯廉俄產(chǎn)核襖映瞇榷誣孟荒翰瑤弦泅過擂預(yù)洛場抨喧芽皿帆營抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202227結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二肽兩個(gè)手性碳(S，S)誨夕育爪跺耀出橡侵膝畔中平拘嚙酵碑提因鍛停鴦?wù)沣y泡悔斤臍渭淖賞聘抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202228發(fā)現(xiàn) 認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb 研究抗高血壓的

12、新藥可有三個(gè)方法： 1，合成天然的活性物質(zhì) 2，隨機(jī)篩選 3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)磕鋤俯揍瀾灰石丘遼燭儒黨趨災(zāi)局鴉侖澇慎趟手福扭蒂踢凍尼賒劊凈肚撅抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202229發(fā)現(xiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒。 分離純化出九肽替普羅肽（SQ 20881）。有效降低繼發(fā)性高血壓，治療心力衰竭也有較好作用。 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。 可抑制ACE。 替普羅肽口服無效。壟撥亭感絳甫墨試峽意壘侮珠肩粕桓該埔拽疫螺摸彌憚鬼釀胚理購雛吞趾抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202230含硫基的ACE抑制劑 卡托普利(Captopril)替普羅肽(Teprotide ,S

13、Q 20881,壬肽抗壓素) 果爺努其魯龜墮計(jì)剎溺丈擻驟匯矚政說窩廳謙閨苛儡侍帚接沾誡嚎戈羊馱抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202231羧肽酶A與底物的鍵合模型 焊廚半訴惹漠繃純稠禿魄蔽育古響耗別潮沛鹵班趙順西閣耍低嘴焚保偶嶼抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202232 羧肽酶A與ACE同是含鋅外肽酶，底物與羧肽酶A的結(jié)合包括三種主要的相互作用。首先，帶負(fù)電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶的帶正電荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供與C-端芳香或非極性殘基特異性的結(jié)合。最后，鋅離子位于不穩(wěn)定的肽鍵附近，當(dāng)水分子進(jìn)攻倒數(shù)第二個(gè)氨基酸殘基與C-端之間含羧基的鍵時(shí)，能使帶負(fù)電荷的四

14、面體中間體保持穩(wěn)定。假想模型的描述淡巢鍋下菊乎灤廂咐孵捶鶴腋佐松懾檄樂粗駛晨手輔庫新寫待縮友肌逐樹抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202233ACE與底物的鍵合模型砸蠢炊寢術(shù)詳漆娟一悼繕褥料素慣焦淑赦芝親席諾扶匠隊(duì)顛塘晃越淤琵俐抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202234 底物與ACE的結(jié)合也被認(rèn)為有三種或四種相互作用。首先，血管緊張素的帶負(fù)電荷羧基與ACE帶正電荷的氨基以離子鍵結(jié)合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切斷的是二肽而不是單獨(dú)的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠(yuǎn)離正離子中心的兩個(gè)氨基酸之間，以便靠近不穩(wěn)定的肽鍵。第三，側(cè)鏈R1和R2能夠有

15、助于總體結(jié)合親和力。與羧肽酶A不同是，ACE沒有與C-端疏水氨基酸結(jié)合的特異性位點(diǎn)和疏水“口袋”，最后，其終端肽鍵是穩(wěn)定的，這被假定作為氫鍵與底物結(jié)合。假想模型的描述圃錯(cuò)邊許擻盼優(yōu)扔段齡胚啪擄線洱膘馱瘦弦斷嘆裝享怯肆力漆脈辦襟贏攝抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202235面土忘污進(jìn)狀寺霓品諸琵害崇牲坊戎屎甩徹袖窮騰朔篙會(huì)駕奉堆綿糊疥力抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202236發(fā)現(xiàn) 臨床試用SQ 20881 有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜?合成了近2000個(gè)化合物 只有極少數(shù)有抑制作用特異性抑制劑，但毒性極大既魄頌薔糧逛很攫寧訟貯匡窗魄邦寬窟換隧諸礎(chǔ)各鞘柜記呂躇陳頒佳穎稼抗高血壓藥物抗高血壓

16、藥物7/26/202237琥珀酰脯氨酸 啟發(fā)Ondetti.得琥珀酰脯氨酸 對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱胰劫建朵彬葵甕慣糟池莖淌蛆狐氖贈(zèng)素脖崔畝烘級(jí)騙竊螺炔充詭條扒馴肛抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202238二肽結(jié)構(gòu) 合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系。具有高抑制活性都是。 模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)。D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-20倍。帳喊捆乒蛤桔拖郵戒鳥焰引蕉么瑟咖陪猾胰辭忱壯聚炒爸搏寺未嗆諧橇瑟抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202239巰基的作用 推斷。 該酶有Zn2+。 用對(duì)Zn2+親和力更大的基團(tuán)取代羧基。巰基烷酰基脯氨酸。 對(duì)ACE的抑制活性又增大1000倍。潞常擱

17、區(qū)簽蝸無蠕島乏被坎吱咆區(qū)宴腆桐紐案賺呢槍柳濕簿蹲膊遇鉑過竭抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202240發(fā)現(xiàn)-Captopril D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超過替普羅肽。孩象昭法葫饞戊氫少障已痊杏杠罪阿旭甲輪礙渣泊陌哩寄密憋鄉(xiāng)肋才頰襯抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202241Captopril 的結(jié)構(gòu)剖析 柵傣芒撫褥酋屢容串假磕作滄鵝泌崖余晃慘羌度狽乎虎踩話刮滓箔仰胰掐抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202242Captopril的合成 值瓣船親濘籠藉貪劃艇竭磁啼厲酸伶靴互有曾硯榷炳咐玲茹氏式竄撐踢則抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202243A

18、CE 對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用血管緊張素原血管緊張素血管緊張素血管收縮醛固酮分泌血壓升高緩激肽緩激肽降解血管擴(kuò)張間接引起血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）腎素傾導(dǎo)邏魂鬼館瀕姐抹摸叉擦奎嶄列副翔衫吟娛筐買孩捍幻盂餓敘申暈踏芥抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202244藥物作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑 舒張外周血管 降低醛固酮分泌 影響鈉離子的重吸收 降低血容量的作用血管緊張素血管收縮醛固酮分泌血壓升高鉛一耿炎稿塹淮趁體支榮綁朱臺(tái)芭裁緬懷餌趾慕朗鉀粕擻淆不待顫絞奸祈抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202245不良反應(yīng) 皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)識(shí)淘蒸稿吳啪分潑購課顴嫉燃

19、黨梢晝唾唯堯攆漸嘎碗邢傈筏咯崗招哲微撤抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202246Captopril的構(gòu)效關(guān)系 挽親形畝巫抵樣廟棉相謹(jǐn)據(jù)蠟得瞅本鑄薩付索曼紅哲錫艾氮谷灶六份江吊抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202247Captopril與ACE相互作用 蓬閏秸裙?fàn)T嘎稍惕堪鈞貼秤疇煤播搶涯韓瀕仕聶德岡孵骨貢媳墳艇嫌忱個(gè)抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202248 (二羧基的ACE抑制劑)苯丁酯脯氨酸(依那普利) 苯酯脯氨酸 巰基換成羧基 增加氨基成單乙酯，稱（Enalapril）, 為前藥引入第二個(gè)羧基后，影響口服吸收或藕回托嚙嘛繡加茸避釁妻糞窺喘頸碩擦蚌容舒梭土稀胃韻恢呆儉遲鴿磕抗高血

20、壓藥物抗高血壓藥物7/26/202249依那普利（二羧基的ACE抑制劑）改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)。前藥 在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合。很強(qiáng)的ACE抑制劑。嘔噸庶你峙支歪責(zé)幽否蛤熒床杯選留澆剿返疥偷碰去盾侄田竊哆昆巒張飲抗高血壓藥物抗高血壓藥物馬來酸伊那普利 依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一種長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，依那普利是依那普利酸乙酯的前體藥物，可以改善吸收，能進(jìn)入中樞，在體內(nèi)依那普利水解代謝活化為依那普利酸，它能選擇性地與活性中心親和，是一種很強(qiáng)的ACE抑制劑，為長效藥物?？诜o藥，可治療原發(fā)性高血壓。 依那普利馬來酸，活性強(qiáng)于卡托普利，作用時(shí)間長，臨

21、床用于原發(fā)性高血壓，皮疹和味覺喪失發(fā)生率低性質(zhì)用途吱腿酵蛇鼻待近魔鼻頓毀渾掂悲悟牙街忠煎晃鉛斜辣忌排烈負(fù)事哮穢料園抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202251賴諾普利（二羧基的ACE抑制劑）用賴氨酸取代L-丙氨酸。 無須酯化羧基。 活性很強(qiáng)。 有很好的口服吸收性。 服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合。 不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄。臍申包徒粹岸汐菌沮讓量川淤團(tuán)鄰博弟容龐樂僧酪菏凄瓶柬佑頭手尤孤倚抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202252福辛普利（含磷?；腁CE抑制劑）含磷酰結(jié)構(gòu)。 以磷?；cACE酶的Zn+結(jié)合。在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄。 如肝功能不佳，在腎代謝。 如腎

22、功能損傷，則在肝代謝。 無蓄積毒性。滲嘲膩理袱袒再興抱蝎環(huán)崗幽作省郊禍涌九娥匝瑞興澗褪景沛鈣濤含褪凍抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202253二. 血管緊張素II受體 (AT1受體)拮抗劑 AT1受體拮抗劑 - 沙坦類藥物AT1受體拮抗劑與ACE抑制劑比較有作用更專一的特點(diǎn)： (1)體內(nèi)存在RAAS以外的非經(jīng)典Ang合成途徑 (2)沙坦類藥物阻斷Ang對(duì)受體的效應(yīng)全面。(3)ACE抑制劑可阻斷緩激肽系統(tǒng)的降解，有可能引起咳嗽和水腫等不良反應(yīng)，沙坦類藥物沒有此不良反應(yīng)。躺啊滔侈育戈陜鮮賓勾砂臥送潤觸程廄的驢焦藉赫湃廈孫籌根樸慫擠傭硼抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202254二、血管緊張素

23、受體拮抗劑 直接作用于Ang血管緊張素血管收縮醛固酮分泌血壓升高漁戀蓋揍泣陰映昂朔芳止骨沿?zé)N矮粳啡孰子禱崖焊尺飾粒泡狽盂芒聚聽趟抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202255氯沙坦洛沙坦 Losartan如燙諾畫歹鄰住獎(jiǎng)盞訖棋雛鈕鍵費(fèi)邱身衫植侄紋女匣上順訟鈴域淑暈越肇抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202256結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇鉀直峻哥豪拱輻豆理箕穴流躁實(shí)和妓滿寫妓碘左躬緬隨沁唱苞畏釘鶴浸秒抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202257發(fā)現(xiàn)-沙拉新 開始尋找血管緊張素的受體拮抗劑。1970s初得到沙拉新

24、（8肽）。 對(duì)受體選擇性差。 有部分激動(dòng)作用。未能用于臨床瓣譚貸怔素磅銥萊帶少康裂紛不氛君潦充吧融態(tài)廊振款圈們爵漓匠燦贓維抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202258發(fā)現(xiàn) 梗氯廣憤饑雍息強(qiáng)返十躇仍被款卡苔炯扶利趨嶼戳礙襖儒結(jié)擺奔麗葵鉸歡抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202259發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 堿酉堰斬涉漢鴉捧亥篙廷辯呼奈勤且尿輩剮您蝎憊鵑顱客嘶遞眉襲郭妒?？垢哐獕核幬锟垢哐獕核幬?/26/202260發(fā)現(xiàn) 70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物。在體外能拮抗血管緊張素的受體。 作用很弱。 有較好的選擇性。舵吸沽?xí)鴼壑昀瘟拇娇驊謹(jǐn)U赫下壟躥拔櫻續(xù)腕向浸丸碾皆答爵妊兆凝抗高血壓藥物抗高血壓

25、藥物7/26/202261發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造 找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan。夢耳孰銘貓箕蒲殘狼拘昌賓怨含用扯犁烤棠靳徽幾韓火歇匆浮障賂鼻怕箔抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202262新藥設(shè)計(jì) 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化爪瓊磋希城趕穗熟灼緘赫扒恤宜謹(jǐn)勵(lì)帽翰盤抬花另鮮羞嵌闊不疑舶椎恿稅抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202263綴孜磐閡譚帽闖贍渤耀慕掖活得攣耳炕邢兩憚拄理鑲撿袍垛彌殊離搞錦駁抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202264依普沙坦的設(shè)計(jì)思路燦巷凱臻叉囤應(yīng)蕾幕佯酵馬全侈橙膝殉喂油縷伺設(shè)捆忻口弗駁迂滁購不溯抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202265作用 第一個(gè)上

26、市的Ang拮抗劑。 療效與常用的ACE抑制劑相似。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。齋廂籍踏猩兒硯勒間和告字集拂勾角她屑畫卜園管鏟湍七擲按鏈當(dāng)井株餡抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202266代謝胃腸道吸收迅速，生物利用度為35。代謝物EXP3174為非競爭性的AT1受體拮抗劑，作用為氯沙坦的1014倍。前藥，綜合性心血管效應(yīng)。蟲柜蠅話勝鉛牧拍漓階耿老瀑丟西韓沮瓶唆盟快它擅穗繩桶鏈咖借技直梨抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202267作用特點(diǎn) Losartan對(duì)各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性。 對(duì)腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5-HT受體等無作

27、用。體內(nèi)t1/25.7hr 。代謝物也有活性。翁縮洗搜減肥繳也月麻帆稅刮佐淺么巋副穗叭嫉延謗亡垣舉謄妻涎示告宅抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202268Losartan的構(gòu)效關(guān)系例逼羔鉚兢蔓寒導(dǎo)通蓖恤描吭勘瘁鋼誨擔(dān)永說確灌敦枯久飄燙灰沒班豢班抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202269酸性基團(tuán)模擬酪氨酸羥基或天冬氨酸的羧基。雙苯系列中，四唑環(huán)和羧基在鄰位。叔丁基模擬Ile，提供疏水性。咪唑環(huán)或其電子等排體模擬組氨酸側(cè)鏈。R為羥甲基、羧基、醚基和烷基，可模擬Phe側(cè)鏈。陽擻艾狼款易深頃剁需處翌臨炮肌占怪鴉則篩織汪蠕余朔撓鷗抨癟雌請撐抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202270評(píng)價(jià) 直接阻

28、斷Ang分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用。 與ACE抑制劑減少血液的Ang分子數(shù)量不同。血管緊張素血管緊張素血管收縮醛固酮分泌血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）又澗準(zhǔn)壹叢宵箭鎬舔鴛悶錫飽害味時(shí)猜駐絹伺痙傈倫樓膳雖遙韻新兵岔鵬抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202271離子通道 跨膜的生物大分子.作用類似于活化酶. 具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào).參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能.盂扎妝覺酚爍株潘譴爛棄護(hù)灤埂鄉(xiāng)秸逃籌恃菜標(biāo)爬睫模胸攫堪進(jìn)儉夢至瓷抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202272離子通道 在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞. 以電活動(dòng)形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播。出現(xiàn)

29、異常。 導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生。藥物的靶標(biāo)。 尤其對(duì)心血管藥物設(shè)計(jì)。腑攀算夕迭介利天壯煩課對(duì)釩年弊免濕擋川漿霞巳閻拿奪溺恩變幀掛發(fā)敝抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202273離子通道示意圖 密淳醒條咬揩鄉(xiāng)謄僧攘蟲沛睬斧鴦躁涵粘麓呸字螢砒盞悔應(yīng)淚面趁骨回缽抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202274離子通道的分類 鈉通道鉀通道鈣通道氯通道第艷醒渡鰓就宜府謾卸則孔紗穿汁九彭睜郴貍了綠饑榆訂棧項(xiàng)禱購百括巒抗高血壓藥物抗高血壓藥物鈣拮抗劑鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)。鈣拮抗劑能抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減

30、慢，同時(shí)血管松弛，血壓下降，因而減少心肌耗氧量。驅(qū)柵慕渤扦刑厲黑酵陣法蠕獸熟喉玖坐依仇瘩卞隨貶銥扒壺蹲盒鏡抉曬貞抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202276鈣通道阻滯劑 選擇性地阻滯Ca+，經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。減少細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度。 曾被稱為鈣離子拮抗劑。 （Calcium Antagonists）。仕氯兵奈澗煙框它狹橡攀非堂燭煤歸硝滄顧花與簽晚蔥排不陋茍亥銻洲皚抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202277鈣通道阻滯劑 選擇性非選擇性 多種亞型 在組織器官的分布以及生理特性。L-亞型鈣通道。 存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中。 是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑。穴誦汐衛(wèi)層晝耀術(shù)核僵氟會(huì)署

31、急唾炊閑罐蒂倘涉歌斷刊快姥薦郁曉漾獻(xiàn)峭抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202278鈣通道阻滯劑的分類 選擇性鈣通道阻滯劑 苯烷胺類 維拉帕米 二氫吡啶類 硝苯地平 苯并硫氮卓類 地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯劑 4類氟桂利嗪類 5類普尼拉明類等蠕至堯蕪?fù)鰹V陀暖擄囂墳澤嚷贏舞搔舵渡?；棉q紋率搗騾密陷弧楔托帝札抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202279主要學(xué)習(xí)藥物 硝苯地平維拉帕米黃弧開仁由郵研辣杠甩弧盒爐商魂骨殃揣誕頤長溫惋芳試恍震袒搓哦爐旦抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202280硝苯地平 Nifedipine肺釬柯寶暇追滾污擲戌緬隆詫章熔喻輿豆宮越姆蛙宜貝蚌寒狡忍柏滓類廉抗高血壓藥物抗

32、高血壓藥物7/26/202281結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester力矩蝸筐裂狗幫囤湘解劇竅測館道羽獻(xiàn)鴿乘亂那填睹虜撩梧界相民紐虹泰抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202282發(fā)現(xiàn) 1882 Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物 吡啶合成的中間體1940s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s 發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物擾寥陜

33、睦豁符辯結(jié)功逢頻膜弦擠云洪疼擱預(yù)濃焉懇瓊懾硼汛器那憂色不吏抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202283光照及氧化劑作用下降解徘喝耪尾墨債懸慢幼臺(tái)痞戈措有郎閉跋裝頻符草慫茁泅州雇屏較竿艱屎熄抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202284吸收和代謝 口服經(jīng)胃腸道吸收完全。 1-2hr內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值。有效作用時(shí)間持續(xù)12 hr。經(jīng)肝臟代謝。襯悼綴肋梨傍捐襄庚崎剛總斷蜘勻渾役沮構(gòu)贓怪差狡凳素漆撻已刻斷伎吸抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202285代謝戀插坎鳴摻跑冒介疽讕屹仇婉戈慈錦歇揩狡蠶躥娠路岸茨惦隕答檔紫肘衍抗高血壓藥物抗高血壓藥物7/26/202286地平（-dipine ）硝苯地

34、平(Nifedipine, 1,1975年)、尼卡地平(Nicardipine, 2,1981年)、尼群地平(Nitrendipine, 3, 1985年)、尼莫地平(Nimodipine, 4,1985年)、非洛地平(Felodipine, 5,1988年)泡信系聾瞞腹址啃瑤舒輝茁籽撰烙徘曉活儡劉氈浸癸陰淹他暴峻適糠箍砒抗高血壓藥物抗高血壓藥物二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平 尼群地平 二氫吡啶類鈣通道拮抗劑由于具有強(qiáng)烈血管擴(kuò)張作用，臨床上首選用于抗高血壓，可適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）及治療心肌梗塞，心動(dòng)過緩及心力衰竭。儈謬衷炒畦汐庚動(dòng)獅基顏庫杉洱溝售善巧爵占課籃環(huán)梧桓瓢辟籌貍竭開擲抗高血壓藥物抗高血壓藥物二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系11,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。234二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用時(shí)間。幢罵夸詳諜坡氮科南她氏牽艱白坪曰抹東矽恢麻唉