藥學(xué)癲癇的藥物治療課件

1、第十八章 癲癇的藥物治療第一節(jié) 癲 癇 的 概 述現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：發(fā)作時(shí)大腦局部病灶，灶內(nèi)神經(jīng)元同時(shí)除極化，異常高頻放電并向周圍組織擴(kuò)散，導(dǎo)致更廣泛的興奮，同時(shí)出現(xiàn)短暫的大腦功能失調(diào)。臨床癥狀：突然發(fā)作性的短暫的運(yùn)動、感覺、意識和植物神經(jīng)功能異常,可伴有腦電圖改變。（取決于病灶所在的位置，異常興奮所累及的神經(jīng)組織的種類和所波及的范圍，因此癲癇的臨床表現(xiàn)具有多樣性。）治療：治療的藥物選擇與病因之間沒有密切聯(lián)系，而主要取決癲癇發(fā)作的類型。 多種病因引起的長期反復(fù)發(fā)作性的大腦功能失調(diào)。是由腦灰質(zhì)局部偶發(fā)的、高速、過度放電造成的。癲癇主要分類： 癲癇發(fā)作的臨床和腦電圖分類的修改建議（國際抗癲癇聯(lián)盟分類和

2、命名委員會，1981）（一）部分性發(fā)作 從局部起始的發(fā)作： 意識障礙的定義：由于了解/或反應(yīng)的變化而對外源性刺激不能正常地反應(yīng)。 一般說來，癲癇部分發(fā)作是首先從臨床和腦電圖改變提示限于一側(cè)大腦半球的部分神經(jīng)元開始活化而致的發(fā)作。部分發(fā)作主要按發(fā)作時(shí)有無意識障礙分類。無意識障礙時(shí)為單純性部分發(fā)作；有意識障礙時(shí)為復(fù)雜性部分發(fā)作。意識障礙可能是發(fā)作一開始即有，或由單純性部分發(fā)作發(fā)展為有意識障礙的復(fù)雜性部分發(fā)作。部分性發(fā)作可分為下列3組：1 單純性部分發(fā)作：大腦局部異常放電，且只擴(kuò)散到 局部。 運(yùn)動性發(fā)作、感覺性發(fā)作、 自主神經(jīng)性發(fā)作、精神性發(fā)作2 復(fù)雜性部分發(fā)作（顳葉癲癇）在1基礎(chǔ)上有意識障礙。（1

3、） 簡單部分發(fā)作開始，繼之以意識障礙。（2） 起病即有意識障礙。3 繼發(fā)泛化性部分發(fā)作 簡單部分發(fā)作發(fā)展到強(qiáng)直一陣攣發(fā)作。（二） 全身性發(fā)作（驚厥或非驚厥） 全身性發(fā)作的臨床改變主要表現(xiàn)為大腦兩半球同時(shí)受累的發(fā)作。意識可能受損并可為首先表現(xiàn)，運(yùn)動表現(xiàn)為雙側(cè)，發(fā)作性腦電圖一開始就是雙側(cè)的，因而推測有大腦兩半球廣泛的神經(jīng)元放電。即：異常放電涉及全腦，患者突然意識喪失。分類： 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）、 失神發(fā)作（小發(fā)作）、 不典型發(fā)作、 強(qiáng)直發(fā)作、 陣攣發(fā)作、 無張力發(fā)作； 癲癇的持續(xù)狀態(tài)； 包括資料不當(dāng)或不完整，不能分類的所有發(fā)作和不能歸入現(xiàn)有分類的發(fā)作。包括某些新生兒期的發(fā)作，嬰兒的痙攣、偏側(cè)

4、性發(fā)作。（三） 不能分類的癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作的分類 發(fā)作類型 特 點(diǎn)部分性發(fā)作 單純性部分發(fā)作 （局灶性發(fā)作） 表現(xiàn)為面部或一側(cè)肢體或某肌群痙攣、抽搐、多無意識障礙，是特定部位感覺異常及大腦皮層不同區(qū)域異常放電所引起的特有癥狀。 復(fù)雜性部分發(fā)作 （精神運(yùn)動性發(fā)作） 通常伴有意識障礙，發(fā)作時(shí)以精神癥狀為主，可出現(xiàn)精神失常，常伴有泛化的異常腦電圖異?；顒?。 全身性發(fā)作 強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作 （大發(fā)作） 突然意識喪失，跌倒在地，先出現(xiàn)全身強(qiáng)直性驚厥，然后轉(zhuǎn)為陣攣性驚厥，面色青紫、口吐白沫，持續(xù)數(shù)分鐘。 失神性發(fā)作 （小發(fā)作） 多見于兒童，表現(xiàn)為短暫而突發(fā)的意識消失、知覺喪失、動作和語言中斷但無抽搐，一般持

5、續(xù)530s后迅速恢復(fù)。 不典型小發(fā)作 與小發(fā)作相比，發(fā)作和停止過程較慢，EEG多樣化。 肌陣攣性發(fā)作 部分肌群短暫休克樣抽動。 癲癇持續(xù)狀態(tài) 通常指大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，患者大發(fā)作頻繁，間歇期甚短或無，持續(xù)昏迷。未能分型的發(fā)作 新生兒錯亂性發(fā)作、嬰兒痙攣、間腦癲癇、良性中央?yún)^(qū)癲癇?？拱d癇藥概述歷史 1912年 苯巴比妥 1938年 苯妥英鈉 1964年 丙戊酸鈉 近20多年 ： 合成了許多療效好，不良反應(yīng)小、廣譜的抗癲癇藥物1. 癲癇藥物治療的有效性癲癇為慢性疾病，治療具有長期性，至少2-3年，或者更長時(shí)間。多數(shù)抗癲癇的藥物有一定的毒副作用，患者使用藥物的依從性對治療有很大的影響。正確選藥，合理治療

6、，50%可完全控制，25%可明顯改善。2. 篩選抗癲癇藥的動物癲癇實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥畲箅娦菘藙游锬Ｐ停∕ES）用于篩選對大發(fā)作 和復(fù)雜性部分發(fā)作有效的藥物； 戊四唑驚厥大小鼠模型（PTZ）用于篩選對小發(fā)作 有效的藥物； 電點(diǎn)燃引起的大鼠邊緣發(fā)作的可作為篩選對復(fù)雜性 部分性發(fā)作有效藥物的模型。3. 抗癲癇藥物的作用方式 1）直接抑制癲癇灶神經(jīng)元突發(fā)的異常放電； 2）作用于病灶周圍神經(jīng)元，防止異常放電往皮層 周圍擴(kuò)散。藥物的作用機(jī)理 這兩種作用的基礎(chǔ)與其增強(qiáng)GABA（-氨基丁酸）介導(dǎo)的突觸抑制作用有關(guān)，如: 1.降低離子跨細(xì)胞膜的通透性：通過阻滯細(xì)胞膜電壓依賴性鈉通道，抑制Na+的內(nèi)流而降低膜的興奮性，也

7、有阻滯T型鈣通道的藥物。2. 激動GABAA受體活性、促進(jìn)GABA介導(dǎo)的氯通道開放，Cl-順濃度差跨細(xì)胞膜內(nèi)流增多，細(xì)胞膜電位超極化，細(xì)胞興奮性降低。3. 降低興奮性氨基酸-谷氨酸受體的活性。 第二節(jié) 常用抗癲癇藥1）乙內(nèi)酰脲類 苯妥英納2）巴比妥類 苯巴比妥、普米酮3）琥珀酰亞胺類 乙琥胺4）苯二氮卓類 地西泮、硝西泮、氯硝西泮5）其他類 卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪 苯妥英鈉（大侖?。?Phenytoin Sodium 苯妥英鈉抗癲癇的作用機(jī)制 主要減弱或防止病灶發(fā)作性放電向皮層的擴(kuò)散1。對高頻異常放電神經(jīng)元的鈉通道具有顯著的阻滯作用，降低細(xì)胞膜的興奮性，從而能抑制癲癇病灶神經(jīng)元的高頻異常

8、放電及其放電的擴(kuò)散。2。還與阻滯神經(jīng)元的T型鈣通道, 抑制Ca2+的內(nèi)流有關(guān)。3。高濃度時(shí)也能抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取和誘導(dǎo)GABAA受體增多，從而增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的突觸后抑制作用。臨床應(yīng)用1抗癲癇： 大發(fā)作（首選）、癲癇持續(xù)狀態(tài)、部分性發(fā)作有效。對失神發(fā)作（小發(fā)作）無效。 用藥后可控制發(fā)作。臨床應(yīng)用2治療中樞疼痛綜合征 如三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛等3抗心律失常 主要通過阻滯Na+通道所引起苯妥英鈉體內(nèi)過程1. 口服吸收慢而不規(guī)則，個(gè)體差異明顯（tmax3-12h），連續(xù)服用治療量需經(jīng)610天才能達(dá)到有效血藥濃度。臨床常用苯巴比妥等作用較快的藥物控制發(fā)作，然后換用苯妥英鈉。更換藥物時(shí)，加苯妥

9、英鈉的同時(shí)，逐步撤出以前用的藥物，更換的過程需要兩藥合用7-10天。 2. 治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)宜靜脈注射。其血漿蛋白結(jié)合率約為90，大部分經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的羥基苯妥英。 3. 血藥濃度的個(gè)體差異較大，因而臨床用量應(yīng)注意個(gè)體化。肝臟對苯妥英鈉的代謝能力有飽和性，藥物的消除速率與血藥濃度密切相關(guān)，中、低濃度時(shí)一級動力學(xué)方式消除，t1/2為12-36h,較高濃度時(shí)，零級方式消除，血藥濃度和 t1/2將隨給藥劑量的增加而大幅度增高和延長。苯妥英鈉不良反應(yīng)1局部刺激較大，胃腸道反應(yīng)，飯后服用可減輕，靜脈注射可引起靜脈炎。2牙齦增生 多見于兒童和青少年（20%），從唾液排出的藥物刺激膠原組織增生，保持

10、良好的口腔習(xí)慣，或停藥3-6月后自動消失。3神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 眼球振顫、共濟(jì)失調(diào)，原因：個(gè)體血藥濃度的差異，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，防止中毒。4巨幼紅細(xì)胞貧血 干擾葉酸的吸收和代謝，抑制二氫葉酸還原酶的活性。防治：甲酰四氫葉酸5骨骼系統(tǒng)反應(yīng)：低血鈣、佝僂病、骨軟化和骨質(zhì)疏松，該藥誘導(dǎo)肝藥酶而加速維生素D的代謝。6過敏反應(yīng)（少見）皮疹、粒細(xì)胞、血小板減少，再障型貧血7禁忌：小兒中毒癥狀不易察覺，不宜使用；偶致畸胎，孕婦禁用。藥物相互作用長期應(yīng)用-對乙酰氨基酚患者,應(yīng)用苯妥英鈉可增加肝臟中毒的危險(xiǎn)，并且療效降低；苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與皮質(zhì)激素、洋地黃類（包括地高辛）、口服避孕藥、環(huán)孢素、雌激素、左旋多巴、

11、奎尼丁、土霉素或三環(huán)抗抑郁藥合用時(shí)，可降低這些藥物的效應(yīng)；長期飲酒可降低苯妥英鈉的濃度和療效，但服藥同時(shí)大量飲酒可增加血藥濃度；與肝藥酶抑制劑如：氯霉素、異煙肼、保泰松、磺胺類合用可能降低苯妥英鈉代謝，使血藥濃度增加，增加苯妥英鈉的毒性；與抗凝劑合用，開始增加抗凝效應(yīng)，持續(xù)應(yīng)用則降低； 與含鎂、鋁或碳酸鈣等合用時(shí)可能降低苯妥英鈉的生物利用度，兩者應(yīng)相隔23小時(shí)服用； 與降糖藥或胰島素合用時(shí)，因苯妥英鈉可使血糖升高，需調(diào)整后兩者用量； 原則上用多巴胺的患者，不宜用苯妥英鈉； 苯妥英鈉與利多卡因或心得安合用時(shí)可能加強(qiáng)心臟的抑制作用； 苯巴比妥或撲米酮對本品的影響，變化很大，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度；與丙

12、戊酸類合用有蛋白結(jié)合競爭作用，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整苯妥英鈉用量。 與卡馬西平合用，后者血濃降低。如合并用大量抗精神病藥或三環(huán)類抗抑郁藥可能癲癇發(fā)作，需調(diào)整苯妥英鈉用量?！舅幬镞^量】可出現(xiàn)視力模糊或復(fù)視，或行走不穩(wěn)和步態(tài)蹣跚、精神紊亂，嚴(yán)重的眩暈或嗜睡，幻覺、惡心、語言不清。治療：無解毒藥，僅對癥治療和支持療法，催吐，洗胃，給氧，升壓，輔助呼吸，血液透析。 苯巴比妥和樸米酮 【藥理作用】 苯巴比妥的中樞抑制作用，發(fā)現(xiàn)苯巴比妥的作用與苯妥英鈉相似，也抑制Na+內(nèi)流和K+外流，但需較高濃度。對異常神經(jīng)元有抑制作用，抑制其異常放電和沖動擴(kuò)散。 撲米酮（primidone,撲癇酮）在體內(nèi)代謝成苯巴比

13、妥和苯乙基丙二酰胺。認(rèn)為這2個(gè)代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)。具有獨(dú)立的抗癲癇作用。 【臨床應(yīng)用】 苯巴比妥對除失神小發(fā)作以外的各型癲癇，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)，都有效。但因苯巴比妥中樞抑制作用明顯，都不作為首選藥，僅癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)常用以靜脈注射。但臨床更傾向于用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。 撲米酮對部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對復(fù)雜性部分發(fā)作的療效不及卡馬西平和苯妥英鈉。 【不良反應(yīng)】 常見的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。 禁忌：可通過胎盤屏障，可通過乳汁泌出，故孕婦和哺乳期婦女慎用?？R西平（carbamazepine

14、）又稱酰胺咪嗪【藥理作用和臨床應(yīng)用】卡馬西平的作用機(jī)制與苯妥英鈉相似。治療濃度能阻滯神經(jīng)細(xì)胞膜Na、Ca2通道，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制高頻放電和阻斷突觸傳遞，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電。（1）抗癲癇 卡馬西平是一種安全、有效、廣譜的抗癲癇藥。對精神運(yùn)動性發(fā)作（復(fù)雜性部分性發(fā)作）療效較好，為首選藥之一，至少2/3病例的發(fā)作可得到控制和改善。對大發(fā)作和局限性發(fā)作也有效，臨床主要用于精神運(yùn)動性發(fā)作、混合型癲癇及伴有精神癥狀的癲癇。對小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作效果差或無效。 （2）卡馬西平對中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）有效，其療效優(yōu)于苯妥英鈉。 【體內(nèi)過程】口服吸收良好（70-85%），約6-8小時(shí)

15、達(dá)血藥峰濃度。血漿蛋白結(jié)合率為80%。在肝中代謝為有活性的環(huán)氧化物。血漿半衰期在用藥之初平均為36小時(shí)。因卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥34周后，加速自身的代謝，半衰期可縮短50%。 【不良反應(yīng)】用藥早期可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)。但一般并不嚴(yán)重，不須中斷治療，一周左右逐漸消退。 卡馬西平的有效治療濃度與中毒濃度接近甚至重疊，嚴(yán)重的中毒反應(yīng)，包括骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管虛脫 ，因此應(yīng)監(jiān)測血藥濃度?？R西平藥物的相互作用（1）卡馬西平與苯巴比妥、苯妥英鈉合用時(shí)，后兩者都能加速前者的代謝，使其血濃度降

16、低。 （2）煙酰胺、抗抑郁藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、異煙肼、西咪替丁等藥均可使卡馬西平血濃度升高。使之易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 （3）抗躁狂藥鋰鹽、抗精神病藥硫利達(dá)嗪與本品合用時(shí)，易致本品出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。（4）本品也可減弱抗凝血藥華法林的抗凝作用。而與口服避孕藥合用時(shí)，可發(fā)生陰道大出血及避孕失敗。故合用藥物時(shí)應(yīng)特別注意。 乙琥胺（ethosuximide）1、體內(nèi)過程： 口服吸收完全，17h血藥濃度達(dá)高峰，連服7-10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，t1/2為3060h。2、藥理作用和臨床應(yīng)用： 為防治小發(fā)作的首選藥，對其他類型癲癇無效。對難控制的小發(fā)作可與丙戊酸鈉合用。乙琥胺（ethosuximide）3、作用

17、機(jī)制： 目前認(rèn)為丘腦在小發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的異常放電中起重要作用，而乙琥胺在治療濃度時(shí)可抑制丘腦神經(jīng)元低閾值Ca2電流，加強(qiáng)抑制神經(jīng)遞質(zhì)的作用或耗竭興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的儲備。從而抑制異常放電的發(fā)生。 4、不良反應(yīng)： 乙琥胺毒性低， 常見副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振及惡心嘔吐等。偶見嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可出現(xiàn)再生障礙性貧血?！舅幬锵嗷プ饔谩?(1)與氟哌啶醇合用可改變癲癇發(fā)作的形式和頻率，需調(diào)整乙琥胺的藥量，氟哌啶醇的血藥濃度也可因而顯著下降。 (2)與三環(huán)抗抑郁藥以及吩噻嗪類和噻嗪類抗精神病藥合用，可降低抗驚厥效應(yīng)，需調(diào)整用量。 (3)乙琥胺常與丙戊酸類藥合用，乙琥胺藥血濃度增高

18、，半減期延長。與異煙肼合用后，血藥濃度也增高。 (4)與卡馬西平合用時(shí)，兩者的代謝可能都加快，而血藥濃度降低。 丙戊酸鈉（sodium valproate）1、體內(nèi)過程： 口服吸收迅速而完全，12h血藥濃度達(dá)高峰，生物利用度在80%以上，在體內(nèi)代謝為丙戊二酸，與葡萄糖醛酸結(jié)合后自腎排出，t1/2為9-18h。2、藥理作用和臨床應(yīng)用： 對多種癲癇模型有對抗作用，是廣譜抗癲癇藥。對大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對后兩藥無效者，用本藥仍有效。對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但由于其肝損害，小發(fā)作仍多用乙琥胺，對不典型小發(fā)作的療效不及氯硝西泮。對精神運(yùn)動性發(fā)作的療效近似于卡馬西平。對其他藥物未能控制的頑

19、固性癲癇有時(shí)奏效。臨床廣泛用于各種類型的癲癇。3、作用機(jī)制： 通過抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶使腦內(nèi)GABA積聚，增加谷氨酸脫羧酶活性，降低神經(jīng)元的興奮性;抑制突觸前膜對GABA的再攝取，提高突觸間隙GABA濃度，阻止異常放電的擴(kuò)散發(fā)揮抗癲癇作用，但不能抑制癲癇灶異常放電。4、不良反應(yīng) ： 胃腸反應(yīng) 惡心、嘔吐及食欲不振等（發(fā)生率約20%，非常低）。中樞神經(jīng)系統(tǒng) 嗜睡、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，多與劑量過大有關(guān)，減量后可減輕。肝損害約15%30%的患者服藥數(shù)日后出現(xiàn)肝功能異常，并已有少數(shù)患者發(fā)生肝功能衰竭而致死的報(bào)道，故用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能?！舅幬锵嗷プ饔谩?(1) 丙戊酸鈉可使苯巴比妥、撲米酮、乙琥胺的血

20、液濃度增加, 合用時(shí)減少后者的劑量。(2) 與苯妥英鈉合用時(shí),可使后者的血藥總濃度降低,而游離血濃度與總濃度之比增加。(3) 苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、乙琥胺等均可誘導(dǎo)肝酶使丙戊酸鈉的半衰期縮短,血藥濃度下降。(4) 阿司匹林能降低丙戊酸鈉的代謝, 并使游離部份增加, 提高其作用及毒性。 苯二氮卓類地西泮（diazepam） 靜脈注射是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一，特點(diǎn)是快速有效、安全，但劑量過大，靜脈注射速度過快也可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（1mg/min）。硝西泮（nitrazepam） 對肌陣攣發(fā)作、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。因硝西泮影響舌咽，可引起流涎和食物吸入，故有被氯硝西

21、泮取代的趨勢，氯硝西泮（clonazepam） 是本類中抗癲癇譜較廣的藥物， 對肌陣攣發(fā)作、不典型小發(fā)作療效強(qiáng)而快，靜脈注射可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，與其他藥合用對局限性發(fā)作和大發(fā)作也有一定療效，但不宜與丙戊酸鈉同時(shí)使用，因可誘發(fā)小發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。新型抗癲癇藥物的應(yīng)用 目前國內(nèi)外臨床研究的抗癲癇新藥主要用于難治性癲癇，人們從癲癇機(jī)制方面來定向設(shè)計(jì)和篩選新型抗癲癇藥物，主要通過以下三個(gè)途徑：增強(qiáng)氨基丁酸及其受體的功能，加強(qiáng)中樞抑制功能；降低中樞興奮性氨基酸及其受體的功能，降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性；作用于離子通道。 新型抗癲癇藥物主要有 托吡酯（Topiramate,TMP） 拉莫三嗪（Lamotrigine

22、, LTG）、 加巴噴?。℅abapentin, GBP）、 氨已烯酸（Vigabatrin, VGB）、 奧卡西平（Oxcarbazepine，OCBZ）等 （1）托吡酯（TMP）商品名妥泰，1996年開始在美國臨床應(yīng)用，化學(xué)結(jié)構(gòu)為氨基磺酸取代的單糖，口服吸收快，生物利用度為80%，達(dá)峰濃度時(shí)間為2小時(shí)，半衰期兒童為15小時(shí)。托吡酯的作用機(jī)制包括阻斷電壓依賴型鈉離子通道；增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用；通過對谷氨酸受體的拮抗作用，抑制谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用等。臨床雙盲聯(lián)合用藥研究證實(shí)托吡酯為廣譜抗癲癇新藥，對難治性部分性癲癇及全身性癲癇均有效，對Lennox-Gastaut綜合征和嬰兒痙攣癥也

23、有效，對常規(guī)抗癲癇或其他抗癲癇新藥無效的病人，2/3可用托吡酯治療。兒童使用托吡酯治療時(shí)，劑量應(yīng)逐步加量，托吡酯無嚴(yán)重的副作用，最常見副作用是疲勞、注意力不集中、詞語困難、情緒不穩(wěn)、厭食、體重減低，也可有出汗減少、低熱，以小嬰兒多見。該藥與其他抗癲癇藥物無相互作用，但苯妥英鈉、卡馬西平可降低托吡酯的血藥濃度達(dá)4840%。（2）拉莫三嗪（LTG）商品名為利比通，美國于1995年上市。拉莫三嗪口服吸收完全，2.5小時(shí)達(dá)峰濃度，生物利用度100%。蛋白結(jié)合率為55%，大部分由肝臟代謝，半衰期為2429小時(shí)。拉莫三嗪可能作用于谷氨酸相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，通過阻斷電壓依賴性鈉通道而產(chǎn)生抗癲癇作用，類似于苯妥英

24、鈉及丙戊酸鈉，對反復(fù)發(fā)作有阻滯作用。對兒童癲癇，拉莫三嗪為廣譜抗癲癇藥，對所有發(fā)作類型均有效，尤其對失神、非典型失神及失張力發(fā)作效果好。不良反應(yīng)有疲倦、皮疹、嘔吐、和發(fā)作頻率增加，還有復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、頭痛，皮疹發(fā)生率為10%。與丙戊酸鈉合用時(shí)發(fā)生率增加。LTG不影響其他抗癲癇藥的代謝，卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥可使其半衰期縮短為15小時(shí)，而丙戊酸鈉可延長其半衰期至59小時(shí)，LTG與丙戊酸鈉合用有聯(lián)合作用。（3）加巴噴丁（GBP） 1994年用于臨床。作用機(jī)制不清楚，實(shí)驗(yàn)顯示，它可能作用于受體，通過與神經(jīng)細(xì)胞膜上的一種與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的肽相結(jié)合，影響細(xì)胞膜氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)而起作用。其生物利用度為6

25、0%，達(dá)峰時(shí)間為24小時(shí)，不與血漿蛋白結(jié)合，實(shí)驗(yàn)證實(shí)它對部分性和繼發(fā)全身性癲癇都有效。主要用于12歲以上及成人的局限型癲癇。它的毒性很小，副作用與劑量有關(guān)，主要有嗜睡、頭昏、共濟(jì)失調(diào)、疲乏等。GBP與其他抗癲癇藥物的相互作用不明顯。（4）氨已烯酸（VGB）商品名為喜保寧，1995年用于臨床?？诜湛?，達(dá)峰時(shí)間2小時(shí)，半衰期68小時(shí)。作用機(jī)制是通過抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，增加腦內(nèi)GABA的濃度，而加強(qiáng)抑制作用。早期主要用于成人難治性部分性癲癇，兒童抗癇譜要寬些，對兒童部分性發(fā)作、全身性發(fā)作、癥狀性嬰兒痙攣癥都有效。不良反應(yīng)少，有疲倦、多動、皮疹、個(gè)別病例有嚴(yán)重皮疹和血管神經(jīng)性水腫。VGB對丙戊酸鈉

26、、卡馬西平血藥濃度沒有影響，但可降低苯妥英鈉血濃度2030%。丙戊酸鈉可使其半衰期延長。 （5）奧卡西平 （oxcarbazepine，OXC）OXC是CBZ的一種10酮衍化物。作用機(jī)制與CBZ相同，臨床適應(yīng)證與CBZ相似。其優(yōu)點(diǎn)為僅稍有肝酶誘導(dǎo)作用，沒有藥物代謝的自身誘導(dǎo)作用及極少藥代動力學(xué)相互作用。此外，OXC在體內(nèi)不轉(zhuǎn)化成CBZ或CBZ環(huán)氧化物。對CBZ有變態(tài)反應(yīng)的患者中2/3能耐受奧卡西平。以奧卡西平取代CBZ可使發(fā)作頻率減少及精神癥狀減輕，并能改善警覺狀態(tài)及認(rèn)知。當(dāng)以奧卡西平取代CBZ時(shí)可立即替換，但用量要增加50%。在較大常見的不良反應(yīng)有眩暈、聽覺障礙、復(fù)視、疲乏、嗜睡、惡心、嘔吐

27、、頭痛、震顫等。變態(tài)反應(yīng)性皮疹罕見。第三節(jié) 抗癲癇藥的合理應(yīng)用 1藥物的選擇 根據(jù)病情、癲癇發(fā)作類型來合理選藥。一般規(guī)律是：大發(fā)作首選苯妥英鈉，次選丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮。小發(fā)作首選乙琥胺，次選丙戊酸鈉或BZ類氯硝西泮。單純局限性發(fā)作首選卡馬西平，次選苯妥英鈉。1藥物的選擇精神運(yùn)動性發(fā)作可選用苯妥英鈉、卡馬西平或撲米酮。癲癇持續(xù)狀態(tài)是危重急癥，首選地西泮510mg緩慢靜脈注射，次選苯巴比妥肌內(nèi)注射或苯妥英鈉緩慢靜脈注射。肌陣攣性發(fā)作首選丙戊酸鈉，次選氯硝西泮。嬰兒痙攣癥可用氯硝西泮?；旌闲园l(fā)作宜聯(lián)合用藥或選抗癲癇譜較廣的藥。2藥物的用法和用量 不同病人對藥物反應(yīng)的個(gè)體差異較大，所

28、以治療方案應(yīng)個(gè)體化，劑量與療程應(yīng)根據(jù)病人的反應(yīng)而定。初期：一般從小劑量開始，逐漸增量，直至產(chǎn)生最好療效而不出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。應(yīng)先選用一種有效藥，如療效不佳，可加用其他藥物，癥狀控制后改維持量治療。治療過程中：不能隨意更換藥物，必須換藥時(shí)應(yīng)采用過渡方式，可在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，待后者發(fā)揮療效后，再逐漸撤掉原藥。2藥物的用法和用量長期：即使癥狀完全控制后，至少應(yīng)維持治療23年后方可逐漸停藥， 癲癇治愈后復(fù)發(fā)受多種因素影響，一般3年內(nèi)復(fù)發(fā)率30%左右。切忌驟然停藥：久服抗癲癇藥驟然停藥，加劇癲癇的發(fā)作，或?qū)е掳d癇持續(xù)狀態(tài)，有些病例需終生用藥。至少應(yīng)維持治療23年后方可在12年內(nèi)逐漸減量制止完全停藥。

29、 3. 盡量采用單藥治療 藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝過程中,可能互相影響。血藥濃度監(jiān)測表明,多種抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),相互之間易產(chǎn)生復(fù)雜的作用,可能升高或降低某種藥物濃度,影響療效,甚至引起或加重不良反應(yīng)。因此認(rèn)為抗癲癇藥物的相互作用,是治療過程中療效下降或產(chǎn)生毒性反應(yīng)的主要因素。而約65% 的癲癇患者單藥治療有效, 且比藥物合用副反應(yīng)少; 無藥物相互作用; 依從性比藥物合用好; 費(fèi)用相對較少。所有新診斷的癲癇患者只要可能都應(yīng)選用單藥治療。4. 聯(lián)合用藥的原則 在臨床上，對于混合型癲癇或當(dāng)單藥治療確實(shí)不能控制發(fā)作時(shí)的難治性癲癇,可考慮聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥要根據(jù)癲癇的類型、藥物抗癲癇作用機(jī)理、藥物在人體內(nèi)相互作用及藥物毒副反應(yīng)等選擇藥物，具體應(yīng)注意以下幾點(diǎn)： 1) 選用對發(fā)作類型最有效藥物； 盡量選擇抗癲癇作用機(jī)理不