《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》人衛(wèi)第9版教材-高清彩色-121-160

1、 第十三章B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答塵發(fā)中右進入B細(xì)胞區(qū)，分裂增殖形成生發(fā)中心。生發(fā)中心母細(xì)胞緊密聚集形成生發(fā)中心暗區(qū)，生發(fā)中心細(xì)胞與眾多濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)接觸形成生發(fā)中心明區(qū)(五)lg的類別轉(zhuǎn)換VJ8(1C|jLG6呼孵SyL切】VDJSgS73C73SylCyl圖13-5lg類別轉(zhuǎn)換Sp.、S,3、S機分別代表C|x、Gy3、C機基因上游的轉(zhuǎn)換區(qū)，在lg類別轉(zhuǎn)換為時,SpL和S)3重組，其間的序列包括CJJL.CS從而使lg類別轉(zhuǎn)圖13-4B細(xì)胞的活化及生發(fā)中心的形成T、B細(xì)胞經(jīng)高內(nèi)皮微靜脈(HEV)進入外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)和B細(xì)胞區(qū)，在Th輔助下活化的部分B細(xì)胞在初次應(yīng)答時，

2、大量抗原可激活表達不同親和力BCR的B細(xì)胞克隆,而這些B細(xì)胞克隆大多產(chǎn)生低親和力抗體。當(dāng)大量抗原被清除，或再次免疫應(yīng)答僅有少量抗原出現(xiàn)時，表達高親和力BCR的B細(xì)胞克隆會優(yōu)先結(jié)合抗原并得到擴增，最終產(chǎn)生高親和力抗體，此即為抗體親和力成熟(affinitymaturation)B細(xì)胞在lg重鏈V區(qū)基因重排后其子代細(xì)胞中的重鏈V區(qū)基因保持不變，但C區(qū)基因則會發(fā)生不同的重排。IgM是免疫應(yīng)答中首先分泌的抗體,但隨著B細(xì)胞受抗原刺激、T細(xì)胞輔助而活化及增殖，其重鏈V區(qū)基因從連接Qi轉(zhuǎn)換為連接C、Ca或Ce,因而分泌的抗體類別轉(zhuǎn)換為IgG、IgA或IgE，抗體重鏈的V區(qū)保持不變。這種可變區(qū)相同而lg類別

3、發(fā)生變化的過程稱為lg的類別轉(zhuǎn)換(classswitching)或同種型轉(zhuǎn)換(isotypeswitching)。類別轉(zhuǎn)換的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是每個重鏈C區(qū)基因的5,動畫比端內(nèi)含子中含有一段稱之為轉(zhuǎn)換區(qū)(switchingregion,S區(qū))的序列，不同的轉(zhuǎn)換區(qū)之間可發(fā)生重聲排(圖13-5)o(動畫13-4lg類別轉(zhuǎn)換”)lg的類別轉(zhuǎn)換在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生，Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可直接調(diào)節(jié)lg轉(zhuǎn)換的類別。如在小鼠中,Th2細(xì)胞分泌的IL-4誘導(dǎo)lg的類別轉(zhuǎn)換成IgGl和IgE,TGF-p誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換成IgG2b和IgA；Thl細(xì)胞分泌IFN”誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換成IgG2a和IgG3oIg的類別轉(zhuǎn)換是機體產(chǎn)生不同類別抗體

4、并發(fā)揮不同功能的基礎(chǔ)。(六)漿細(xì)胞的形成漿細(xì)胞又稱抗體形成細(xì)胞(antibodyformingcell,AFC)，其特點是能分泌大量特異性抗體。漿細(xì)胞是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞，其胞質(zhì)中富含粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，有利于抗體合成和分泌。此外，漿細(xì)胞不再表達BCR和MHCH類分子，故不能識別抗原，也失去了與Th相互作用的能力。生發(fā)中心產(chǎn)生的漿細(xì)胞大部分遷入骨髓，并在較長時間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生抗體。（七）記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生生發(fā)中心中存活下來的B細(xì)胞，除分化成漿細(xì)胞外還有部分分化為記憶B細(xì)胞（memoryBcell,Bm），而大部分Bm離開生發(fā)中心進入血液參與再循環(huán)。Bm不產(chǎn)生Ig,但再次與同一抗原相遇時可迅速活化，產(chǎn)生大量

5、抗原特異性Igo有關(guān)Bm的特異性表面標(biāo)志尚不清楚，但Bm表達CD27，且CD44的水平高于初始B細(xì)胞。一般認(rèn)為Bm為長壽細(xì)胞，但維持其存活的因素尚不明確。有人認(rèn)為FDC表面持續(xù)存在的抗原可能為經(jīng)過生發(fā)中心的Bm提供了存活的信號。第二節(jié)B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答非T細(xì)胞依賴性抗原（TI-Ag），如細(xì)菌多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等，能直接激活初始B細(xì)胞而無需Th的輔助。根據(jù)激活B細(xì)胞方式的不同,TI抗原又可分為TI-1抗原和TL2抗原兩類（圖13-6）TIJ抗原LPS壁休BC8信號轉(zhuǎn)醫(yī)in“沖dkL心oBCR圖13-6TI-1和TI-2抗原TI-1抗原能夠與BCR及絲裂原受體結(jié)合,在沒有T細(xì)胞輔助的

6、情況下激活B細(xì)胞;TI-2抗原則通過交聯(lián)多個BCR激活B細(xì)胞（一）B細(xì)胞對Tl1抗原的應(yīng)答TL1抗原除能與BCR結(jié)合，還能通過其絲裂原成分與B細(xì)胞上的絲裂原受體結(jié)合，引起B(yǎng)細(xì)胞的增殖和分化，因此TI.1抗原又常被稱為B細(xì)胞絲裂原，如LPS。成熟和不成熟的B細(xì)胞均可被TI.1抗原激活,誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgMo動畫高濃度TL1抗原經(jīng)絲裂原受體與B細(xì)胞結(jié)合能誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖和分化,低濃度TI-1抗原則能激活抗原特異性B細(xì)胞。由于無需Th細(xì)胞預(yù)先致敏與克隆性擴增，故機體對TI-1抗原刺激所產(chǎn)生的應(yīng)答發(fā)生較早，這在抗某些胞外病原體感染中發(fā)揮重要作用。但TI.1抗原單獨作用不足以誘謁導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、

7、抗體親和力成熟及記憶B細(xì)胞形成。（動畫13.5B細(xì)胞對TM抗原的應(yīng)答”）（-）B細(xì)胞對Tl2抗原的應(yīng)答TL2抗原多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，具有多個重復(fù)的表位。TL2抗原僅能激活成熟的B細(xì)胞。對TI-2抗原發(fā)生應(yīng)答的主要是B1細(xì)胞。由于人體內(nèi)B1細(xì)胞至5歲左右才發(fā)育成熟，故嬰幼兒易感染含TL2抗原的病原體。TL2抗原通過其多個重復(fù)的抗原表位引起B(yǎng)1細(xì)胞的mlg廣泛交聯(lián)，進而激活B1細(xì)胞。但mlg過度交聯(lián)又會使成熟B1細(xì)胞產(chǎn)生耐受。因此，抗原表位密度在TL2抗原激活B細(xì)胞中似乎起決定作用：密度太低,mlg交聯(lián)的程度不足于激活B1細(xì)胞;密度太高,則導(dǎo)致B1細(xì)胞無能。B細(xì)胞對TI-2抗原的應(yīng)答具有重要的

8、生理意義。大多數(shù)胞外菌有胞壁多糖，能抵戒吞噬細(xì)胞的吞噬消化。B細(xì)胞針對此類TI.2抗原所產(chǎn)生的抗體，可發(fā)揮調(diào)理作用,促進吞噬細(xì)胞對病原體的吞噬，并且有利于巨噬細(xì)胞將抗原提呈給T細(xì)胞。B細(xì)胞對TD抗原和TI抗原的應(yīng)答有著多方面的不同(表13-1)。表13-1.TD抗原和TI抗原的異同TD抗原TI-1抗原TI-2抗原誘導(dǎo)嬰幼兒抗體應(yīng)答+一一刺激無胸腺小鼠產(chǎn)生抗體一一+4-無T細(xì)胞條件下的抗體應(yīng)答一一+T細(xì)胞輔助+一一多克隆B細(xì)胞激活一一+對重復(fù)序列的需要+舉例白喉毒素、PPD病毒血凝素細(xì)菌多糖、多聚蛋白、LPS肺炎球菌莢膜多糖、沙門菌多聚鞭毛第三節(jié)體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的一般規(guī)律抗原進入機體后誘導(dǎo)B

9、細(xì)胞活化并產(chǎn)生特異性抗體，發(fā)揮重要的體液免疫作用。抗原初次刺激機體所引發(fā)的應(yīng)答稱為初次應(yīng)答(primaryresponse);初次應(yīng)答中所形成的記憶細(xì)胞再次接觸相同抗原刺激后產(chǎn)生迅速、咼效、持久的應(yīng)答，即再次應(yīng)答(secondaryresponse)。(-)初次應(yīng)答在初次應(yīng)答中,B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體數(shù)量少、親和力低，其產(chǎn)生過程可依次分為以下四個階段。潛伏期(lagphase)指由機體接受抗原刺激到血清特異抗體可被檢出之間的階段。此期可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)周，時間長短取決于抗原的性質(zhì)、抗原進入機體的途徑、所用佐劑類型及宿主的狀態(tài)等。對數(shù)期(logphase)此期血清抗體量呈指數(shù)增長，抗原劑量及抗原性質(zhì)是決

10、定抗體量增長速度的重要因素。平臺期(plateauphase)此期血清中抗體濃度基本維持在一個相當(dāng)穩(wěn)定的較高水平。到達平臺期所需的時間和平臺的咼度及其維持時間，依抗原不同而異,有的平臺期只有數(shù)天，有的可長至數(shù)周。下降期(declinephase)由于抗體被降解或與抗原結(jié)合而被清除，血清中抗體濃度慢慢下降，此期可持續(xù)幾天或幾周。(二)再次應(yīng)答同一抗原再次侵入機體,由于初次應(yīng)答后免疫記憶細(xì)胞的存在,機體可迅速產(chǎn)生高效、特異的再次應(yīng)答。與初次應(yīng)答比較，再次應(yīng)答時抗體的產(chǎn)生過程有如下特征:潛伏期短，大約為初次應(yīng)答潛伏期的一半;血清抗體濃度增加快，快速到達平臺期，抗體滴度高(有時可比初次應(yīng)答高10倍以上

11、)；抗體維持時間長;誘發(fā)再次應(yīng)答所需抗原劑量小;再次應(yīng)答主要產(chǎn)生高親和力的抗體IgG，而初次應(yīng)答中主要產(chǎn)生低親和力的IgM(圖13-7)。再次應(yīng)答的強弱主要取決于兩次抗原刺激的間隔長短:間隔短則應(yīng)答弱，因為初次應(yīng)答后存留的抗體可與再次刺激的抗原結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物而被迅速清除;間隔太長則反應(yīng)也弱，因為記憶細(xì)胞只有一定的壽命。再次應(yīng)答的效應(yīng)可持續(xù)存在數(shù)個月或數(shù)年，故在很多情況下機體一旦被病原伐、第十抒章卜e辯巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答初次抗原剌激J激圖13-7初次及再次免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律，初次免疫應(yīng)答潛伏期長，以IgM為主，抗體維持時間短;再次免疫應(yīng)答潛伏期短，以IgG為1主，抗體

12、維持時間較長體感染后,可在相當(dāng)長時間內(nèi)具有防御該病原體的免疫力。本章小結(jié)、詞異炫體液免疫應(yīng)答主要由B細(xì)胞介導(dǎo)，由漿細(xì)胞所分泌的抗體執(zhí)行免疫功能。B細(xì)胞對TD抗原的允痺應(yīng)答始于BCR對TD抗原的識別，所產(chǎn)生的第一活化信號經(jīng)由CD79a/CD79b向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，BCR*受體復(fù)合物加強了第一信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Th細(xì)胞與B細(xì)胞之間共刺激分子的相互作用及分泌的細(xì)國因子向B細(xì)胞提供第二信號。B細(xì)胞進入外周淋巴器官后，經(jīng)抗原刺激，遷移入淋巴小結(jié)形成生涅中心，*在生發(fā)中心發(fā)生體細(xì)胞高頻突變、抗體親和力成熟及類別轉(zhuǎn)換，最后分化成熟為漿細(xì)胞或記憶B細(xì)胞。B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答一般不需要T細(xì)胞的輔助。初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的

13、抗體以低親和力IgM為主,再次免疫應(yīng)答則主要產(chǎn)生高親和力IgG。，思考題ff.1,體液免疫的初次應(yīng)答和再次應(yīng)答有何特點？%B細(xì)胞對TD、TI抗原的免疫應(yīng)答有何異同？3，Th細(xì)胞如何輔助B細(xì)胞的免疫應(yīng)答？4.試述B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化和成熟。.（王建莉）第十四章有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)答固有免疫系統(tǒng)(innateimmunesystem)是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的天然免疫防癡體系，主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。固有免疫應(yīng)答(innateimmuneresponse)是指機體固有免疫細(xì)胞和分子在識別病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)凋亡、畸變細(xì)胞等“非己”抗原性昇物后,迅速活化并有效

14、吞噬、殺傷、清除病原體或體內(nèi)“非己”物質(zhì)，產(chǎn)生非特異性免疫防御、監(jiān)視、自該等保護作用的生理過程，又稱非特異性免疫應(yīng)答(nonspecificimmuneresponse)o第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)概述一、組織屏障及其主要作用(-)皮膚黏膜屏障皮膚黏膜及其附屬成分組成的物理、化學(xué)和微生物屏障是機體阻擋和抗御外來病原體入侵的第一道防線。物理屏障由致密上皮細(xì)胞組成的皮膚和黏膜組織具有機械屏障作用,可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。呼吸道黏膜上皮細(xì)胞纖毛定向擺動及黏膜表面分泌液的黏附或沖洗作用,均有助于清除黏膜表面的病原體?；瘜W(xué)屏障皮膚和黏膜分泌物中含多種殺/抑菌物質(zhì),如皮脂腺分泌物中的不飽和臘肪酸、井液中的乳酸、

15、胃液中的胃酸、多種分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白等，可形成抗御病原體感染的化學(xué)屏障。微生物屏障寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群可通過競爭結(jié)合上皮細(xì)胞、競爭吸收營養(yǎng)物質(zhì)和分泌殺/抑菌物質(zhì)等方式抗御病原體的感染。例如：唾液鏈球菌產(chǎn)生的衛(wèi)。2可殺傷白喉桿菌和腦膜炎球菌;大腸埃希菌產(chǎn)生的細(xì)菌素對某些厭氧菌和成菌具有抑殺作用。臨床長期大量應(yīng)用廣譜抗生素可抑制和殺傷消化道正常菌群，導(dǎo)致耐藥性葡萄球菌或白色念珠菌大量生長，引發(fā)葡萄球菌性和白色念珠菌性腸炎。(二)體內(nèi)屏障病原體突破皮膚黏膜屏障及局部固有免疫細(xì)胞和分子防御體系進入血液循環(huán)時,體內(nèi)血腦屏障或血胎屏障可阻止病原體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胎兒體內(nèi)，從而使

16、機體重要器官或胎兒得到保護。血腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢毛細(xì)血管壁和毛細(xì)血管壁外覆蓋的星形膠質(zhì)細(xì)胞所組成，它們能夠阻擋血液中病原體和其他大分子物質(zhì)進入腦組織及腦室。嬰幼兒血腦屏障發(fā)育不完善，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成。此結(jié)構(gòu)不妨礙母子間營養(yǎng)物質(zhì)交換，但可防止母體內(nèi)的病原體和有害物質(zhì)進入胎兒體內(nèi)。妊娠早期(3個月內(nèi))血胎屏障發(fā)育尚未完善,孕婦若感染風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒可導(dǎo)致胎兒畸形或流產(chǎn)。二、固有免疫細(xì)胞種類I.固有免疫細(xì)胞存在于血液和組織中，主要包括:來源于骨髓共同髓樣前體(commonmyeloidpk-115116第十四章固有免疫系統(tǒng)及

17、其介導(dǎo)的應(yīng)答genitor)的經(jīng)典固有免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、經(jīng)典樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等;來源于骨髓共同淋巴樣前體(commonlymphoidprogenitor)的固有淋巴樣細(xì)胞(innatelymphoidcell,ILCs),如ILC1、ILC2、ILC3、NK細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞(innate-likelymphocytes,ILLs)，如NKT細(xì)胞“8T細(xì)胞、Bl細(xì)胞。三、固有免疫細(xì)胞表達的模式識別受體及其識別結(jié)合的相關(guān)配體固有免疫細(xì)胞不表達特異性抗原識別受體，可通過模式識別受體識別結(jié)合病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)凋亡、畸變等細(xì)胞表面相關(guān)配體，

18、介導(dǎo)產(chǎn)生非特異性抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)及參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動和效應(yīng)全過程。模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)是指廣泛存在于固有免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上、胞漿和血液中的一類能夠直接識別外來病原體及其產(chǎn)物或宿主畸變和衰老凋亡細(xì)胞某些共有特定模式分子結(jié)構(gòu)的受體。根據(jù)模式識別受體(PRR)的分布，可將其分為胞膜型PRR、內(nèi)體膜型PRR、胞漿型PRR和分泌型PRR。Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)表達于固有免疫細(xì)胞胞膜和內(nèi)體膜上，分為胞膜型TLR和內(nèi)體膜型TLR。病原體相關(guān)模式分子(pathogenassociatedmolec

19、ularpattern,PAMP)是指某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守，且對病原體生存和致病性不可或缺的特定分子結(jié)構(gòu)。病原體相關(guān)模式分子是模式識別受體識別結(jié)合的配體分子，主要包括；菌脂多糖和鞭毛蛋白，G+菌脂磷壁酸和肽聚糖，病原體表面甘露糖、巖藻糖或酵母多糖，病毒雙鏈RNA(dsRNA)和單鏈RNA(ssRNA)，細(xì)菌和病毒非甲基化CpGDNA基序等。不同類型模式識別受體識別結(jié)合的病原相關(guān)模式分子(表14-1)表14-1模式識別受體及其識別結(jié)合的病原體相關(guān)模式分子模式識別受體(PRR)病原體相關(guān)模式分子(PAMP)胞膜型PRR甘露糖受體(MR)細(xì)菌或真菌甘露糖/巖藻糖殘基清道夫受體(SR)G

20、+菌脂磷壁酸、G-菌脂多糖TLR2/TLR6異二聚體脂；菌肽聚糖/脂磷壁酸、細(xì)菌或支原體脂蛋白/TLR2/TLR1異二聚體肽、酵母菌的酵母多糖同上TLR4同源二聚體$菌脂多糖TLR5同源二聚體G-菌鞭毛蛋白內(nèi)體膜型PRRTLR3同源二聚體病毒雙鏈RNA(dsRNA)TLR7或TLR8同源二聚體病毒單鏈RNA(ssRNA)TLR9同源二聚體細(xì)菌或病毒非甲基化GpGDNA胞漿型PRRN0D1;菌細(xì)胞壁成分內(nèi)消旋一氨基庚一酸NOD2細(xì)菌胞壁酰二肽RIG病毒雙鏈RNA(dsRNA)分泌型PRR甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)病原體表面的甘露糖/巖藻糖/N乙酰匍萄糖C反應(yīng)蛋白(CRP)胺殘基細(xì)菌胞壁磷酰膽堿脂

21、多糖結(jié)合蛋白(LBP)G一菌脂多糖胞膜型PRR：主要包括甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體家族某些成員，其中甘露糖受體和清道夫受體為內(nèi)吞型PRR,Toll樣受體為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR。甘露糖受體(mannosereceptor,MR):主要表達于樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面，可直接識別結(jié)合表達于細(xì)菌或第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)答117真菌細(xì)胞壁糖蛋白/糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基，并通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將病原體等抗原性異物攝入胞內(nèi)，進而將抗原加工產(chǎn)物提呈給T細(xì)胞啟動/引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,后者還具有殺傷清除病原體的作用。清道夫受體(scavengerreceptor,SR)：主要表達于巨

22、噬細(xì)胞表面，可直接識別結(jié)合G_菌脂多糖、G+菌脂磷壁酸或體內(nèi)衰老/凋亡細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸等相關(guān)配體,并通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將病原菌或衰老/凋亡細(xì)胞攝入胞內(nèi)有效殺傷清除,同時可將相關(guān)抗原加工產(chǎn)物提呈給T細(xì)胞引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。胞膜型Toll樣受體:主要表達于經(jīng)典固有免疫細(xì)胞表面，包括TLR1：TLR2、TLR2：TLR6異二聚體和TLR2、TLR4、TLR5同源二聚體。上述胞膜型TLR為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR,可直接識別結(jié)合(T菌肽聚糖/脂磷壁酸、亨菌脂多糖、分枝桿菌或支原體的脂蛋白/脂肽、真菌酵母多糖，并通過激活干擾素調(diào)控因子(interferonregulatoryfactor,IRF)和NF

23、-KB信號通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生I型干擾素(interferona/p,IFN-a/和IL.1等促炎細(xì)胞因子。內(nèi)體膜型PRR：包括廣泛分布于經(jīng)典固有免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)體膜上的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9同源二聚體。內(nèi)體膜型TLR為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR，可直接識別結(jié)合病毒雙鏈RNA(dsRNA)、病毒單鏈RNA(ssRNA)或病毒/細(xì)菌非甲基化CpGDNA基序(表14-1),并通過激活I(lǐng)RF和NF-KB信號通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-a/p和IL-1等促炎細(xì)胞因子。胞漿型PRR：一類廣泛分布于固有免疫細(xì)胞和正常組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR,主要包括NOD樣受體和RIG樣受體。NOD樣

24、受體(NODlikereceptors,NLR):NLR家族成員NODI和N0D2主要分布于黏膜上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞胞質(zhì)中，可分別識別結(jié)合G-菌細(xì)胞壁成分內(nèi)消旋二氨基庚二酸和細(xì)菌胞壁酰二肽，并通過激活NF-KB信號通路誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1等促炎細(xì)胞因子。RIG樣受體(RIGlikereceptor,RLR):廣泛分布于固有免疫細(xì)胞和正常組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，可直接識別結(jié)合病毒雙鏈RNA,并通過激活I(lǐng)RF和NF-KB信號通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-a/p和IL-1等促炎細(xì)胞因子。分泌型PRR：是機體被病原體感染或組織細(xì)胞損傷時血漿濃度急劇升高的一類急性期蛋白，主要包括脂多糖結(jié)合蛋白(LPSb

25、indingprotein,LBP)、C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)和甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-bindinglectin,MBL)。上述分泌型PRR識別結(jié)合的配體分子如表14-1。四、固有免疫分子及其主要作用補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)是參與固有免疫應(yīng)答的重要免疫效應(yīng)分子。補體系統(tǒng)激活后可產(chǎn)生多種功能性裂解片段:其中C3b、C4b具有調(diào)理和免疫黏附作用，可促進吞噬細(xì)胞對病原體和抗原-抗體復(fù)合物的清除;過敏毒素C3a/C5a能與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面相應(yīng)受體(C3aR/C5aR)結(jié)合，使上述靶細(xì)胞脫顆粒釋放組胺和產(chǎn)生白三烯等生物活性介質(zhì)引發(fā)過敏性炎癥反應(yīng)；C5a可將中

26、性粒細(xì)胞趨化到感染部位，并使之活化，有效發(fā)揮抗感染免疫作用；補體C5b6789形成的攻膜復(fù)合物(membraneattackcomplex,MAC)可使病原體或腫瘤等靶細(xì)胞溶解破壞。細(xì)胞因子細(xì)胞因子是參與固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)和調(diào)節(jié)分子，例如：IFN-a/p可誘導(dǎo)組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒復(fù)制或擴散；IFN-7JL-12和GM-CSF可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞,有效殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞;IL-1JL-6和TNF-a/p等促炎細(xì)胞因子和IL-10、TGF書等抗炎細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng);CXCL8(IL-8)、CCL2(MCP-、CCL3(MIP-la)等趨化因子可募集/活化吞噬

27、細(xì)胞，增強機體抗感染免疫應(yīng)答能力;IFN-7或IL-4可分別誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Thl或Th2細(xì)胞分化，參與適應(yīng)118第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)答性細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答；IL.17可刺激黏膜上皮細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞分泌防御素等抗菌物質(zhì),增強黏膜或皮膚抗感染免疫作用。(三)其他抗菌物質(zhì)抗菌肽(antibacterialpeptide)是可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類能夠殺傷多種細(xì)菌、某些真菌、病毒和原蟲的小分子堿性多肽。a防御素(a-defensin)是存在于人和哺乳動物體內(nèi)的一種陽離子抗菌肽，主要由中性粒細(xì)胞和小腸帕內(nèi)特細(xì)胞產(chǎn)生。a防御素能與病原體表面脂多糖/脂磷壁酸或病毒囊膜脂質(zhì)結(jié)合,形成跨膜離子通道而使

28、病原體裂解破壞;也能誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶使病原體溶解破壞;或通過干擾病毒DNA和蛋白質(zhì)合成抑制病毒復(fù)制。溶菌酶(lysozyme)是體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中的一種不耐熱堿性蛋白質(zhì)，能使成菌細(xì)胞壁肽聚糖破壞導(dǎo)致細(xì)菌裂解死亡。乙型溶素(p-lysin)是血漿中一種對熱較穩(wěn)定的堿性多肽，可作用于G+菌細(xì)胞膜產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)，而對G-菌無效。第二節(jié)固有免疫細(xì)胞及其主要作用一、經(jīng)典固有免疫細(xì)胞經(jīng)典固有免疫細(xì)胞主要包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、經(jīng)典樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。單核細(xì)胞(monocyte)由骨髓中粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞前體(granulocyte/macrop

29、hageprogenitor)分化而成，約占外周血白細(xì)胞總數(shù)的3%8%。單核細(xì)胞通常在血液中停留1224小時后，在單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein1,MCP-1等趨化因子作用下遷移至全身組織器官，分化發(fā)育為巨噬細(xì)胞。在局部微環(huán)境中由病原體或不同類型細(xì)胞因子刺激誘導(dǎo)，單核細(xì)胞可分化發(fā)育為功能特性各不相冋的兩個巨噬細(xì)胞亞群(圖14-1):其中1型巨噬細(xì)胞(type-1macrophage,Ml)是在局部微環(huán)境中病原體及其產(chǎn)物與單核細(xì)胞表面TLR結(jié)合介導(dǎo)產(chǎn)生的信號或IFN”GM-CSF等細(xì)胞因子刺激誘導(dǎo)下分化而成，又稱經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(classi

30、calactivatedmacrophage)o該型巨噬細(xì)胞畐含溶酶體顆粒，可通過產(chǎn)生反應(yīng)性氧中間物(ROI)、一氧化氮(NO)和釋放溶酶體酶殺傷清除病原圖14-11型巨噬細(xì)胞和2型巨噬細(xì)胞的形成及其主要作用TLR介導(dǎo)的信號或IFN-7可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向Ml分化，而抑制單核細(xì)胞向M2分化；IL-4JL-13可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向M2分化，而抑制單核細(xì)胞向Ml分化;Ml具有強大吞噬殺菌能力，可通過釋放趨化和促炎細(xì)胞因子引發(fā)炎癥反應(yīng)；作為專職APC和效應(yīng)細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的全過程;M2細(xì)胞通過合成分泌IL-10、TGF-B、PDGF、FGF等細(xì)胞因子，產(chǎn)生抑炎作用或參與損傷組織的修復(fù)和纖維化體;通過合

31、成分泌CCI2(MCP-l)、CCL3(MIP-la)、CXCL8(IL.8)等趨化因子和IL.ip、IL.6、TNF.a等促炎細(xì)胞因子介 第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)答 導(dǎo)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。2型巨噬細(xì)胞(type-2macrophage,M2)是在局部微環(huán)境中IL-4JL-13等Th2型細(xì)胞因子刺激誘導(dǎo)下分化而成，又稱旁路活化的巨噬細(xì)胞(alternativeactivatedmacrophage)。該型巨噬細(xì)胞可通過合成分泌IL-lO.TGF-p、血小板衍生生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)和纖維母細(xì)胞生長因子(

32、fibroblastgrowthfactor,FGF),介導(dǎo)產(chǎn)生抑炎作用和參與損傷組織的修復(fù)和纖維化。書中未冠名型別的巨噬細(xì)胞即指1型巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞(macrophage,m(p)由定居和游走兩類細(xì)胞組成：定居在不同組織中的巨噬細(xì)胞有不同的命名，如肝臟中的庫普弗細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨組織中的破骨細(xì)胞等;游走巨噬細(xì)胞廣泛分布于結(jié)締組織中，具有很強的變形運動及識別吞噬和殺傷清除病原體等抗原性異物的能力;作為專職抗原提呈細(xì)胞，還具有攝取、加工提呈抗原引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的能力。巨噬細(xì)胞表面受體/分子：巨噬細(xì)胞表達多種模式識別受體、調(diào)理性受體、趨化/活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體、抗原加工提呈

33、和誘導(dǎo)產(chǎn)生共刺激信號的相關(guān)分子及特征性表面標(biāo)志CD14分子。模式識別受體:主要包括甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體，其中甘露糖受體和清道夫受體可通過對細(xì)菌或真菌表面甘露糖/巖藻糖殘基和對細(xì)菌脂多糖/脂磷壁酸或凋亡細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸的識別結(jié)合，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞有效吞噬、殺傷、清除病原菌或體內(nèi)凋亡組織細(xì)胞；TLR1:TLR2、TLR2:TLR6異二聚體和TLR4-MD2同源二聚體可通過對G*菌肽聚糖/脂磷壁酸、細(xì)菌或支原體的脂蛋白/脂肽、真菌酵母多糖和細(xì)菌脂多糖的識別結(jié)合，使巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生I型干擾素(IFN-a/p)和IL-1等促炎細(xì)胞因子。調(diào)理性受體:主要包括IgGFc受體(FR)和補體C

34、3b/C4b受體(C3bR/C4bR),巨噬細(xì)胞可通過病原體抗體-FcR或病原體-C3b/C4b.C3bR/C4bR結(jié)合方式，介導(dǎo)產(chǎn)生促進吞噬和活化效應(yīng)的特異性或非特異性調(diào)理作用。趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體：巨噬細(xì)胞表達多種與其趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體，如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-la受體(MIP.laR/CCRl、5)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白邛受體(MIP-ipR/CCR5)和IFN-7.GM-CSF等細(xì)胞因子受體在上述趨化/活化性細(xì)胞因子作用下,游走巨噬細(xì)胞被趨化募集到感染炎癥部位并使其活化,有效殺傷病原體和產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子發(fā)揮抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用?？乖庸ぬ岢屎驼T導(dǎo)產(chǎn)生共刺激信號的分子：巨噬細(xì)

35、胞作為專職APC,可通過表達MHCH/I類分子參與外源/內(nèi)源性抗原的加工和提呈；可通過表達CD80/CD86(B7-l/B7-2)和CD40等共刺激分子誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生共刺激信號。巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能：巨噬細(xì)胞具有吞噬殺菌、參與炎癥反應(yīng)、加工提呈抗原和免疫調(diào)節(jié)等多種功能。(動畫141“巨噬細(xì)胞的功能”)1)吞噬殺傷病原體:巨噬細(xì)胞通過表面模式識別受體和調(diào)理性受體可有效識別結(jié)合病原體等抗原性異物,并通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將病原體等抗原性異物攝入胞內(nèi)。巨噬細(xì)胞還可通過一種非受體介導(dǎo)的巨胞飲作用將病原體等抗原性異物攝入胞內(nèi)。巨胞飲(macropinocytosis)是指巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在某些因

36、素刺激下，從胞膜皺褶部位向外伸展將大量細(xì)胞外液包裹形成較大巨胞飲體的過程。上述抗原提呈細(xì)胞通過巨胞飲作用，可將其周圍細(xì)胞外液中營養(yǎng)物質(zhì)、病原體、可溶性抗原和液相大分子物質(zhì)攝入胞內(nèi)。巨噬細(xì)胞可通過以下兩種途徑殺傷破壞攝取的病原體:氧依賴性殺菌系統(tǒng)包括反應(yīng)性氧中間物(reactiveoxygenintermediate,ROI)和反應(yīng)性氮中間物(reactivenitrogenintermediate,RNI)殺菌系統(tǒng)：刖者是指在吞噬作用激發(fā)下，使細(xì)胞膜上還原型輔酶I/II及分子氧活化，生成超氧陰離子、游離羥基、過氧化氫和單態(tài)氧發(fā)揮殺菌作用的系統(tǒng)；后者是指巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，在

37、還原型輔酶n或四氫生物蝶吟存在條件下，催化L.精氨酸與氧分子反應(yīng)生成一氧化氮(N0)發(fā)揮殺菌和細(xì)胞毒作用的系統(tǒng)。氧非依賴殺菌系統(tǒng)包括胞內(nèi)乳酸累積對病原體的抑殺作用、溶酶體內(nèi)溶菌酶破壞細(xì)菌肽聚糖產(chǎn)生的殺菌作用、a防御素等抗菌肽對病原體的裂解破壞作用。C殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞:靜息巨噬細(xì)胞不能有效殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞。它們與Th細(xì)胞相互作用或被細(xì)菌脂多糖、IFN.v、GM.CSF等細(xì)胞因子激活后，可有效殺傷胞內(nèi)寄生菌和某些腫瘤細(xì)胞。巨噬細(xì)胞表面具有IgGFc受體，也可通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞。參與炎癥反應(yīng):感染部位產(chǎn)生的CCL3(MIP-

38、1a),CCU(MIP-1p)等趨化因子和IFN.)、GM.CSF等細(xì)胞因子可募集并活化巨噬細(xì)胞；活化的巨噬細(xì)胞又可通過合成分泌CCL2(MCP.l)、CCL3(MIP.la)、CXCL8(IL.8)等趨化因子及IL-1、IL.6、TNF.ot等促炎細(xì)胞因子或其他炎性介質(zhì),參與和促進炎癥反應(yīng)。加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答:巨噬細(xì)胞作為專職抗原提呈細(xì)胞，可將攝入的外源性抗原加工為具有免疫原性的小分子肽段，并以抗原肽-MHCH類分子復(fù)合物的形式表達于細(xì)胞表面，供抗原特異性CD4+Th細(xì)胞識別引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。巨噬細(xì)胞也可通過抗原交叉提呈途徑,將外源性抗原加工產(chǎn)物以抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物形

39、式表達于細(xì)胞表面，供相應(yīng)CD8+CTL識別使其活化發(fā)揮細(xì)胞毒作用。免疫調(diào)節(jié)作用：巨噬細(xì)胞通過合成分泌ILJ2，可產(chǎn)生如下主要作用:誘導(dǎo)CD4+初始T細(xì)胞增殖分化為CD4+Thl細(xì)胞，參與T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答;誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化，使其抗腫瘤/抗病毒作用顯著增強2型巨噬細(xì)胞通過合成分泌IL-10,可產(chǎn)生如下主要作用:使抗原提呈細(xì)胞表面MHC分子和CD80/86等共刺激分子表達下調(diào),對適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用;抑制NK細(xì)胞活化，使其抗腫瘤/抗病毒作用顯著降低。樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)包括來源于骨髓共同髓樣前體的經(jīng)典DC，來源于骨髓共同淋巴樣前體的漿細(xì)胞樣DC和來源于間充質(zhì)

40、祖細(xì)胞的濾泡DC。經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(conventionalDC,cDC):包括未成熟DC和成熟DC：其中朗格漢斯細(xì)胞等未成熟經(jīng)典DC高表達Toll樣受體、調(diào)理性受體和趨化因子受體，而低表達MHCn類分子和共刺激分子。它們攝取加工抗原能力強，而提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答能力弱。未成熟DC攝取病原體等抗原性異物后開始遷移，進入外周免疫器官后發(fā)育成熟為并指狀DCO成熟DC可分泌對初始T細(xì)胞具有趨化作用的CCL18，即樹突狀細(xì)胞來源的趨化因子1(DC-CK1),同時高表達MHCH類分子和共刺激分子，可有效提呈抗原激活初始T細(xì)胞啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答(詳見第十一章)o漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacyto

41、idDC,pDC):低表達上述受體和分子,攝取加工提呈抗原能力微弱；但其胞質(zhì)內(nèi)體膜上高表達TLR7和TLR9,可通過對病毒ssRNA或細(xì)菌/病毒CpGDNA的識別結(jié)合而被激活產(chǎn)生大量I型干擾素(IFN-a/p)，在機體抗病毒免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用(詳見第十一章)0濾泡樹突狀細(xì)胞(follicularDC,FDC):不表達MHCU類分子和CD80/86等共刺激分子，沒有抗原加工提呈作用。FDC高表達Toll樣受體(TLR2、TLR4)、IgGFc受體、C3b/C3d受體，可有效識別捕獲細(xì)菌及其裂解產(chǎn)物、抗原抗體復(fù)合物、抗原補體復(fù)合物、抗原抗體補體復(fù)合物，并以免疫復(fù)合物包被小體形式長期滯留濃縮于細(xì)

42、胞表面；同時合成分泌B淋巴細(xì)胞趨化因子(Blymphocytechemoattractant,BLC),即CXCL13而使表面具有相應(yīng)受體CXCR5的B細(xì)胞趨化募集到FDC周圍,有效識別攝取、加工提呈抗原啟動適應(yīng)性體液免疫應(yīng)答。粒細(xì)胞(granulocyte)來源于骨髓中的粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞前體，主要分布于血液和黏膜結(jié)締組織中，包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞。粒細(xì)胞是參與炎癥或過敏性炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞。中性粒細(xì)胞(neutrophil):約占外周血白細(xì)胞總數(shù)的60%70%,其產(chǎn)生速率高(1x10,個/分鐘)，但存活期短(約為23天)。中性粒細(xì)胞表面具有趨化性受體CXCR1(IL.

43、8R)和C5aR，可被IL-8和過敏毒素C5a從血液中招募到感染炎癥部位發(fā)揮作用。中性粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒中含有髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO).酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、溶菌酶和防御素等殺菌物質(zhì)，可通過氧依賴和氧非依賴殺傷系統(tǒng)殺傷病原體;也可通過MPO與過氧化氫和氯化物組成的MPO殺菌系統(tǒng)殺傷病原體，而在巨噬細(xì)胞內(nèi)缺少此種殺菌系統(tǒng)。中性粒細(xì)胞表達甘露糖受體、清道夫受體、TLR4、IgGFcR和C3bR/C4bR,可通過上述模式識別受體和調(diào)理性受體對病原體的識別結(jié)合介導(dǎo)產(chǎn)生吞噬殺菌作用；還可通過ADCC和補體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(CDC)對病原體感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生殺傷破壞作用

44、。嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil)：約占外周血白細(xì)胞總數(shù)的5%6%，其表面具有嗜酸性粒細(xì)胞趨化素受體(eotaxinreceptor)CCR3.PAF-RJL-5R等多種與其趨化/活化相關(guān)的受體。在寄生蟲感染或過敏性炎癥反應(yīng)部位的黏膜上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和ILC2產(chǎn)生的CCLll(eotaxin)等相關(guān)趨化因子、局部血小板活化因子(platelet-activitingfactor,PAF)和IL.5等細(xì)胞因子作用下，血液和周圍結(jié)締組織中的嗜酸性粒細(xì)胞可被招募到上述感染或過敏性炎癥部位并使之活化，產(chǎn)生如下主要作用:脫顆粒釋放主要堿性蛋白、陽離子蛋白和過氧化物酶毒殺寄生蟲;合成分泌白三烯(

45、leukotrienes,LTs)、PAF及趨化因子CX-CL8(IL.8)和IL.3、IL5、GM.CSF等細(xì)胞因子,參與和促進局部炎癥或過敏性炎癥反應(yīng)。嗜堿性粒細(xì)胞(basophil)：僅占外周血白細(xì)胞總數(shù)的0.2%，其表面具有CCR3等趨化因子受體，可被CCLU等相關(guān)趨化因子從血液中招募到炎癥或過敏性炎癥反應(yīng)部位發(fā)揮作用。嗜堿性粒細(xì)胞表面具有高親和力IgEFc受體I(FCERI)，借此能與變應(yīng)原特異性IgE抗體結(jié)合而被致敏。當(dāng)變應(yīng)原與致敏嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE抗體“橋聯(lián)”結(jié)合后，可使其活化脫顆粒釋放組胺和酶類物質(zhì)，同時合成分泌前列腺素D2(prostaglandinD2,PGD2)、LT

46、s、PAF等脂類介質(zhì)及IL-4JL-13等細(xì)胞因子，參與和促進局部過敏性炎癥反應(yīng)。5肥大細(xì)胞(mastcell)來源于外周血中的肥大細(xì)胞前體(precursorofmastcell)，主要存在于黏膜和結(jié)締組織中。其表面具有趨化性受體CCR3、過敏毒素受體(C3aR、C5aR)、Toll樣受體(TLR2、TLR4)和高親和力IgEFc受體(FceRI)o在病原體感染或變應(yīng)原侵入部位黏膜上皮或血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的CCL11等趨化因子，過敏毒素C3a/C5a或相關(guān)PAMP作用刺激下:肥大細(xì)胞被招募到病原體感染部位并使之活化，通過合成分泌趨化因子CCL3(MIP-la)、PAF等脂類介質(zhì)和TNF-a等細(xì)

47、胞因子參與和促進局部炎癥反應(yīng);肥大細(xì)胞被招募到變應(yīng)原入侵部位，通過表面FceRI與變應(yīng)原特異性IgE抗體結(jié)合而處于致敏狀態(tài)。上述致敏肥大細(xì)胞通過表面IgE抗體與變應(yīng)原“橋聯(lián)”結(jié)合活化后，可通過脫顆粒釋放酶類物質(zhì)和組胺等血管活性胺類物質(zhì)，同時合成分泌LTs、PGD2、PAF等脂類介質(zhì)和TNF-a、IL5、IL.13、GM.CSF等細(xì)胞因子引發(fā)過敏性炎癥反應(yīng)。二、固有淋巴樣細(xì)胞固有淋巴樣細(xì)胞(innatelymphoidcells,ILCs)不表達特異性/泛特異性抗原受體，故其活化不依賴于對抗原的識別。此類淋巴細(xì)胞表達一系列與其活化或抑制相關(guān)的受體，可被感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子或被某些病

48、毒感染/腫瘤靶細(xì)胞表面相關(guān)配體激活;并通過分泌不同類型的細(xì)胞因子參與抗感染免疫和過敏性炎癥反應(yīng)，或通過釋放一系列細(xì)胞毒性介質(zhì)使相關(guān)靶細(xì)胞裂解破壞。固有淋巴樣細(xì)胞(ILCs)是由來源于骨髓共同淋巴樣前體的轉(zhuǎn)錄因子ID2+固有淋巴樣前體發(fā)育分化而成，包括ILC1JLC2JLC3三個亞群(表14-2)。自然殺傷細(xì)胞也歸屬于固有淋巴樣細(xì)胞。表14固有淋巴樣細(xì)胞亞群及其主要功能細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)錄因子主要激活物主要產(chǎn)物主要作用ILC1亞群T-betIL-12JL-18IFN-7為主的細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞殺傷胞內(nèi)病原菌參與腸道炎癥反應(yīng)ILC2亞群Gata3IL-25、IL33、TSLPIL-4JL-5JL-9JL

49、-13趨化因子CCL11抗寄生蟲感染參與過敏性炎癥反應(yīng)(哮喘)ILC3亞群RORtIL-ipJL-23IL-22JL-17抗胞外細(xì)菌和真菌感染參與腸道炎癥反應(yīng)ILC1亞群發(fā)育分化依賴于IL-7JL-15和轉(zhuǎn)錄因子T-bet，可通過表面活化相關(guān)受體，接受胞內(nèi)寄生菌感染的巨噬細(xì)胞或病毒感染的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12JL-18刺激而被激活，并通過分泌IFN”等Thl型細(xì)胞因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，有效殺傷胞內(nèi)感染的病原菌或參與腸道炎癥反應(yīng)。ILC2亞群發(fā)育分化依賴于IL-7和轉(zhuǎn)錄因子Gata3，可通過表面活化相關(guān)受體接受寄生蟲感染或過敏性炎癥部位上皮細(xì)胞分泌的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymicstr

50、omallymphopoietin,TSLP)、IL-25JL-33刺激而被激活，并通過分泌CCL11等趨化因子和IL.4、IL-5、IL.9、IL.13等Th2型細(xì)胞因子招募活化嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，參與抗胞外寄生蟲感染或過敏性炎癥反應(yīng)。ILC3亞群發(fā)育分化依賴于IL.7和轉(zhuǎn)錄因子RORt,可通過表面活化相關(guān)受體接受胞外病原菌感染的巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-ipjL-23刺激而被激活，并通過分泌IL-22JL-17參與抗胞外細(xì)菌/真菌感染或腸道炎癥反應(yīng)。自然殺傷細(xì)胞(naturalkiller,NK)是一類表面標(biāo)志為CD3CD19CD56+CD16+和胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E4BP4+的固有淋

51、巴樣細(xì)胞，廣泛分布于血液、外周淋巴組織、肝、脾等臟器中。NK細(xì)胞不表達特異性/泛特異性抗原識別受體,可表達一系列與其活化和抑制相關(guān)的調(diào)節(jié)性受體，并通過上述調(diào)節(jié)性受體對機體“自身”與“非己”成分的識別，選擇性殺傷病毒感染或腫瘤等靶細(xì)胞。NK細(xì)胞表面具有IgGFc受體(FC7RIUA/CD16)，也可通過ADCC效應(yīng)殺傷病毒感染或腫瘤靶細(xì)胞。NK細(xì)胞還表達多種與其趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體，可被招募到腫瘤或病原體感染部位，在局部微環(huán)境中,IL-12和IL-18等細(xì)胞因子協(xié)同作用卜活化合成分泌大量IFN-7發(fā)揮抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用；還可通過產(chǎn)生CCL3(MIP-la).CCI4(MIP-ip)等趨

52、化因子和GM-CSF招募單核/巨噬細(xì)胞，并使巨噬細(xì)胞活化增強機體抗感染免疫作用。(1)NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體和殺傷抑制受體:NK細(xì)胞表面具有兩類功能截然不同的調(diào)節(jié)性受體:一類受體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后可激發(fā)NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為活化性殺傷細(xì)胞受體(activatorykillerreceptor,AKR)，簡稱殺傷活化受體;另一類受體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合可抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為抑制性殺傷細(xì)胞受體(inhibitorykillerreceptor,IKR)，簡稱殺傷抑制受體。NK細(xì)胞表面識別MHCI類分子的調(diào)節(jié)性受體:NK細(xì)胞表達多種以經(jīng)典/非經(jīng)典MHCI類分子為配體的殺

53、傷活化或殺傷抑制受體，包括以下兩種結(jié)構(gòu)不同的分子家族。殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killerimmunoglobulin-likereceptors,KIR)是免疫球蛋白超家族成員，其胞外區(qū)含有2個或3個能與MHCI類分子結(jié)合的Ig樣結(jié)構(gòu)域:其中胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列較長/內(nèi)含ITIM的KIR稱為KIR2DL和KIR3DL，它們可轉(zhuǎn)導(dǎo)活化抑制信號，是NK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體(圖14-2A);胞漿區(qū)氨基酸序列較短/其本身不具信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的KIR稱為KIR2DS和KIR3DS,上述KIR能與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM的DAP-12同源二聚體非共價結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的能力，即KIR2DS或KIR3DS與DA

54、P-12結(jié)合組成的復(fù)合體是NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體(圖14-2B)。殺傷細(xì)胞凝集素樣受體(killerlectin-likereceptors,KLR)是由C型凝集素家族成員CD94分別與C型凝集素NKG2家族不同成員，通過二硫鍵共價結(jié)合組成的異二聚體。KLR中胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列較長/內(nèi)含ITIM基序的NKG2A與CD94組成的CD94/NKG2A異二聚體是NK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體(圖14-3A)；NKG2C與CD94結(jié)合組成的CD94/NKG2C異二聚體本身不具信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，但它們能與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM的DAP-12同源二聚體非共價結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的能力，即CD94/NKG2C異二聚

55、體與DAP-12結(jié)合組成的復(fù)合體是NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體(圖14-3B)。NK細(xì)胞表面識別非MHCI類配體分子的殺傷活化受體:包括NKG2D同源二聚體和自然細(xì)胞毒性受體(NCR),上述殺傷活化受體識別結(jié)合的配體通常是在某些腫瘤和病毒感染細(xì)胞表面異常表達或高表達，而在正常組織細(xì)胞表面缺失或表達低下的膜分子。NK細(xì)胞通過此類殺傷活化受體可圖14-2KIR家族中殺傷抑制受體和殺傷活化受體結(jié)構(gòu)組成示意圖A.胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITIM基序的KIR2DL/KIR3DL是NK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體；B.KIR2DS/KIR3DS與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM的DAP-12結(jié)合組成的復(fù)合體是NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體CD9

56、4NKG2ANKC2CCD94活此性受揮ITAMDAP-12圖14-3KLR家族中殺傷抑制受體和殺傷活化受體結(jié)構(gòu)組成示意圖A.胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITIM基序的NKG2A與CD94結(jié)合組成的復(fù)合體是NK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體；B.胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM基序的DAP-12與CD94/NKG2C結(jié)合組成的復(fù)合體是NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體選擇性攻擊殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞。NKG2D是NKG2家族中唯一不與CD94結(jié)合，而以同源二聚體形式表達的殺傷活化受體。NKG2D胞質(zhì)區(qū)不含ITAM，但它們能與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含傳遞活化信號基序（YxxM）的DAP-10同源二聚體結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的能力（圖14-4A）。M

57、HCI類鏈相關(guān)A/B分子（MICA/B）是人類NKG2D同源二聚體識別結(jié)合的配體。MICA/B在乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌等上皮來源的腫瘤細(xì)胞表面異常表達或高表達，而在正常組織細(xì)胞表面缺失或表達低下，因此NK細(xì)胞可通過表面NKG2D同源二聚體識別攻擊殺傷來源于上皮的腫瘤細(xì)胞。It,ham+:NKC2D.ITAMI-S-S-ITAMDAP-1Q-SSiDAP-11-S-5-圖14-4殺傷活化受體NKG2D和NCR結(jié)構(gòu)組成示意圖胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含YxxM基序的DAP-10與NKG2D結(jié)合組成的復(fù)合體是NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體；NKp30或NKp46與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM的CD3-Q結(jié)合組成的復(fù)合體

58、是NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體;C.NKp44與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM的DAP-12結(jié)合組成的復(fù)合體是NK細(xì)胞表面的殺傷活化受體自然細(xì)胞毒性受體（naturalcytotoxicityreceptor,NCR）是人類NK細(xì)胞表面殺傷活化受體,主要包括NKp30、NKp46和NKp44:其中NKp30和NKp46表達于所有NK細(xì)胞（成熟/未成熟/靜息/活化NK細(xì)胞）表面,可作為NK細(xì)胞的特征性標(biāo)志；NKp44僅表達于活化NK細(xì)胞表面,是活化NK細(xì)胞的特征性標(biāo)志。上述NCR胞質(zhì)區(qū)不含ITAM,其中NKp30和NKp46能與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM的CD3瑚非共價結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的能力（圖14-4B）；N

59、Kp44能與胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含ITAM的DAP-12同源二聚體非共價結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的能力（圖14-4C）ONCR所識別的配體尚未完全清楚，近來研究發(fā)現(xiàn):NKp30可通過與人巨細(xì)胞病毒蛋白pp65結(jié)合，介導(dǎo)NK細(xì)胞對上述病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生殺傷破壞作用;NKp46和NKp44可通過與流感病毒血凝素結(jié)合，介導(dǎo)NK細(xì)胞對上述病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生殺傷破壞作用;NKp30、NKp44和NKp46均可通過對某些腫瘤細(xì)胞表面硫酸肝素的識別，介導(dǎo)NK細(xì)胞對相關(guān)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。（2）NK細(xì)胞對腫瘤或病毒感染靶細(xì)胞的識別和殺傷機制：通常殺傷活化受體和殺傷抑制受體共表達于NK細(xì)胞表面，二者均可識別結(jié)合表達于自身組織

60、細(xì)胞表面的MHCI類分子。在自身組織細(xì)胞表面MHCI類分子正常表達情況下,NK細(xì)胞可因表面殺傷抑制受體的作用占主導(dǎo)地位而不能殺傷自身組織細(xì)胞（圖14-5A）在病毒感染或細(xì)胞癌變時，可因上述靶細(xì)胞表面MHCI類分子缺失或表達低下，即通過“迷失自己”（missing.self）識別模式而使NK細(xì)胞表面殺傷抑制受體功能喪失；同時可因上述靶細(xì)胞異?；蛏险{(diào)表達某些非MHCI類配體分子，即通過“誘導(dǎo)自己”（induced-self）識別模式為NK細(xì)胞表面NKG2D/NCR等殺傷活化受體提供了新的或數(shù)量充足的靶標(biāo)。NK細(xì)胞通過上述“迷失自己”和“誘導(dǎo)自己”識別模式而被激活，并通過脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶、T