藥物合成中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

1、藥物合成中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。一、中試放大的研究內(nèi)容精細化工連續(xù)化工藝開發(fā)及自動化生產(chǎn)技術(shù)1、概述工藝過程在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序、條件（配料比、溫度、反應(yīng)時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。2、中試放大的重要性和形狀當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進一步研究在一定

2、規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要210kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。中試放大的方法有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。1）經(jīng)驗放大法主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采

3、用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。2）相似放大法主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。3）（非線性）數(shù)學(xué)模擬放大法應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）3、中試放大的研究1）、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。2）設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的

4、選擇。3）攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。4）反應(yīng)條件的進一步研究實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它

5、們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。5）工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。6）原輔材料和中間體的質(zhì)量控制原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。二、物料衡算物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。（1）物料衡算的理論基礎(chǔ)物

6、料衡算是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進入反應(yīng)器的物料量流出反應(yīng)器的物料量反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量反應(yīng)器中的積累量在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。（2）確定物料衡算的計算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間1）物料衡算的基準(zhǔn)通常采用的基準(zhǔn)有：以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。以單位時間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材

7、料的消耗定額。2）每年設(shè)備操作時間：車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。（3）收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟1）收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)：反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。2）轉(zhuǎn)化率：對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。3）選擇性：各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1）25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇

8、性和收率。（4）車間總收率：車間總收率為各個工序收率的乘積。（5）物料計算的步驟1）收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)。2）列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。3）選擇物料計算的基準(zhǔn)。4）進行物料衡算5）列出物料平衡表：輸入與輸出的物料平衡表；三廢排量表；計算原輔材料消耗定額（kg）。三、生產(chǎn)工藝規(guī)程一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是

9、工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。（1）生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用：生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件，生產(chǎn)的計劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計劃完成任務(wù)。生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)。生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件。（2）制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：產(chǎn)品介紹：敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）；化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；性狀(物化性質(zhì))；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及

10、檢驗方法（鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗方法等）；藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）；包裝與貯存?；瘜W(xué)反應(yīng)過程：按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點的控制方法和快速化驗方法。生產(chǎn)工藝流程：以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。設(shè)備一覽表：崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電機容量等。設(shè)備流程和設(shè)備檢修：設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系

11、。操作工時與生產(chǎn)周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間。原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列表。生產(chǎn)工藝過程：配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點控制；后處理方法及收率等。生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)：生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。技術(shù)安全與防火、防爆主要設(shè)備的使用與安全注意事項成品、中間體、原料檢驗方法資源綜合利用和三廢處理附錄（有關(guān)常數(shù)及計算公式等）四、生產(chǎn)過程注意事項化工廠系統(tǒng)設(shè)計及案例分析1、嚴(yán)格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能隨

12、意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改，必須有充分的小試作基礎(chǔ)。2、嚴(yán)格控制反應(yīng)條件如溫度，PH值等，萬一超標(biāo)應(yīng)及時進行處理（小試就應(yīng)考慮到，小試應(yīng)做過破壞性試驗，找出處理辦法）3、注意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應(yīng)提前預(yù)計到這一點進行有關(guān)操作。4、真空系統(tǒng)出現(xiàn)漏氣如何檢查和應(yīng)急處理，尤其在高溫情況下，應(yīng)及時采取應(yīng)急措施。5、突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應(yīng)立刻分別采取必要的應(yīng)急措施（必要時配備和啟用備用電源，N2保護等）6、注意生產(chǎn)中的放大效應(yīng)，一般應(yīng)逐步放大，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”，要循序漸進。7、由于不可預(yù)計因素和放大效應(yīng)的存在，對單批投料量必須進行

13、控制，實行分級審批制度。8、對反應(yīng)過程中的現(xiàn)象進行認(rèn)真的仔細的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現(xiàn)的現(xiàn)象，要做好小試的先導(dǎo)或跟蹤驗證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責(zé)任心，密切關(guān)注整個生產(chǎn)過程的情況，及時采取措施解決出現(xiàn)的問題。9、每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標(biāo)和方法，每一步進行嚴(yán)格控制，可與反應(yīng)中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。10、正確選擇后處理方法。進行萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經(jīng)濟性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應(yīng)考慮到這幾方面。五、安全問題1、充分的小試是中試和試生產(chǎn)成功的保證，小試多化力氣，多設(shè)想各方面在中試、生產(chǎn)時的實施方法和可操作性，考慮得越仔細，越周到，中試、試生產(chǎn)就會越順利，不會出現(xiàn)生產(chǎn)事故和安全事故。2、技改動火的安全是安全工作的關(guān)鍵，由于多項目在同一車間，這個項目在技改，其他項目在生產(chǎn)，或同一系統(tǒng)中前一產(chǎn)品生產(chǎn)過，現(xiàn)改產(chǎn)另一產(chǎn)品，或由于某一問題未事先考慮到中途進行技改。不管哪種情況，凡能移到車間外進行動火的一定要拆