肝功能障礙患者合理用藥房文通

1、肝功能障礙患者合理用藥房文通2022/7/252藥物肝臟腎臟與藥物體內(nèi)處置肝臟代謝（失活）（活化）腎臟排泄膽道排泄肝功能障礙藥效增強(qiáng)藥效降低腎功能障礙藥物蓄積 經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的藥物，在腎功能障礙時(shí)，膽汁排泄可以代償性增加2022/7/253 肝功能不全（hepatic insufficiency）當(dāng)肝臟受到某些致病因素的嚴(yán)重且廣泛損害，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱之。 肝性腦病嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能衰竭（hepatic failure）。 轉(zhuǎn)氨酶異常

2、肝功能異常2022/7/254反映肝臟功能的指標(biāo)肝臟合成功能白蛋白凝血因子膽堿酯酶肝臟排泄功能膽紅素膽汁酸肝臟功能分級(jí)肝臟代謝功能糖脂蛋白代謝激素滅活代謝毒性產(chǎn)物代謝藥物代謝肝臟酶學(xué)轉(zhuǎn)氨酶堿性磷酸酶乳酸脫氫酶反映肝臟功能損害的指標(biāo)基本功能 合成：白蛋白，前白蛋白，PT，膽堿酯酶，膽固醇 排泄：膽紅素，膽汁酸，色素(靛青綠等) 代謝：藥物代謝(氨基比林，色氨酸等) 免疫：球蛋白(肝巨細(xì)胞)Markers 肝細(xì)胞損傷：轉(zhuǎn)氨酶,乳酸脫氫酶, 腺苷脫氨酶等 膽汁淤積：膽紅素, 膽汁酸, 膽固醇等 肝纖維化/硬化：各種膠原，層連蛋白，透明質(zhì)酸等 肝癌：AFP，GGT-II，巖藻糖苷酶，堿性磷酸酶-1 2

3、022/7/257肝臟疾病常見的原因 生物性因素病毒、細(xì)菌、寄生蟲等 化學(xué)性因素工業(yè)毒物、抗生素、藥物慢性酒精中毒 遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃浴⒃l(fā)性血色病等 免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎等 營(yíng)養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等2022/7/258肝功能障礙病理生理改變藥動(dòng)學(xué)改變吸收分布代謝排泄藥效學(xué)改變基礎(chǔ)內(nèi)容：重點(diǎn)內(nèi)容：肝功能障礙時(shí)的用藥原則Outline2022/7/259一、肝功能障礙時(shí)的病理生理改變2022/7/2510一、肝功能障礙時(shí)的病理生理改變肝血流量下降門靜脈高壓：肝竇血流受阻肝竇壓 側(cè)支循環(huán)的建立與擴(kuò)大：門靜脈體靜脈-廣泛交通支 水、電解質(zhì)代謝紊亂：肝性腹水

4、、低鉀與低鈉 糖、蛋白質(zhì)代謝障礙：低血糖、白蛋白及運(yùn)載蛋白 膽汁分泌和排泄障礙：血漿高膽紅素 生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物代謝、解毒功能及激素滅活 凝血功能障礙：凝血因子（、）合成減少2022/7/2511二、肝功能障礙對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙病理生理改變藥動(dòng)學(xué)變化吸收分布代謝排泄肝功能不全患者2022/7/2512 吸收藥物胃腸道血液2022/7/2513“門靜脈-體靜脈”側(cè)枝循環(huán)的建立口服藥物腸道吸收 門靜脈肝臟代謝 50%75% 體循環(huán)全身組織器官肝硬化時(shí)Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The ar

5、chitecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt2022/7/2514具有“肝首過(guò)消除效應(yīng)”的藥物如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、 “他汀”類(生物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等側(cè)枝循環(huán)對(duì)藥物吸收的影響增強(qiáng)：1 多數(shù)口服藥物生物利用度增加2 “肝首過(guò)效應(yīng)（liver first pass effect) ”減小 藥物經(jīng)過(guò)體循環(huán)前的降解或失活，有報(bào)道顯示口服生物利用度可增加至200%2022/7/2515胃腸粘膜水腫影響藥物吸收減少膽汁分泌減少對(duì)藥物吸收的影響：1 脂溶

6、性高的藥物吸收減少 脂溶性維生素（維生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮2 無(wú)機(jī)鹽（鈣、鐵）吸收減少2022/7/2516低蛋白血癥：效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低療效顯著影響 毒副反應(yīng)低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯肝硬化時(shí)游離型藥物濃度改變（%） 分布高膽紅素血癥：肝病時(shí)游離膽紅素升高，與藥物競(jìng)爭(zhēng) 結(jié)合白蛋白，使血液中游離藥物濃度2022/7/2517 代謝攝取 代謝消除 t1/2 藥效增強(qiáng)、藥物蓄積肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)最重要的影響環(huán)節(jié)2022/7/2518肝臟疾病對(duì)藥物代謝影響的臨床意義：經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長(zhǎng)，引

7、起藥效增強(qiáng)或者毒性反應(yīng)利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等經(jīng)代謝活性增強(qiáng)的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱潑尼松、可的松、維生素D3、環(huán)磷酰胺等某些具有活性代謝產(chǎn)物的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效相應(yīng)減弱依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等代謝產(chǎn)生毒性代謝物：活性物質(zhì)生成減少異煙肼2022/7/2519 排泄經(jīng)膽道排泄的藥物特點(diǎn)：可主動(dòng)分泌藥物是極性物質(zhì)相對(duì)分子量300（5000以內(nèi)），500左右膽汁排泄率高膽汁排泄：對(duì)腎臟排泄有一定的補(bǔ)償作用，是藥物體內(nèi)消長(zhǎng)的重要影響因素之一肝腸循環(huán)：延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間膽汁清除率膽汁流量膽汁藥物濃度血漿藥物濃度2022/7/2520效應(yīng)變化： 肝臟疾

8、病或膽道梗阻時(shí)，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄 1、膽汁排泄藥物體內(nèi)蓄積2、肝病狀況下，膽道感染時(shí)抗生素的治療效果下降！2022/7/2521 不同肝臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響2022/7/2522肝功能障礙患者藥動(dòng)學(xué)相關(guān)問題： 肝功能障礙與肝清除率 不同肝臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系2022/7/25231 肝清除率CLH CLH =QER= QfuCLint/(Q + fuCLint)Q：肝血流量 ER：肝攝取率 fu：游離藥物分?jǐn)?shù)Clint：肝臟內(nèi)在清除率(肝藥酶活性、肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率)2 肝清除率CLH的意義肝清除率不象肌酐清除率一樣簡(jiǎn)單易

9、測(cè)，臨床不用來(lái)作為評(píng)估肝臟藥物清除能力的指標(biāo)影響因素：肝血流量、蛋白結(jié)合率、肝臟內(nèi)在清除率/肝藥酶活性 肝功能障礙與肝清除率2022/7/2524 肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系肝功能損害程度的評(píng)估：一般根據(jù)肝病患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)評(píng)估嚴(yán)重程度。 Child分級(jí)法：1964年Child根據(jù)肝病患者的3項(xiàng)臨床指標(biāo)（腹水、神經(jīng)癥狀、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)）及2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（膽紅素、白蛋白），將嚴(yán)重度分為A、B、C三級(jí) Child-Pugh分級(jí)法：1973年，Pugh在Child分級(jí)的基礎(chǔ)上，去掉營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，加入凝血酶原時(shí)間一項(xiàng)，將嚴(yán)重度分為輕、中、重三度。目前臨床使用的是Child-Pugh分級(jí)法20

10、22/7/2525Child -Turcotte -Pugh分級(jí) (CTP)共5項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)3分，總分15分1年生存率 2年生存率A級(jí) 100% 85%B級(jí) 80% 60%C級(jí) 45% 35%肝功能CTP分級(jí)與生存率中華外科學(xué)會(huì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)適用于外科手術(shù)肝功能評(píng)估MELD評(píng)分MELD評(píng)分（Model for End-Stage Liver Disease） 由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath于2000年創(chuàng)立的一個(gè)判斷晚期肝病病情、預(yù)測(cè)病死率的評(píng)分方式。 MELD 計(jì)算公式：R值越大，風(fēng)險(xiǎn)越高（結(jié)果取整數(shù)） R = 9.6ln (肌酐mg/dl) +3.8ln (膽紅素mg/

11、dl) + 11.2ln(INR) +6.4病因 (膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0 ,病毒等其他原因肝硬化為1)MELD評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)及臨床應(yīng)用 UNOS于2002年2月正式將MELD評(píng)分作為成人肝移植的標(biāo)準(zhǔn): 1、MELD分值高者優(yōu)先,對(duì)于同一MELD分值則以等待時(shí)間為準(zhǔn) 2、使用MELD標(biāo)準(zhǔn)后患者等待時(shí)間較以CTP 為標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)代明顯縮短 MELD評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)及臨床應(yīng)用 預(yù)測(cè)病死率及肝臟儲(chǔ)備功能： 1、終末期肝病患者3個(gè)月的病死率：MELD分值40分為71.3%。 2、MELD評(píng)分在預(yù)測(cè)終末期肝病患者的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于CTP分級(jí)。 3、酒精性肝病的肝臟儲(chǔ)備功能MELD評(píng)分比CTP分級(jí)更有價(jià)值。 2

12、022/7/2531肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度較小 CYP2D6 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 中、重度肝損時(shí)才降低重度肝損時(shí)尚有50%以上情形二：降低快而明顯 CYP3A4、CYP2C19 輕度肝損時(shí)明顯降低重度肝損時(shí)保留不到20%2022/7/2532嚴(yán)重肝病可以影響藥物的濃度-效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應(yīng)性降低：髓袢利尿劑，但對(duì)螺內(nèi)酯無(wú)影響腎衰風(fēng)險(xiǎn)增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起三、肝功能障礙對(duì)藥物反應(yīng)性/藥效學(xué)的影響肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘

13、發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能減退；異常代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細(xì)胞敏感性增加；腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不宜使用巴比妥類和水合氯醛鎮(zhèn)靜催眠藥2022/7/2533嚴(yán)重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦?。活愃扑幬锶邕咛驵?、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用；避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉藥，以及除極化型肌松藥，如琥珀膽堿。麻醉鎮(zhèn)痛藥：抗凝藥：慎重使用口服抗凝藥，因?yàn)槁愿尾r(shí)VitK依賴的凝血因子（、）合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。2022/7/2534肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；宜采用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：因?yàn)榭梢赞卓够颊?/p>

14、的高醛固酮水平，而且不受腎小球?yàn)V過(guò)率下降的影響；不宜長(zhǎng)期使用排鉀利尿藥：因?yàn)榈脱浛墒股窠?jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦??；不宜使用強(qiáng)效利尿藥，或者一次利尿過(guò)多，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。利尿藥：2022/7/2535四、肝功能障礙時(shí)的6項(xiàng)用藥原則肝功能障礙對(duì)藥物的影響主要是：在肝臟進(jìn)行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過(guò)消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大蛋白結(jié)合率高的藥物：蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高經(jīng)膽汁排泄的藥物：膽汁排泄減少、減慢結(jié)果：和AUC增大2.藥物的血漿半衰期延長(zhǎng)藥效增強(qiáng)體內(nèi)蓄積2022/7/2536原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝減少對(duì)代謝的影響 禁用或慎用有肝損的藥物防

15、止進(jìn)一步損害2022/7/2537原則二：精簡(jiǎn)用藥種類，減少或停用無(wú)特異性治療作用的藥物 不宜使用療效不確定的“保肝藥”，而加重肝臟消除負(fù)擔(dān)宜停止用藥，充分臥床休息2022/7/2538原則三：避免選用經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用活性母藥肝功能障礙時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用潑尼松龍和氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和氫化可的松才能起效環(huán)磷酰胺無(wú)抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時(shí)不宜使用依那普利活性低肝內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上2022/7/2539原則四：評(píng)估肝功能受損程度，結(jié)合藥物經(jīng)肝臟清

16、除的程度和肝毒性大小，選擇用藥、調(diào)整劑量必須使用對(duì)肝臟有毒性的藥物時(shí)：應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù) 1、抗結(jié)核治療藥物利福平、異煙肼都有肝損害，應(yīng)定期檢查肝臟功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等） 2、必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時(shí)：應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用嗎啡、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時(shí)，劑量應(yīng)減半2022/7/2540劑量調(diào)整： 1、負(fù)荷劑量及維持劑量均需調(diào)整 2、口服給藥時(shí)： 高攝取率藥物：減量到10-50% 低攝取率藥物：減量到50% 3、腸外給藥時(shí)：調(diào)整到常用量50%，如合并黃疸、低蛋白血癥、腹水等，減量到25% 2022/7/2541原則五：正確解讀血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果考慮蛋白結(jié)合率的影響 血藥濃度測(cè)定值：全血濃度，肝功能損害游離藥物某藥的正常蛋白結(jié)合率99%，某肝硬化患者TDM測(cè)得全血濃度為A，則推測(cè)的游離藥物濃度為1%A。而該患