獨(dú)特藥代鑄就簡(jiǎn)單有效 解讀希舒美在臨床中治療優(yōu)勢(shì)

1、獨(dú)特藥代鑄就簡(jiǎn)單有效 解讀希舒美在臨床中治療優(yōu)勢(shì)2目錄 從PK/PD看，希舒美與傳統(tǒng)抗菌藥物和仿制品的差異大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)3希舒美與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異分子結(jié)構(gòu)差異希舒美的化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素相似，不同之處在于其大環(huán)內(nèi)酯環(huán)9a位置上插入了一個(gè)甲基化的氮原子。通過這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了這些藥物的化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)特性CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素4

2、希舒美增強(qiáng)了抗菌活性，如流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌等，適合于經(jīng)驗(yàn)性治療社區(qū)獲得性呼吸道感染在體內(nèi)體外，希舒美能有效覆蓋的病原體革蘭陽(yáng)性需氧菌革蘭陰性需氧菌其他病原體金葡菌無乳鏈球菌 肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉菌淋病奈瑟菌 杜克雷嗜血桿菌 沙眼衣原體肺炎衣原體鳥分支桿菌 胞內(nèi)分支桿菌 肺炎支原體Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S .希舒美與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異增強(qiáng)了抗菌活性5在胃內(nèi)PH范圍內(nèi)，希舒美比大環(huán)內(nèi)酯類傳統(tǒng)品種紅霉素的穩(wěn)定性高30

3、0倍1這種高度穩(wěn)定性反映在希舒美 500mg單劑口服后的生物利用度可達(dá)37%。而相比之下，紅霉素的生物利用度大約為25%2與紅霉素相比，希舒美胃腸道反應(yīng)顯著減少31 Fiesa EF, Steffen SH. Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):39-47.2 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human

4、serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.3 Swainston Harrison T, Keam SJ. Azithromycin extended release: a review of its use in the treatment of acute bacterial sinusitis and community-acquired pneumonia in the US. Drugs. 2007;67(5):773-92希舒美與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異降低胃腸道反應(yīng)6希舒美與其他抗菌藥物相比在多

5、型核白細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)外比最高濃度 (g/mL)19.7 泰利霉素1.6 青霉素 G54 莫西沙星28.8 左氧氟沙星24.8 環(huán)丙沙星51.7 希舒美內(nèi)/外比例 *細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外藥物*孵育1小時(shí)Mandell GL, Coleman E. AAC. 2001;45:1794-1798.上述實(shí)驗(yàn)藥物與5106 PMN/ml 37共同孵育1小時(shí)后測(cè)定的結(jié)果。加入的實(shí)驗(yàn)藥物濃度是依據(jù)各種藥物說明的常規(guī)使用劑量后人類血清所達(dá)的藥物峰濃度值所決定的，具體如下：希舒美0.1 mg/ml, 環(huán)丙沙星4 mg /ml, 左氧氟沙星6 mg/ml,莫西沙星 4.5 mg /ml,青霉素G 10 mg/ml。研究背

6、景：一項(xiàng)體外研究評(píng)估中性粒細(xì)胞對(duì)幾種抗生素的轉(zhuǎn)運(yùn)以及這些藥物在人中性粒細(xì)胞中的濃度。7希舒美與其他抗菌藥物相比獨(dú)特的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，確保感染組織中高濃度在感染部位釋放出希舒美AAAA希舒美在吞噬細(xì)胞中濃集AAAAAAA吞噬細(xì)胞攜帶希舒美并向感染部位運(yùn)送.Schentag JJ, Ballow CH.Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11SA = 希舒美感染的組織病原菌82520151050 12 24 48 72 96小時(shí)MIC mg/L金黃色葡萄球菌 流感嗜血桿菌 嗜肺軍團(tuán)菌 化膿性鏈球菌 肺炎衣原體 肺炎鏈球菌 卡

7、他莫拉菌 肺炎支原體 阿奇霉素濃度（mg/L）肺泡巨噬細(xì)胞支氣管粘膜痰液血清希舒美在肺部各組織中高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)96小時(shí)，且高于主要致病菌MIC值Schentag JJ, et al. Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90 22例行纖維支氣管鏡診斷的患者，單次口服希舒美 500mg后，在不同時(shí)間內(nèi)檢測(cè)希舒美在痰和肺部各成分中的濃度 9希舒美的消除血漿終末消除半衰期與24 天時(shí)的組織消除半衰期密切相關(guān)約12的靜脈給藥劑量在3 天內(nèi)以原形從尿中排出，且大部分在最初24小時(shí)內(nèi)排出10二分子

8、水對(duì)于阿奇霉素立體化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的體現(xiàn)2個(gè)H2O阿奇霉素二水合物 X-Ray阿奇霉素一水合物 X-RayEuropean Journal of Pharmaceutical Sciences 16(2002)175-184希舒美與阿奇霉素仿制品的差異希舒美的二水合物的結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定 1個(gè)H2O11希舒美與阿奇霉素仿制品的差異特性差異特性希舒美國(guó)產(chǎn)阿奇霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)阿奇霉素二水合物阿奇霉素?zé)o水合物或一水合物服用方法與食物同時(shí)服用1在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用2有效期5年12年2口味氣芳香，味甜1無相關(guān)內(nèi)容孕期和哺乳婦女用藥妊娠B類1慎用2權(quán)威組織推薦美國(guó)藥典委員會(huì)阿奇霉素二水合物的標(biāo)準(zhǔn)希舒美作為唯一代

9、表希舒美是美國(guó)藥典委員會(huì)唯一推薦的阿奇霉素2007年ATS/IDSA 指南中提到的阿奇霉素就是希舒美*無相關(guān)內(nèi)容*2007年ATS/IDSA指南中有關(guān)阿奇霉素的參考文獻(xiàn)共11篇，其中2000年以后的有9篇，其中有5篇是輝瑞公司資助的研究，所用藥物是希舒美5-9 1 阿奇霉素干混懸劑說明書2 阿奇霉素顆粒說明書12小結(jié)希舒美傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)9a位置上插入了一個(gè)甲基化的氮原子大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有由4個(gè)原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)抗菌譜增強(qiáng)了抗菌活性，如流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌等，對(duì)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)的抗菌作用較阿奇霉素弱對(duì)非典型病原體無抗菌作用吸收在胃內(nèi)PH范圍內(nèi)，比紅霉素

10、的穩(wěn)定性高300倍相對(duì)于阿奇霉素來說不穩(wěn)定口服吸收較差藥代學(xué)中性粒細(xì)胞濃集并轉(zhuǎn)運(yùn)至感染組織，組織濃度高，是血清濃度的10-100倍。血漿消除半衰期與組織消除半衰期相關(guān)廣泛分布于各組織和體液中，人中性粒細(xì)胞總濃度是細(xì)胞外10-20倍細(xì)胞核組織濃度低。數(shù)小時(shí)內(nèi)被清除半衰期長(zhǎng)達(dá)68小時(shí)短短安全性胃腸道不良反應(yīng)少患者對(duì)本品的耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低FDA妊娠藥物分類為B類胃腸道不良反應(yīng)較多胃腸道不良反應(yīng)較常見大環(huán)內(nèi)酯類藥物的 非 抗菌效應(yīng)主要內(nèi)容大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)生物被膜的作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療DPB研究存活率 (%)1985年以后 (n=87)1980 - 19

11、84 (n=221)1970 - 1979 (n=190)采用大環(huán)內(nèi)酯藥物治療前: 63%采用大環(huán)內(nèi)酯藥物治療后: 91%DPB的5年生存率：Kudoh et al (1984) 報(bào)道，EM低劑量長(zhǎng)期療法對(duì)彌漫性泛細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)有顯著效果DPB：彌漫性全細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床應(yīng)用 大量臨床實(shí)踐證明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MA)可顯著改善彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)的預(yù)后。同時(shí)對(duì)慢性副鼻竇炎、綠膿桿菌感染 等均產(chǎn)生顯著療效，提示MA具備有別于其他抗生素的抗菌外效應(yīng)，這種抗菌外效應(yīng)不僅

12、對(duì)宿主，對(duì)致病菌本身也發(fā)揮著重要作用。 近年來逐漸認(rèn)識(shí)到 MA對(duì)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、流感病毒感染等常見病也發(fā)揮了顯著療效，減緩了疾病的進(jìn)展及抑制了病情的加重。 MA的抗菌外效應(yīng)值得我們關(guān)注感染: 細(xì)菌植入、定植、繁殖炎癥:炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)感 染炎 癥粘膜感染與炎癥的區(qū)別Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.白細(xì)胞介素1,6,8(IL-1,6,8), 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-b)是氣道炎癥主要炎癥因子NFB(炎性反應(yīng)中樞,核轉(zhuǎn)錄子)可調(diào)解500余種前炎或炎性因

13、子的表達(dá)Nf-kb大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎機(jī)制降低中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化性和呼吸道上皮的浸潤(rùn)抑制轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致前炎細(xì)胞因子減少下調(diào)粘附分子的表達(dá)改善肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬功能抑制微生物的致病因子，包括生物被膜形成減少氧自由基生成細(xì)胞凋亡增加抑制粘液高分泌改善粘液纖毛清除功能。Maimon N, et al. Bone Marrow Transplantation (2009) 44, 6973大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制生物被膜細(xì)菌生物被膜的形成自由移動(dòng)有機(jī)體(細(xì)菌等)對(duì)固相表面最初的可逆性粘附2. 持久性的化學(xué)粘附(分泌粘蛋白)，有機(jī)體開始形成單一層面的粘液 3. 早期的垂直發(fā)展(發(fā)芽,增殖,易黏

14、附) 形成多個(gè)塔形，菌落之間有通道(橫向發(fā)展), 然后形成成熟的生物膜5. 成熟的生物膜能夠播種/散布更多自由活動(dòng)的微生物 藻酸鹽聚合體IV型菌毛綠膿桿菌生物膜初期所含的成份：惡性循環(huán)Stoodley PAnnu Rev Microbiol 2002大環(huán)內(nèi)酯類與細(xì)菌菌膜 細(xì)菌菌膜是細(xì)菌在不利于其生長(zhǎng)的環(huán)境下，產(chǎn)生藻酸鹽多糖使細(xì)菌相互粘連形成膜狀物附著于病灶的表面或?qū)Ч軆?nèi)菌膜病（biofilm disease)的致病性：菌膜釋放浮游菌造成慢性感染急性發(fā)作；藻酸鹽會(huì)導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性免疫性疾??； 大環(huán)內(nèi)酯類作用機(jī)制：大環(huán)內(nèi)酯類本身具有抗藻酸鹽作用;大環(huán)內(nèi)酯類有效抑制由藻酸鹽介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)；大環(huán)內(nèi)酯

15、藥物抗藻酸鹽作用以堿性磷酸鹽基質(zhì)培養(yǎng)銅綠假單胞菌14天后，培養(yǎng)基非常粘稠培養(yǎng)基粘稠度的顯著增加源于藻酸鹽的產(chǎn)生相反，如果培養(yǎng)基中添加10 g/mL阿奇霉素，則粘稠度不增加Kobayashi H, Am J Med 1995EM (-)EM (+) 瓊脂中的銅綠假單胞菌菌群500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量30.92 2.41 毫克500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量4.91 0.78 毫克生物膜生成最初階段需要藻酸鹽粘液 大環(huán)內(nèi)酯藥物能減少綠膿桿菌藻酸鹽粘液在37中含有EM (2.5 mg/ml)或不含有EM的培養(yǎng)皿中繼續(xù)培養(yǎng)18小時(shí)大環(huán)內(nèi)酯藥物抗藻酸鹽作用大環(huán)內(nèi)酯藥物可改變銅綠假單胞菌生物膜結(jié)構(gòu)減少生

16、物膜基質(zhì)相關(guān)物質(zhì)(Wozniak et al. Chest 2004)大環(huán)內(nèi)酯藥物抑制小鼠肺中由綠膿桿菌誘導(dǎo)的生物被膜賦形劑對(duì)照明顯的多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)5天后: 形成生物被膜克拉霉素（5mgKg天），3天多形核白細(xì)胞聚集,量少5天后: 生物被膜形成量明顯少于對(duì)照組大環(huán)內(nèi)酯藥物可有效抑制生物被膜的形成Takada H, et al. J.J.A.Inter.D,1993,66:1454肺炎鏈球菌生物膜CAM 10ug/ml, 1天3天5天長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯抗生素降低痰中綠膿菌素的濃度(PYO產(chǎn)生綠色膿痰并具有微生物活性)大環(huán)內(nèi)酯藥物對(duì)已經(jīng)形成的生物被膜有直接拮抗作用大環(huán)內(nèi)酯藥物可有效抑制生物被膜小 結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子間接抑制炎癥細(xì)胞趨化因子的合成抑制粘附分子的表達(dá)抑制粘液過度分泌，促進(jìn)纖毛擺動(dòng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)細(xì)菌生物被膜的作用抑制細(xì)菌生物膜的形成對(duì)生物膜群體感應(yīng)的干擾降低定植菌的毒力臨床應(yīng)用1.囊性肺纖維化 McArdle JR,et al Clin Chest Med28(2007)347-360 2.慢性副鼻竇炎 Haryey RJ et,al Immunol Allergy clin N Am29(2009)689- 703 3.支氣管