生物藥劑學(xué)教學(xué)課件：第一章 生物藥劑學(xué)概述

1、生物藥劑學(xué) Biopharmaceutics1 概念生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物療效之間的相互關(guān)系的科學(xué)。 第一節(jié) 概述2藥物的體內(nèi)過程藥物能夠通過不同給藥途徑進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)入體內(nèi)的藥物一方面發(fā)揮對機(jī)體的影響，同時(shí)機(jī)體也不斷地轉(zhuǎn)運(yùn)或改變著藥物，藥物最終將以不同形式離開機(jī)體。藥理學(xué)生物藥劑學(xué)3 概念生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型的體內(nèi)過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物療效之間的相互關(guān)系的科學(xué)。 4藥物的體內(nèi)過程 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和變化的基本過程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝

2、(Metabolism)和排泄(Excretion)這一過程就稱為藥物的體內(nèi)過程，也即ADME過程。5OraladministrationIntravenous injectionIntramuscular injectionSubcutaneous injectionGastrointestinaltractCirculatorysystemsTissuesMetabolicsitesDrugDrugDrugMetaboliteExCRETION6A D M E 過程Absorption：藥物的吸收是指藥物自給藥部位進(jìn)入體液循環(huán)的過程。Distribution：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官

3、或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布；7A D M E 過程Metabolism：藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）；Excretion：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程稱為排泄。8藥物的體內(nèi)過程其中吸收、分布、排泄等三個(gè)過程統(tǒng)稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)，而藥物在體內(nèi)依靠酶的作用發(fā)生化學(xué)變化成為新物質(zhì)的過程稱為轉(zhuǎn)化或代謝(biotransformation or metabolism)。兩種變化往往結(jié)合進(jìn)行，即藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)化。9藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)分布、代謝和排泄過程稱為處置(di

4、sposition) ；代謝與排泄過程藥物被清除，合稱為消除(elimination)。藥物一經(jīng)服用，則吸收即開始，一經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，則分布、代謝和排泄即開始。 10生物藥劑學(xué)研究的劑型因素 藥物的某些化學(xué)性質(zhì) 如同一藥物的不同鹽、復(fù)鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等；藥物的化學(xué)形式和藥物的化學(xué)穩(wěn)定性等； 藥物的某些物理性質(zhì) 如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等； 制劑的劑型及用藥方法 制劑處方組成 如處方中其他藥物的性質(zhì)與用量，各種附加劑或輔料的性質(zhì)與用量； 處方中藥物的配伍及相互作用 制劑工藝過程、操作條件及貯存條件等。11生物藥劑學(xué)研究的生物因素 種族差異 如兔、鼠、貓、狗和人的差異，及同一生物

5、如人的種族差異；性別差異；年齡差異；遺傳差異 由遺傳因素導(dǎo)致的個(gè)體差異；生理與病理因素所引起的差異等。121. 研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系藥物理化性質(zhì)包括：原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容13因此，對原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，原料藥理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)及相容性等研究結(jié)果，可以為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容14Evaluation of factors affecting oral bioa

6、vailabilityEXAMPLE15同質(zhì)異晶體不僅物理性質(zhì)不同，生物利用度和生物活性也往往有明顯的差異。無味氯霉素（氯霉素的棕櫚酸酯）本身無效，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解，釋放出氯霉素。型在水中的溶解度小，難被酯酶水解，為“非活性型”，型的溶解速率比型快得多，易被酯酶水解，為“活性型”，人服用后氯霉素的血藥濃度型明顯高于型。 EXAMPLE16多晶型藥物的理化性質(zhì)晶格能差異熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化 西米替丁不同晶型理化性質(zhì)17晶型的意義難溶性藥物制劑的晶型選擇特別重要；混懸劑、乳劑、軟膏劑中藥物晶型選擇不當(dāng)，會造成活性成分不均勻分布，以致產(chǎn)生砂礫、沉淀、顆粒長大、劑型破壞等嚴(yán)重現(xiàn)象

7、，用不適當(dāng)?shù)木团渲频拇姿峥傻乃苫鞈乙?，可?dǎo)致結(jié)塊。 18生物藥劑學(xué)研究的目的就是客觀評價(jià)藥劑質(zhì)量合理的劑型設(shè)計(jì)、處方設(shè)計(jì)、給藥途徑及方法為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)保證臨床用藥的安全性及有效性2. 研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內(nèi)過程的影響19除藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)外，制劑處方因素如：輔料的種類和用量；制劑工藝過程如壓片力對藥物崩解、溶出的影響；儲存條件如濕度對固體制劑的影響等都影響到藥物的療效。203根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)控釋制劑214研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)22CellMicro-particles主動靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合Active target drug deli

8、veryCellMicro-particles主動靶向23245研究新的給藥途徑和給藥方法25各種經(jīng)皮給藥制劑26微針技術(shù)動物實(shí)驗(yàn)同樣顯示化合物經(jīng)皮運(yùn)輸?shù)拇笤觯ǖ途酆塑账?，胰島素，去氨加壓素和人類生長激素。微針裝置對于疫苗給藥，包括蛋白質(zhì)和DNA有特別意義。新的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)27Macroflux 是一種新興的透皮給藥技術(shù) 具有長約 200m的鈦制微針頭， 可以穿透角質(zhì)層表皮層 (50-150 m)真皮層 角質(zhì)層 (10-15 m)攜帶藥物微針頭28Macroflux 系統(tǒng)用于控釋貼劑的使用和藥物輸送 貼置后貼片安裝器通過安裝器貼置Macroflux 片: 加壓貼片支撐環(huán)攜帶藥物的Macro

9、flux 貼片296研究中藥制劑的溶出度和生物利用度特別對于難溶性藥物和中藥制劑，改進(jìn)藥物溶出速率與提高生物利用度，對于提高藥物的療效至關(guān)重要。也是中藥現(xiàn)代化的必經(jīng)之路。30片劑溶出儀31片劑溶出儀327研究生物藥劑學(xué)的研究方法志愿者篩選 8 名健康志愿者，男女各半志愿者于試驗(yàn)前一日10時(shí)禁食，于次日晨8時(shí)空腹口服藥物于服藥前和藥后0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12和24h抽取肘靜脈血4mL，離心分離血漿，冷凍保存采用LC-MS/MS 法測定人血漿中藥物及主要代謝物的經(jīng)時(shí)血濃度，并計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù) 服藥血樣采集測定血藥濃度人體藥動學(xué)研究舉例 33Mi

10、llipore插入式培養(yǎng)皿示意圖CACO細(xì)胞用于預(yù)測藥物的口服吸收341.在新藥的合成和篩選中,需要考慮體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化因素2.在新藥的安全性評價(jià)中,藥動學(xué)研究可以為毒性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)3.在新藥的制劑研究中,劑型設(shè)計(jì)的合理性需要生物藥劑學(xué)研究進(jìn)行評價(jià)4.在新藥臨床前和臨床試驗(yàn)中,需要進(jìn)行動物或人體藥動學(xué)研究(二) 在新藥開發(fā)中的作用35生物藥劑學(xué)的地位和作用生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系生物藥劑學(xué)作為一門藥劑學(xué)分支學(xué)科，與藥劑學(xué)有密切的關(guān)系。藥劑學(xué)的發(fā)展需要生物藥劑學(xué)研究做基礎(chǔ)，生物藥劑學(xué)研究為藥物處方篩選、工藝設(shè)計(jì)及保證制劑質(zhì)量提供依據(jù)；同時(shí)藥劑學(xué)的發(fā)展向生物藥劑學(xué)提出新的要求。36生物藥劑學(xué)

11、與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)關(guān)系密切，藥物動力學(xué)研究藥物體內(nèi)過程的量變規(guī)律，為生物藥劑學(xué)提供理論基礎(chǔ)與研究手段。37生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系生物藥劑學(xué)作為一門體內(nèi)的藥劑學(xué)，它與醫(yī)藥學(xué)中其它一些學(xué)科，如藥理學(xué)、生物化學(xué)有密切的聯(lián)系，在內(nèi)容上互相滲透、互相被充、共同研究藥物及其它生理有效物質(zhì)與機(jī)體的關(guān)系。 38（一）生物藥劑學(xué)的分類系統(tǒng)-BCSBiopharmaceutics classification system生物藥劑學(xué)的發(fā)展39Distribution of Drugs on the Market vs. Small Molecule NMEs40生物藥劑學(xué)的發(fā)展（二）藥物的

12、吸收預(yù)測有研究表明在新藥開發(fā)過程中有40的化合物由于生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)性質(zhì)不適而在進(jìn)一步的研究中被淘汰；由于研究所有化合物的生物活性費(fèi)用大，在臨床階段以前預(yù)測其生物活性可節(jié)約經(jīng)費(fèi)；41生物藥劑學(xué)的發(fā)展(1) The rule of five研究表明當(dāng)化合物的理化性質(zhì)滿足下列任意兩項(xiàng)時(shí),就會呈現(xiàn)較差的吸收性質(zhì):分子量500,氫鍵供體數(shù)5,氫鍵受體數(shù)10,油水分配系數(shù)logP5(2)定量構(gòu)效關(guān)系與定量構(gòu)動關(guān)系(3)線形溶劑化能量方程法 是一種研究藥物定量結(jié)構(gòu)與保留活性關(guān)系、預(yù)測色譜系統(tǒng)中藥物保留指數(shù)的重要工具。42（三）分子生物藥劑學(xué)分子生物藥劑學(xué)是生物藥劑學(xué)的新領(lǐng)域。在分子和細(xì)胞水平上研究劑

13、型因素對藥物作用的影響。1 藥物與生物膜和生物大分子的相互作用43膜的流動鑲嵌模型 44Plasma membrane and its surface sturctures生物膜結(jié)構(gòu)與膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑45Fig. Three different modes of endocytosis possible.462.輔料與載體結(jié)構(gòu)對藥物生物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響給藥系統(tǒng)（drug delivery systems）研究是現(xiàn)代藥劑學(xué)的重要研究內(nèi)容。47輔料的影響Conventional PreparationsNovel Microparticles48輔料的影響Consist of Conventional Pre

14、parationsConsist of Microparticles 49不同的材料構(gòu)成的微粒有不同的結(jié)構(gòu)，這種不同對藥物吸收及藥效的發(fā)揮有重要作用。研究不同載體的性質(zhì)及載體與藥物相互作用對藥物吸收及藥效的影響是給藥系統(tǒng)研究中至關(guān)重要的問題。503. 藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)（trageting drug delivery system,TDDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。研究靶向制劑的靶向手段和尋靶方法離不開分子生物藥劑學(xué)的研究。51Targeted drug delivery systems5253544.根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)預(yù)測藥物的吸收借助計(jì)算機(jī)輔助和功能強(qiáng)大的模擬軟件，可以通過計(jì)算來預(yù)測藥物的生物藥劑學(xué)分類，從而預(yù)測藥物的吸收55基因治療中最關(guān)鍵的技術(shù)就是基因的輸送或傳遞AdministrationBiodistributionCellular transport5. 基因給藥56HighloadingControlledbiodistribution CelluartargetedEndosome escape2. 理想基因載體的必備條件57DNA-protamine complex encapsuled Nanopar