藥理學(xué)總論修改版

1、藥理學(xué)總論修改版藥理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物在機(jī)體影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律改變或查明機(jī)體的生理功能和病理狀態(tài)，用以預(yù)防、診斷治療疾病的物質(zhì)發(fā)展簡史(一)古代生活經(jīng)驗(yàn)中國 紀(jì)元前：神農(nóng)本草經(jīng) 梁代（陶弘景）：本草經(jīng)集注 唐代(蘇敬)： 新修本草 明代（李時(shí)珍）： 本草綱目國外 紀(jì)元前 醫(yī)神：阿伊斯古拉普斯(Aesculapius) 西方醫(yī)學(xué)之父：希波克拉底(Hippocrates) （460-337BC） 醫(yī)學(xué)從迷信發(fā)展到對病程作系統(tǒng)的觀察 希波克拉底格言錄摘錄 “人生矩促，技藝長存”； “機(jī)遇誠難得，試驗(yàn)有風(fēng)險(xiǎn)，決斷更可貴”； “暴食傷身”藥圣李時(shí)珍大

2、黃（導(dǎo)瀉）麻黃（平喘）飲酒止痛川楝子，楝實(shí)（驅(qū)蟲）柳樹皮（退熱）神農(nóng)本草經(jīng)我國現(xiàn)存最早的一部藥物學(xué)典籍又稱神農(nóng)本草，簡稱本草經(jīng)、本經(jīng)戰(zhàn)國及秦漢醫(yī)藥學(xué)家通過對藥學(xué)資料不斷搜集整理，最后成書。分為序錄1卷，本文3卷。收載藥物365種，其中植物藥材252種，動(dòng)物藥67種，礦物藥46種。涉及病證約170多種，包括內(nèi)、外、婦、兒等科疾病書中藥物學(xué)理論和用藥原則大多正確且具有很高的科學(xué)價(jià)值新修本草我國醫(yī)藥發(fā)展史上第一部藥典，紐倫堡藥典(1542)要早800多年全書正文20卷，目錄1卷；新修本草圖25卷；新修本草圖經(jīng)(藥圖的說明文字)7卷，目錄1卷，共54卷新修本草所載藥物比本草經(jīng)集注增加114種，使我國本

3、草學(xué)著作收載藥物品種達(dá)844 種。在114種新增加的藥物中。陶弘景本草經(jīng)集注中的七類藥調(diào)整為玉石、草、木、禽獸、蟲魚、果、菜、米谷及有名未用等九類 對藥物形態(tài)鑒別、藥物真?zhèn)伪鎰e及幫助學(xué)者認(rèn)識藥物等有貢獻(xiàn)（我國本草學(xué)史上的創(chuàng)舉）對藥物性味、主治、用法、炮炙和產(chǎn)地等有規(guī)范性要求的依據(jù)唐太醫(yī)署（唐朝醫(yī)科大學(xué) ）為本草學(xué)教材對醫(yī)生、藥商有法律性約束的標(biāo)準(zhǔn)性的藥物學(xué)著作 藥圣李時(shí)珍本草綱目耗時(shí)30余年190多萬字，52卷藥物1892種（1000余種為植物藥， 其他為礦物及其他藥， 由李時(shí)珍增入的藥物374種）醫(yī)方11096個(gè)繪圖1160幀翻譯成多國文字（節(jié)譯本/全譯本）考證了古代本草學(xué)中的若干錯(cuò)誤，綜合

4、了大量的科學(xué)資料，對藥物進(jìn)行了相對科學(xué)的分類，特別是對動(dòng)物藥的科學(xué)分類，具備了生物學(xué)進(jìn)化思想發(fā)展簡史（四）新藥開發(fā)的黃金時(shí)代 20世紀(jì)30年代50年代研制開發(fā)的藥物類別：磺胺類藥物抗生素合成抗瘧藥抗組胺藥鎮(zhèn)痛藥抗高血壓藥抗精神失常藥抗癌藥激素類藥物維生素類藥等當(dāng)代藥理學(xué)的發(fā)展單一學(xué)科綜合學(xué)科宏觀研究微觀研究 藥效學(xué) ( pharmacodynamics)藥物作用與藥理效應(yīng)治療效果不良反應(yīng)藥源性疾病(drug induced disease)不良反應(yīng)類型 副反應(yīng)(side reaction) 毒性反應(yīng)(toxic reaction) 急性毒性、慢性毒性、特殊毒性 后遺效應(yīng)(residual ef

5、fect) 停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction)變態(tài)反應(yīng)特點(diǎn)： （1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)。（3）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗(yàn) 但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。量反應(yīng)的量效曲線特征位點(diǎn)最小有效量（minimal effective dose, 最低有效濃度閾濃度閾劑量）最大效應(yīng)（maximal effect, Emax；效能efficacy）半最大效應(yīng)濃度（EC50）效價(jià)強(qiáng)度（pot

6、ency）各種利尿藥效價(jià)強(qiáng)度及效能比較效價(jià)強(qiáng)度最強(qiáng)效能最高質(zhì)反應(yīng)的量效曲線半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量（LD50）治療指數(shù)（therapeutic index, TI） TI=LD50 / ED50安全范圍（ED95LD5ED99LD1）安全指數(shù)（ LD5 ED95 或LD1 ED99）藥物效應(yīng)和毒性的量-效曲線藥物效應(yīng)和毒性的量-效曲線藥物作用的靶點(diǎn)受體酶 奧美拉唑離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)體 P- gp , 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽免疫系統(tǒng) 環(huán)孢素基因 基因治療、基因工程藥物、核酸藥物其他 物理化學(xué)作用藥物作用的靶點(diǎn)受體的概念和特性概念：功能蛋白質(zhì)識別微量化學(xué)物質(zhì)信息放大系統(tǒng)生理藥理效應(yīng)特性： 靈敏性（s

7、ensitivity） 特異性 (specificity) 飽和性 (saturability) 可逆性 (reversibility) 多樣性 (multiple-variation) 作用于受體藥物的分類類別 親和力 內(nèi)在活性激動(dòng)藥(agonist) 強(qiáng) 拮抗藥(antagonist)強(qiáng) 部分激動(dòng)藥或部分較強(qiáng)01拮抗藥(partial agonist) 競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥A加入競爭性拮抗藥B加入非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 研究藥物的吸收分布代謝排泄（ADME）過程 (體內(nèi)過程) 用數(shù)學(xué)原理和方法闡釋藥物在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律藥物的跨膜轉(zhuǎn)

8、運(yùn)：藥物通過單層或多層細(xì)胞膜藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式 濾過 簡單擴(kuò)散（被動(dòng)擴(kuò)散，主要方式） 離子障 載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程及作用部位藥物濃度變化的關(guān)系藥物通過細(xì)胞膜的方式藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式模式圖簡單擴(kuò)散(simple diffusion) 絕大多數(shù)藥物為弱酸性藥物或弱堿性藥物，在機(jī)體內(nèi)環(huán)境的pH值下，解離度符合Handerson-Hasselbalch公式體液pH值對弱酸性或弱堿性藥物解離的影響影響藥物通透細(xì)胞膜的因素簡單擴(kuò)散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過細(xì)胞膜簡單擴(kuò)散速度的影響因素 藥物的解離度 體液的pH值 膜兩側(cè)的濃度差(符合Fick氏定律) 膜面積 藥物分子的脂溶度 細(xì)胞膜的厚度 局部的血流量通透量

9、（單位時(shí)間分子數(shù)）Thank you！第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程吸收 給藥途徑: 口服 per os (po) 首過消除（first pass elimination）：腸壁及肝臟 又稱首過代謝首過效應(yīng) 吸入 局部用藥 舌下給藥 注射給藥 靜脈注射 intravenous injection (iv) 肌肉注射 intramuscular injection (im) 皮下注射 subcutaneous injection (sc) 動(dòng)脈內(nèi)注射 intra-arterial (ia)口服給藥小腸吸入給藥 分布腸血漿組織和血漿蛋白結(jié)合藥物和組織結(jié)合藥物游離藥物游離藥物 游離藥物 受體游離藥物（原尿）

10、 尿分布 血漿蛋白結(jié)合率 藥物的酸堿度決定蛋白結(jié)合類型 弱酸性藥物- 白蛋白 弱堿性藥物- 白蛋白脂蛋白1酸性糖蛋白 D + P DP 藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)非特異性可逆性飽和性結(jié)合的藥物暫時(shí)失活 高血漿蛋白結(jié)合率 的藥物相互作用兩種藥物符合下列條件者有臨床意義，需減量血漿蛋白結(jié)合率高（達(dá)90%以上）分布容積（Vd）小消除慢治療指數(shù)低 器官血流量 血流量豐富的器官，分布快 組織細(xì)胞結(jié)合 特殊親和力組織濃度高；發(fā)揮藥效，貯藥，毒性 體液的pH值和藥物的解離度 體內(nèi)屏障 血腦屏障(blood-brian barrier, BBB)血腦，血腦脊液及腦脊液腦組成 血腦屏障的通透性（小分子非解離型高脂

11、溶性） 胎盤屏障 絕大多數(shù)藥物能通過妊娠期應(yīng)謹(jǐn)慎用藥 血眼屏障 脂溶性小分子 藥物代謝的作用 減毒失效;增效増毒 藥物代謝的部位 主要是肝臟, 還有胃腸肺皮膚腎, 體內(nèi)各種組織 藥物代謝步驟 相(氧化還原水解)相(結(jié)合) 細(xì)胞色素P450單加氧酶系(CYP) 藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 藥酶誘導(dǎo)劑(利福平乙醇卡馬西平) 自身誘導(dǎo)劑(苯巴比妥格魯米特甲丙氨酯苯妥英保泰松) 藥酶抑制劑(別嘌醇氯霉素異煙肼雙香豆素西咪替丁)代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝（生物轉(zhuǎn)化）步驟 結(jié)果 藥物代謝酶特異性酶：AChE,MAO,COMT非特異性酶 肝藥酶：細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)(CYP)，超家族:家族（數(shù)字,40%以上），亞

12、家族（英文字母,55%以上）和單個(gè)酶（數(shù)字）3級 與藥物代謝有關(guān)者：CYP3A4和CYP2 個(gè)體差異大者：CYP2D6和CYP2CCYP3A4家族亞家族同工酶藥物肝代謝 肝藥酶的特點(diǎn)非特異性(專一性低)活性有限個(gè)體差異大受某些藥物誘導(dǎo)增生或抑制 肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑肝藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類苯妥英鈉乙醇卡馬西平 可誘導(dǎo)酶的增生或活性增強(qiáng)的藥物肝藥酶抑制劑：胺碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的藥物 排泄 腎臟排泄(主要) 腎小球?yàn)V過 腎小管主動(dòng)分泌(有機(jī)酸/有機(jī)堿載體) 腎小管重吸收（酸吸酸/堿吸堿/酸堿互排） 腎臟排泄的影響因素 消化道排泄 腸肝循環(huán)（hepatoenteral circu

13、lation） 其他途徑的排泄 汗液唾液淚液乳汁頭發(fā)皮膚呼吸道藥-時(shí)曲線(一次靜脈注射藥物的開放性二房室模型的c-t曲線及相關(guān)參數(shù)的計(jì)算)反映二室模型動(dòng)力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式Ct 為t 時(shí)的血漿藥物濃度為分布速率常數(shù)為消除速率常數(shù)A為相線外延至縱坐標(biāo)的截距的反對數(shù)B為相線外延至縱坐標(biāo)的截距的反對數(shù) 藥物消除動(dòng)力學(xué)消除：代謝排泄條件：一室模型常見消除動(dòng)力學(xué)模型： 一級消除動(dòng)力學(xué)(first-order elimination kinetics) 零級消除動(dòng)力學(xué) 混合消除動(dòng)力學(xué) 低濃度一級消除/高濃度 零級消除直線回歸方程：Y = a + b X零級消除動(dòng)力學(xué)和一級消除動(dòng)力學(xué)的藥-時(shí)曲線常規(guī)坐標(biāo)圖半對

14、數(shù)坐標(biāo)圖一次給藥的藥-時(shí)曲線CmaxTpeak藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css） 多次給藥后,至體內(nèi)消除的藥物量速度（RE）和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量速度（RA）相等時(shí)所達(dá)到的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)濃度Css=FD/CL Css=RE/CL=RA/CL=Dm/keVdCss-max=A/Vd/1-e-ketCss-min=Css-max.e-ketCss(已)/Css(需要的)RA(已)/RA(將調(diào)整的)多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度MECMTCMEC：最小有效濃度MTC：最小中毒濃度Css maxCss min藥物代謝動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)曲線下面積 (AUC)消除半衰期（t1/2）:血藥濃度下降一半所需的時(shí)

15、間清除率(clearance,CL)表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd):生物利用度（bioavailability, F）:經(jīng)過首關(guān)消除后被吸收進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量和速度生物等效性 同一有效成分 劑量劑型給藥途徑 有效成分F無差別 表觀分布容積（Vd) ,可由A求C0或由C0求A 由Vd可初步判斷藥物在體內(nèi)的分布正常人總體液量占體重的60，約 0.6 L/kg (40L)細(xì)胞內(nèi)液占總體液量55，約為 0.33 L/kg細(xì)胞外液占總體液量35，約為 0.21 L/kg(1020L) 血漿容積占7.5%, 約為0.045 L/kg (5L) 細(xì)胞

16、間液占27.5%,約為0.165 L/kg 血漿清除率(plasma clearance,CL)定義：-1-1.h-1CL=RE/CPRE=K e A Cp=A/V dCL=k e Vd，CL肝的意義： CL肝小者，首關(guān)消除少，F(xiàn)高，但易受肝功能、血漿蛋白結(jié)合率、肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的影響； CL肝大者，首關(guān)消除多，F(xiàn)低，易受血流量的影響。絕對生物利用度與相對生物利用度 生物利用度可反映藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對份量和速度； 生物利用度是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)三種不同的生物利用度MEC: 最小有效濃度 MTC: 最小中毒濃度MTC四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度不同藥物制品

17、中的生物不等效性，如治療指數(shù)低或量效曲線陡的藥物苯妥英、地高辛等生物等效性是藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的指標(biāo)一級動(dòng)力學(xué)消除dC/dt=-keC 恒比消除LnCt=LnC0-ket 濃度對數(shù)值對時(shí)間為直線t1/2e 半衰期為恒定值A(chǔ)t=A0(1/2)n 一次給藥個(gè)t1/2后剩余 At=A0(1-(1/2)n) 重復(fù)給藥5個(gè)t1/2后達(dá)Css 機(jī)體消除能力有余零級動(dòng)力學(xué)消除dC/dt=-K 定量消除Ct=C0-ket 濃度對時(shí)間為直線t1/20/K 半衰期不為恒定值 理論上無Css，反復(fù)給藥 血藥濃度超比例增加 機(jī)體消除能力飽和藥物劑量的設(shè)計(jì)維持量 (maintenance dose, Dm) 給藥速度(單

18、位時(shí)間的給藥量, RA)負(fù)荷量(loading dose, Dl) 靜滴(1/2RA 重復(fù)給藥(=t1/2) Dl=2Dm基本概念拮抗參數(shù)(pA2): pA2越大,拮抗作用越強(qiáng)儲(chǔ)備受體二態(tài)模型學(xué)說反向激動(dòng)劑基本概念pD2 稱親和力指數(shù) ，藥物受體復(fù)合物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)值，其值與親和力呈正比pA2 稱拮抗參數(shù)，表示競爭性拮抗藥的作用強(qiáng)度。當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若兩倍濃度的激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則所加入的拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值即為pA2膜受體受體的調(diào)節(jié)受體脫敏(desensitization) 激動(dòng)藥特異性脫敏(只對一種類型的受體激動(dòng)劑反應(yīng)性下降) 激動(dòng)藥非特異性脫敏(對多種類