心力衰竭相關(guān)的新標(biāo)志物課件

1、心力衰竭相關(guān)的新標(biāo)志物上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 張鳳如心力衰竭已成為心血管醫(yī)生最大和最后的戰(zhàn)場。盡管心力衰竭的治療已有了很大的進(jìn)步，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下，對臨床醫(yī)生來說面臨的挑戰(zhàn)是巨大的。與心力衰竭相關(guān)的新標(biāo)志物研究可能對將來心力衰竭的治療提供一定的幫助。HMGB與心力衰竭高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）是一系列染色質(zhì)相關(guān)蛋白，廣泛存在于真核生物細(xì)胞中，含量豐富，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移率而得名。HMGB原為HMG-1/-2,因其特征性結(jié)構(gòu)域HMG-box，在2001年被重新命名并沿用至今，是HMG的3個(gè)亞族之一。HMGB

2、1 HMGB1（high mobility group box-1）是HMGB家族成員，由壞死細(xì)胞被動釋放或免疫細(xì)胞主動分泌至胞外，通過RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）及其信號通路，可誘導(dǎo)炎性因子（TNF-、IL-1、IL-6）及黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）轉(zhuǎn)錄，引發(fā)大量炎癥介質(zhì)釋放。這被認(rèn)為是心力衰竭時(shí)心肌炎癥的致病機(jī)制之一。國際上對HMGB1與心力衰竭相關(guān)性的研究Kohno等發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1峰值水平和心梗后6個(gè)月時(shí)血漿BNP水平正相關(guān)，升高的HMGB1參與了梗死后炎性反應(yīng)和左心室重構(gòu)。Cirillo等發(fā)現(xiàn)，心梗后3天內(nèi)的病人體內(nèi)血清HMGB1與左心室舒張末期容積(LVEDV)

3、成正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)成反比。這些研究提示HMGB1與心梗后心力衰竭的發(fā)生可能密切相關(guān)。國際上對HMGB1與心力衰竭相關(guān)性的研究Hiroyuki Naruse等人報(bào)道，在一組年齡、BNP值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白都無明顯差異，NYHA分級3-4級的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高組（0.3ng/ml）在19個(gè)月的觀察期內(nèi)心血管事件發(fā)生率(死亡或心功能惡化)明顯高于不伴有HMGBI升高組。提示我們HMGB1可能成為預(yù)測慢性心衰病人預(yù)后的新型指標(biāo)。我們的研究Ling Jie Wang, Lin Lu, Feng Ru Zhang, Qiu Jing Chen, Raffaele

4、De Caterina,and Wei Feng Shen.Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabeticpatients with heart failure. 在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血

5、清HMGB1和cRAGE(糖基化終產(chǎn)物裂解受體）水平及降低的esRAGE（糖基化終產(chǎn)物內(nèi)源分泌性受體）水平研究。 成果已發(fā)表在2011年4月出版的European Journal of Heart Failure上。我們的研究我們的研究對象包括149名缺血性心肌病患者及198名擴(kuò)張性心肌病患者，LVEF均45%。在這347名心衰患者中，125例伴有2型糖尿病，222例不伴有糖尿病。 從柱狀圖可以看出，無論是否伴有糖尿病，只要患者發(fā)生心力衰竭，其血清HMGB1水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均0.001)。我們的研究 我們還發(fā)現(xiàn)：心力衰竭患者中升高的HMGB1水平，與LVEDV、LVES

6、V和NT-proBNP水平呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r分別=0.267、0.321、0.497和-0.461，P均0.001)。HMGB1可以作為評價(jià)心衰患者心功能及臨床預(yù)后的一種指標(biāo)。關(guān)于HMGB1作用的爭議除促炎作用外，近年來，有研究顯示胞外HMGB1與組織修復(fù)、血管再生相關(guān)。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠類左室重構(gòu)，加強(qiáng)其血管再生，恢復(fù)心功能并最終改善預(yù)后。但也有與之相反的報(bào)道，高HMGB1增強(qiáng)炎癥應(yīng)答，使心功能惡化，給予HMGB1拮抗劑則能減弱上述有害作用。Tzeng HP等人發(fā)現(xiàn)HMGB1對心肌細(xì)胞可能起抑制因子的作用。離體的心肌細(xì)胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分

7、鐘內(nèi)就能導(dǎo)致肌原纖維收縮力下降70。雖然HMGB1能顯著抑制心肌細(xì)胞收縮，但其降低了損傷心肌對能量的需求，防止已受損、缺乏ATP的心肌細(xì)胞發(fā)生壞死。從這個(gè)角度考慮，其心肌抑制作用具有積極的意義。心衰患者中HMGB1水平升高已是共識，但其作用仍不清楚，在治療中究竟該給予增強(qiáng)還是拮抗，還需要進(jìn)一步研究。HMGB2與心力衰竭HMGB2與HMGB1同是HMGB家族成員，但對其的關(guān)注和研究都比較少。HMGB2主要由3個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：2個(gè)與HMGB1 99%同源的HMG-box，是DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，1個(gè)C端結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)與其他蛋白質(zhì)的相互作用。HMGB2與心力衰竭我們在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HMGB2往往與HMGB

8、1伴隨出現(xiàn)。介于HMGB1與心力衰竭的關(guān)系，我們對HMGB2做了一些研究。我們初步入選了403例心力衰竭患者，LVEF均45%，以65名正常人為對照，測定他們的血清HMGB2值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。HMGB2與心力衰竭 與正常組（Control）相比，心衰組（HF）血清HMGB2水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。HMGB2與心力衰竭 我們制作心肌梗死大鼠模型，用以研究收縮性心力衰竭情況下心肌組織中HMGB2的表達(dá)。蛋白免疫印跡（Western Bolt）結(jié)果顯示，心力衰竭大鼠心肌組織中的HMGB2表達(dá)有明顯升高趨勢，是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有待增加標(biāo)本量后進(jìn)一步研究。HMGB與心力衰竭 HMG

9、B家族是分子生物學(xué)研究的熱點(diǎn)，冠心病、心力衰竭等都與之相關(guān)。根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道，其成員HMGB1作為一種新的心衰相關(guān)因子，可能具有等同BNP那樣的診斷和預(yù)測意義，其評估預(yù)后的價(jià)值，還需要長期的隨訪研究證據(jù)支持。進(jìn)一步研究HMGB1在心力衰竭中的作用，將可能推動心衰治療的革新。 HMGB成員HMGB2還是一個(gè)相對未知的因子，根據(jù)我們的初步研究，其與心力衰竭的相關(guān)性不亞于HMGB1，更進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。S100蛋白簡介因其在硫酸銨中100%飽和度溶解而故名最大的EF手型Ca2+結(jié)合蛋白超家族分子量在1012kD的低分子量鈣結(jié)合蛋白氨基酸序列在脊椎動物中高度保守目前共發(fā)現(xiàn)有21個(gè)成員除S100

10、G之外，其他所有的S100蛋白均以二聚體的形式發(fā)揮作用鈣穩(wěn)態(tài)細(xì)胞生長、分化細(xì)胞骨架的運(yùn)動能量代謝S100蛋白S100蛋白的生物學(xué)作用神經(jīng)元心血管、腎臟心力衰竭S100B的研究現(xiàn)狀S100BRAGES100B及其配體S100B主要通過與高級糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）相互作用而介導(dǎo)不同的生物學(xué)效應(yīng)S100B-RAGE與心梗后心衰缺血性心臟病大鼠心肌S100B及RAGE表達(dá)均上調(diào)我們的工作入選242名缺血性心臟病患者(LVEF45%)測定血清S100B蛋白濃度隨訪終點(diǎn)事件(包括全因死亡、難治性心衰多次再入院、心臟移植)的發(fā)生率結(jié)果CHF患者血清S100B水平顯著高于正常對照組，且與TNF-、hsC

11、RP的變化一致S100B水平在CHF合并腎功能受損時(shí)升高最為明顯S100B水平與CHF患者的LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDV、NT-proBNP水平呈正相關(guān)S100B水平與腎功能受損者的eGFR呈負(fù)相關(guān)無MCE生存率 (n=174)多次再入院 (n=48)全因死亡 (n=20)P 值S100B (pg/mL)75.228.679.726.8114.339.8*,0.003NT-proBNP(pg/mL)3495.7540.92837.0587.37328.82274.0*,0.073hsCRP (mg/L)7.231.115.121.6911.425.220.475 TNF- (pg/mL)53

12、.017.555.624.665.029.60.342平均隨訪時(shí)間12.9 2.7個(gè)月發(fā)生及未發(fā)生終點(diǎn)事件的CHF患者血清S100B和其他測定指標(biāo)的比較處于S100B上、下四分位數(shù)水平患者的無MCE生存率比較A、B、C分別代表血清S100B水平在98.7pg/mL。A和C所代表的患者無MCE生存率存在顯著性差異（P=0.032）。生存曲線變量比值比(95% 可信度區(qū)間)P 值校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析 (Model I) 性別 (女)1.296 (0.281-5.966)0.740 年齡 (歲, SD)0.829 (0.504-1.362)0.459 體重指數(shù) (SD)0.441 (0.

13、231-0.841)0.013 高血壓2.891 (0.877-9.532)0.081 收縮壓 (mmHg, SD)0.662 (0.336-1.304)0.233舒張壓 (mmHg, SD)0.986 (0.522-1.864)0.965 尿素氮 (mmol/L)1.158 (0.734-1.825)0.529肌酐 (mol/L, SD)2.160 (1.262-3.699)0.005 尿酸 (mol/L, SD)1.720 (1.082-2.736)0.022 甘油三酯 (mmol/L)1.441 (0.789-2.632)0.235 總膽固醇 (mmol/L)0.571 (0.303-1.078)0.084 校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與S100B等指標(biāo)的多因素回歸分析 (Model II)體重指數(shù) (SD)0.976 (0.319-2.984)0.966 肌酐 (mol/L, SD)1.488 (0.545-4.062)0.438 尿酸 (mol/L, SD)1.995 (1.070-3.717)0.030 NT-proBNP (pg/mL, 2SD)3.418 (1.160-10.077)0.026 S100B (pg/mL, SD)1.743 (1.068-2.843)0.026 hsCRP (mg/L)1.052 (0.870-1.272)0.