子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后激素治療的現(xiàn)狀與展望

1、子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后激素治療的現(xiàn)狀與展望朱翔翡1，陸曉媛2徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，江蘇徐州221002；2徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇徐州221002）【摘要】子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis,EMT）是婦科常見病，發(fā)病率呈上升趨勢，手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率較高。隨著對子宮內(nèi)膜異位癥病因及病理的研究的日益深入，為抑制EMT的復(fù)發(fā)提供了全新的對策?，F(xiàn)就抑制EMT術(shù)后復(fù)發(fā)治療現(xiàn)狀綜述如下?！娟P(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后；激素治療；綜述文獻(xiàn) 子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部分時，稱為子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis,EMs），簡稱內(nèi)異癥1。其是一種激素依懶性疾病，臨床表現(xiàn)主要為

2、繼發(fā)性痛經(jīng)、盆腔痛、盆腔包塊、性交痛、不孕等,該病具有侵襲性和復(fù)發(fā)性,成為難治之癥1-2，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。腹腔鏡手術(shù)是首選的手術(shù)方法，目前認(rèn)為腹腔鏡確診、手術(shù)+藥物為內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn)治療3。其術(shù)后疼痛、不孕及復(fù)發(fā)4等一直困擾著婦科臨床醫(yī)師，本文綜述了近年研究作用于術(shù)后抑制子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的激素藥物。孕三烯酮孕三烯酮是具有抗孕激素、抗雌激素和抗性腺效應(yīng)的19-去甲睪酮甾類藥物，有雄激素樣的活性，能阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸的刺激，抑制促性腺激素的釋放，引起卵巢分泌功能的抑制，使血中雌激素和孕激素水平都下降，抑制異位內(nèi)膜的種植、生長，使異位種植的子宮內(nèi)膜萎縮5-6。其主要的副反應(yīng)有不同程度的

3、體重升高，一過性的肝功能受損受損7，每月均有月經(jīng)出血或突破性出血。外近來國內(nèi)研究表明5、8-9，術(shù)后患者口服孕三烯酮（2.5mg/次，2 次/周，療程為6個月），價格低廉，副反應(yīng)小，能顯著提高臨床療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及疼痛10，并提高其受孕率。米非司酮米非司酮通過抑制下丘腦一垂體一卵巢軸，激活炎癥因子和炎癥細(xì)胞，拮抗孕激素，加速異位內(nèi)膜的凋亡、萎縮、變性和壞死，抑制對子宮內(nèi)中的膜細(xì)胞分裂，減少子宮內(nèi)膜中血管進(jìn)一步發(fā)育，對于盆腔新種植病灶產(chǎn)生有著預(yù)防作用。其主要副反應(yīng)有食欲下降，乏力、惡心、體重下降，低血鉀。近年來國內(nèi)研究表明，患者術(shù)后口服米非司酮(10-12.5 mg/次，1次/d，療程為6個

4、月)，米非司酮試用于治療子宮內(nèi)膜異位癥取得了較為肯定的療效11-12。茹敏暉13等研究表明，小劑量（5mg/次）米非司酮上述計量米非司酮能在更為有效的降低子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的同時降低藥物的副反應(yīng)。達(dá)那唑達(dá)那唑作為一種雄激素類似物, 主要通過對下丘腦、卵巢以及垂體功能進(jìn)行抑制, 從而抑制作用的發(fā)揮, 維持機(jī)體在低雌激素的水平, 導(dǎo)致異位內(nèi)膜逐漸萎縮。P. Crosignani等14研究表明達(dá)那唑在可以緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者遠(yuǎn)期疼痛等問題，同時降低其復(fù)發(fā)率。一般在術(shù)后第一次月經(jīng)來潮的第1-3天口服，劑量約400-800mg/d,連服3-6個月。雖然其作為子宮內(nèi)膜異位癥治療應(yīng)用普遍，同時其副作用也極

5、為明顯，如體重增加明顯，肝功異常約20%，雄激素反應(yīng)，痤瘡，多毛，溢脂，聲音改變等15。早在10多年前 M. Igarashi等16的研究指出，長期服用達(dá)那唑易誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的惡變。4.短效口服避孕藥物短效口服避孕藥抑制垂體性腺FSH 和LH 分泌,進(jìn)而抑制卵泡的生長和排卵,使內(nèi)源性雌激素保持在卵泡早期狀態(tài)，也可直接抑制在位和異位子宮內(nèi)膜的生長，減少炎癥因子的分泌，抑制排卵，抑制神經(jīng)纖維過度生長及相關(guān)生長因子的表達(dá)17。于齊18研究表明，術(shù)后使用短效避孕藥物（媽富隆1片/d,療程6個月），術(shù)后復(fù)發(fā)率較單純手術(shù)患者降低19，對患者術(shù)后盆腔疼痛等緩解情況不如術(shù)后追加GnRH-a，但其價格上較后

6、者低廉，副反應(yīng)較小。Vercellini等20研究指出，長期（18-36個月）使用短效口服避孕藥物較單純術(shù)后患者復(fù)發(fā)率明顯下降，但此研究未提及藥物安全性及依從性情況。因此，使用短效口服避孕藥可以抑制痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位病灶的生長。 5.促性腺激素釋放激素激動劑5.1 單一使用促性腺激素釋放激素激動劑 GnRH-a是激素及內(nèi)分泌類藥物，與體內(nèi)分泌的促性腺激素釋放激素( gonadotropin- releasing hormone,GnRH)作用相同，主要通過刺激機(jī)體加速釋放促性腺激素發(fā)揮生物效應(yīng)，促進(jìn)垂體釋放卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黃體生成

7、素(luteinizing hormone,LH),可通過耗竭垂體GnRH受體，引起垂體降調(diào)節(jié)作用，繼而抑制垂體分泌促性腺激素，導(dǎo)致卵巢的激素水平明顯下降21，出現(xiàn)人為的暫時性絕經(jīng)，使子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜萎縮，從而緩解子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)22?，F(xiàn)主要應(yīng)用的進(jìn)口GnRH-a(醋酸戈舍瑞林3.6 mg/28 d6 )和國產(chǎn)GnRH-a（醋酸亮丙瑞林3.75 mg/28 d 6），二者在療效及副反應(yīng)上均無統(tǒng)計學(xué)差異23-25，通常從服藥第2個月開始出現(xiàn)暫時性閉經(jīng)，異位病灶發(fā)生壞死、吸收，病灶體積縮小，有效地防治異位病灶的復(fù)發(fā)或者延緩復(fù)發(fā)的時間26。由于在停藥后，卵巢可以恢復(fù)排卵，并不影響

8、患者的生育功能，目前被認(rèn)為是治療EMT最為有效的藥物27。5.2 GnRH-a后續(xù)用短效口服避孕藥GnRH-a易導(dǎo)致低雌激素癥狀(如潮熱)，骨鈣流失過快，肝功能損壞不明顯。因此，國內(nèi)外學(xué)者28-29提出反向添加療法,即在使用GnRH-a第四個月時可給予反向添加提高雌激素水平,如媽富?。科泊拼?.03mg和去氧孕烯0.15mg,）或美欣樂（每片含炔雌醇0.02mg和去氧孕烯0.15mg）均1 片/ d,，連服21d，停藥7天后重復(fù)用藥，連續(xù)用藥3個月，趙晨丹30研究表明以上兩種短效口服孕藥物均能降低其復(fù)發(fā)率，但在不良反應(yīng)上媽富隆明顯低于美欣樂，這可能與雌激素作用的“窗口學(xué)說”31-33有關(guān)

9、。5.3 GnRH-a后續(xù)用左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器 GnRH-a和左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器（曼月樂）結(jié)合治療子宮內(nèi)膜異位癥，目的是降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及該病復(fù)發(fā)。而左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)是一種含有微量孕激素的節(jié)育器，只在子宮腔內(nèi)對在位子宮內(nèi)膜起到抑制作用,使其不能發(fā)生周期性變化和脫落而消除痛經(jīng)和月經(jīng)量過多的癥狀，間接達(dá)到控制子宮內(nèi)膜異位癥繼續(xù)發(fā)展的目的，但左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)不具備抑制卵巢功能的作用，不能使盆腔內(nèi)殘留的微小病灶萎縮吸收34-35。Petta等36的一項對照實驗研究表明，GnRH-a和曼月樂聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜異位癥是較好的治療方法,近期效果明顯。許多學(xué)者37-38同樣證實了GnRH-

10、a和曼月樂疼痛癥狀，縮小卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫體積，安全性好，副反應(yīng)少，患者依從性高。因此，GnRHa聯(lián)合曼月樂序貫治療可以不僅可以降低病灶復(fù)發(fā)率，減輕盆腔疼痛，但費(fèi)用上相對較為昂貴。6.展望 子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后治療主要通過抑制雌激素的分泌，來達(dá)到抑制異位內(nèi)膜病灶的生長、減輕痛經(jīng)，但目前的治療均存在停藥后疾病復(fù)發(fā)等問題?，F(xiàn)今的研究已顯示，術(shù)后追加藥物治療的益處，但藥物使用的時間長短等目前的相關(guān)研究有限，各種不同治療模式的有效性、安全性以及患者依從性、經(jīng)過長期治療后復(fù)發(fā)間隔時間等問題，尚需大樣本、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗來探討，同時該疾病生物科學(xué)研究仍需更進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)：1 Burne

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