醫(yī)學專題藥品國際注冊基礎(chǔ)知識

1、1藥品國際注冊基礎(chǔ)知識藥品國際注冊的定義： 藥品國際注冊是指藥品出口到國外時必須獲得進口國的許可，即獲得許可證，按照進口國對進口藥品注冊等級管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。 2021/7/20 星期二2. 藥品國際注冊的分類：1) 按區(qū)域分：美國注冊（簡稱FDA注冊）；歐洲藥典委員會注冊（即COS）；出口到歐洲的某個國家（即EDMF）；世界上其它國家的注冊（如在印度，日本，南非，俄羅斯等國的注冊）。22021/7/20 星期二32) 按種類分： FDA注冊；申請COS；申請EDMF號.3) 按注冊藥品的使用對象分：人用藥注冊，即DMF注冊;獸用藥注冊，即VMF注冊.

2、2021/7/20 星期二3. FDA、COS和EDMF相關(guān)內(nèi)容：1) FDA的相關(guān)內(nèi)容：a. FDA 簡介 FDA即美國食品與藥物管理局的英文縮寫，全稱US Food and Drug Administration。FDA成立于1906年，現(xiàn)有職工約7500人，其中藥品局約300人。FDA隸屬于美國衛(wèi)生教育福利部，負責全國藥品、食品、生物制品、化妝品、獸藥、醫(yī)療器械及診斷品等的管理。42021/7/20 星期二b) FDA管制要求 FDA要求所有的外國廠商（化妝品除外）在進入美國市場以前進行生產(chǎn)設(shè)施及產(chǎn)品注冊，以便于FDA對產(chǎn)品的全稱跟蹤與監(jiān)控。FDA是一執(zhí)法機構(gòu)而非服務(wù)機構(gòu)。52021/7

3、/20 星期二6c) 原料藥申請FDA檢查的基本流程編寫CTD (Common Technical Document，即通用技術(shù)文件) 格式DMF文件；通過一個美國代理(商)，明確其責任，并在藥品注冊事務(wù)上與FDA聯(lián)系，向FDA遞交DMF文件，遞交DMF無需任何費用；FDA收到DMF后，立即進行格式審查，如果沒有問題，會馬上給出一個DMF號；制劑用戶上市申請引用原料藥的DMF；原料藥廠家提供3批符合客戶標準，商業(yè)生產(chǎn)的樣品；制劑用戶進行制劑穩(wěn)定性實驗，6個月證明符合要求；制劑用戶向FDA申請對原料藥廠家進行檢查；FDA檢查前DMF缺陷信的整改;2021/7/20 星期二7DMF文件遞交后，原料

4、藥廠家按ICH Q7A原料藥的GMP指導原則的要求對工廠進行整改和培訓；FDA派官員到原料藥生產(chǎn)廠家，按Q7A指南對照已上報的DMF文件，對申請產(chǎn)品進行檢查。FDA官員在現(xiàn)場檢查的基礎(chǔ)上出具書面意見給生產(chǎn)廠家，并向FDA報告檢查結(jié)果；FDA審核批準后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家，并輸入美國海關(guān)的管理系統(tǒng)，該原料藥即獲準可以進入美國市場；根據(jù)用戶訂單，可能需要用戶審計，該產(chǎn)品銷往美國市場；原料藥生產(chǎn)廠家每年向FDA遞交一份DMF年度修訂報告；一般每2-3年可能要接受一次復查。2021/7/20 星期二82) COS相關(guān)內(nèi)容：a.COS簡介 歐盟委員會規(guī)定，任何想要進入歐盟市場的原料藥，都應(yīng)該得到主管部

5、門頒發(fā)的銷售許可證明。歐洲藥典適用性證書(Certificate of Suitability)，簡稱COS或CEP，就是由歐洲藥典委員會批準的一種原料藥質(zhì)量符合歐洲藥典標準的證書。擁有COS證書，表明該原料藥采用歐洲藥典的有關(guān)專論，能夠檢查藥物原料、輔料，證明其適用于藥物制劑的生產(chǎn)。2021/7/20 星期二9b. COS的目的 COS的目的是為了方便和簡化異國之間的交流，保證原料藥的質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求。申請人只要獲得了COS證書，原料藥生產(chǎn)商就只需向歐洲客戶出示并提供證書復印件，歐洲客戶即可憑此COS證書復印件向歐洲藥管當局申請上市，并可在35個歐洲藥典委員會成員國中的任一國上市。

6、2021/7/20 星期二10c. COS適用范圍 本程序使用于已被歐洲藥典委員會采納了其專論（總論和/或指定的個論）的原料藥：制造或萃取的有機或無機物質(zhì)（活性物質(zhì)的或賦形劑）；發(fā)酵制造的間接基因產(chǎn)品，是微生物的代謝物，無論該微生物菌種是用傳統(tǒng)方法還是r-DNA技術(shù)進行修飾與否（參閱發(fā)酵產(chǎn)品個論）；有動物瘋牛?。═SE）因子傳播風險的產(chǎn)品（參閱動物瘋牛病因子傳播風險的產(chǎn)品規(guī)范） 此程序不適用于直接基因產(chǎn)品（蛋白質(zhì)），從人體組織，疫苗獲得的產(chǎn)品及血液產(chǎn)品和預備品。2021/7/20 星期二11d. COS申請基本流程按CTD格式編寫EDMF文件；將申請表和申請文件遞交給歐盟藥品質(zhì)量指導委員會(E

7、DQM)，并繳納審查費3000歐元；按指定方式向EDQM認證秘書處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業(yè)代表性的樣品進行全檢；認證秘書處核實收到的申報文件的完整性后，于八天內(nèi)寄出收函通知。并在4個月內(nèi)指定主評審專家和助理對文件進行審閱；若通過審核的話，秘書處于第5個月內(nèi)作出結(jié)論并頒發(fā)COS證書；COS有效期為五年，有效期滿前6個月應(yīng)進行更新；若EDQM認為必要時，將會通知廠家接受GMP現(xiàn)場檢查，廠家需支付檢查費用5000歐元。 完成一個COS認證過程大約需要兩年時間，最快也要一年半，其中編寫COS文件大約需69個月的時間。2021/7/20 星期二123) EDMF的相關(guān)內(nèi)容a. EDM

8、F簡介 歐洲藥物管理檔案(EDMF，即European Drug Master File)，是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥基本情況的支持性技術(shù)文件，又稱原料藥主文件檔案(ASMF，即Active Substance Master File)。2021/7/20 星期二13b. EDMF遞交程序根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可申請時遞交。遞交的EDMF包括兩個部分：申請者部分(AP，即公開部分)和限制部分(RP，即保密部分)，亦即2003年7月1日之前所謂的Open Part(OP,即公開部分)和Closed

9、 Part(CP，即保密部分)；將EDMF的公開部分和保密部分組成一個完整的副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給某歐洲國家的相關(guān)評審機構(gòu)；EDMF公開部分的另一個副本由原料藥廠家提前寄給制劑藥品上市申請者(通常簡稱為申請人)，申請人將此公開部分作為他們制劑上市許可申請文件的一部分；當該相關(guān)評審機構(gòu)評閱并證明所遞交的EDMF號申請文件有效性后，向申請人給出EDMF號(即Reference No.);當該藥品制劑在該國上市許可后，原料藥生產(chǎn)廠家就可以將其產(chǎn)品出口到該歐洲國家。2021/7/20 星期二14c. 企業(yè)在遞交EDMF時應(yīng)注意的問題EDMF文件分為公開部分和保密部分，其作用就是為了保護原料藥品生

10、產(chǎn)廠家的技術(shù)機密；保密部分的內(nèi)容對于原料藥生產(chǎn)廠家是非常有價值的技術(shù)性文件，所以不應(yīng)該提供給中間商或終端用戶；在知識經(jīng)濟時代，不僅生產(chǎn)出來的產(chǎn)品是企業(yè)的財富，知識、信息和技術(shù)機密同樣也是企業(yè)的財富；由于部分原料藥廠家對歐洲藥品注冊的了解不夠，沒有原則地應(yīng)對中間商或終端用戶的要求，而無法有效地保護自己的技術(shù)秘密。2021/7/20 星期二4. COS和EDMF間的異同點：152021/7/20 星期二165. ICH CTD格式的DMF :1) ICH簡介及其影響ICH的全文是International Conference on Harmonization of Technical Requi

11、rements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，即“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”，它是由歐洲聯(lián)盟、日本和美國三方的藥品管理部門和生產(chǎn)部門組成，六個參加單位分別是：歐洲聯(lián)盟(EU)、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制藥工業(yè)協(xié)會(JPMA)、美國食品與藥品管理局(FDA)和美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(PRMA)。ICH由指導委員會、專家工作組和秘書處組成。2021/7/20 星期二 世界各國對藥品注冊的技術(shù)要求各不相同，這不利于國際貿(mào)易及技術(shù)交流，在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量方面得不到應(yīng)有的保證。

12、ICH打破了國與國的界限，從病人利益出發(fā)，以高科技為依托，收集來自管理部門和藥物研究開發(fā)部門各方面專家的意見，制訂出統(tǒng)一的技術(shù)要求，這無疑有利于促進藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和管理，有利于提高新藥上市的質(zhì)量。172021/7/20 星期二2) CTD Format DMF內(nèi)容CTD Format (Common Technical Document Format)，即通用技術(shù)文件格式，它是一種歐盟，日本和美國三方認可的編寫文件的格式。進行FDA注冊時的DMF不分公開部分和保密部分，所以通常所說的DMF是指美國DMF，而歐洲D(zhuǎn)MF常稱為EDMF。整個EDMF所要遞交的內(nèi)容如下所示：182021/7/20 星期二192021/7/20 星期二202021/7/20 星期二6. 沒有COS或EDMF的原料藥能否進入歐洲市場？ 在現(xiàn)有的歐洲藥品管理制度下，任何原料藥沒有經(jīng)過EDMF登記或COS認證，是無法合法地被歐盟成員國的制藥企業(yè)用于制劑生產(chǎn)的。 那么為什么仍然有一些歐洲用戶購買沒有完成上述申請的原料藥呢？原因有兩種：212021/7/20 星期二1) 歐洲用戶在國外的某一加工地點改變其所購買的原料藥的包裝和標簽，是其轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌戏◤S家(已辦理相關(guān)手續(xù))的產(chǎn)品，然后再高價轉(zhuǎn)賣給最終用戶。這種做法本身就是非法的，風險巨大，產(chǎn)品的原產(chǎn)廠家和