中國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)研究（二）

1、4目錄國(guó)外案例分析工藝與CDMO 風(fēng)險(xiǎn)提示5第一章國(guó)外案例分析目錄6細(xì)胞治療方案正成為資本中心，技術(shù)的IP問題將決定此類公司未來的商業(yè)模式細(xì)胞療法自2017年首次獲批進(jìn)入臨床使用，至今已經(jīng)過去了4年。到2021年初，細(xì)胞療法的市場(chǎng)仍 然由最早進(jìn)入的兩家公司諾華和吉利德占據(jù)。一個(gè)很自然的問題是：細(xì)胞療法的各項(xiàng)技術(shù)發(fā)展到什么程度？有哪些痛點(diǎn)和瓶頸？針對(duì)這些問題， 有哪些新技術(shù)有可能給出解決方案？這里，我們梳理了截至2021年的海外細(xì)胞療法的最新技術(shù)進(jìn)展， 總結(jié)了各項(xiàng)技術(shù)所針對(duì)的行業(yè)痛點(diǎn)以及代表性的公司。過去幾年細(xì)胞療法正成為資本關(guān)注的中心數(shù)據(jù)來源：Evaluate Pharma，公司官網(wǎng)，BCG，

2、東吳證券研究所整理過去十年跨國(guó)藥企創(chuàng)新技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)管線布局策略Pfizer BMSAmgen Abbvie Regeneron Johnson MSDLilly Gilead GSKNovartis Roche AstraZeneca Bayer SanofiMerck KGAABoehringer IngeheimAstellasDallchi- SankyoTakeda Otsuka CHUGAI雙抗/ 融合 蛋白自研ADC基因 治療CAR- T收購RNA溶癌基因病毒編輯合伙/許可/投資TCR- T其他 細(xì)胞 治療無可查交易其他 創(chuàng)新 抗體7Kymriah:一種自體免疫細(xì)胞癌癥療法，涉及

3、用編碼嵌合抗原受體（CAR）的轉(zhuǎn)基因重新編程患者自 身的 T 細(xì)胞，以識(shí)別和消除表達(dá)CD19的細(xì)胞。給藥方式為靜脈輸注。目前被批準(zhǔn)用于治療：2至25歲患有難治性、移植后復(fù)發(fā)、第二次或以后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的兒 童和青年。優(yōu)勢(shì)包括：（1）為首個(gè)獲批用于兒童和年輕成人ALL的CAR-T；（2）高緩解率；（3）生存數(shù)據(jù)可靠；（4）存在治愈的可能性。經(jīng)過兩次或兩次以上的全身治療后的復(fù)發(fā)或難治性（r/r）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的成 年患者。優(yōu)勢(shì)包括：（1）較其他療法，持久應(yīng)答率高；（2）為首個(gè)獲批使用4-1BB共刺激域的 CAR-T；（3）靈活冷凍保存且便于門診體驗(yàn)。最

4、新臨床進(jìn)展：復(fù)發(fā)/難治性（r/r）濾泡性淋巴瘤（FL）：2021年6月2日，公司公布關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)ELARA 的初步分析數(shù)據(jù)：沒有患者出現(xiàn)3/4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），大多數(shù)患者接受Kymriah治 療后出現(xiàn)緩解，總緩解率（OR）達(dá)86%，完全緩解率（CR）達(dá)66%。Big Pharma細(xì)胞治療產(chǎn)品布局諾華 Novartis數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與已披露臨床數(shù)據(jù)，Novartis公司介紹諾華是一家總部位于瑞士的全球醫(yī)療保健公司，提供醫(yī)療解決方案 以滿足全球患者不斷變化的需求。公司擁有多元化的產(chǎn)品組合，涵 蓋眼科、神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)、肝病學(xué)、皮膚病學(xué)、心血管、腎

5、臟、 代謝、腫瘤學(xué)（靶向治療、免疫腫瘤學(xué)、CAR-T和放射配體治療） 以及基因療法等。主要管線商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段Kymriah復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤CD19Ph3復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）1次復(fù)發(fā)CD19Ph3淋巴瘤CD19Ph1L1型兒童、成年人急性淋巴細(xì)胞白血?。ǜ呶＃〤D19Ph3公司商業(yè)化合作合作方目標(biāo)項(xiàng)目合作類型商業(yè)化合作詳述TScan Therapeutics新型TCR 細(xì)胞療法合作開發(fā)2020年4月16日，雙方宣布將利用TScan的專有平 臺(tái)來開發(fā)新型TCR細(xì)胞療法，諾華有權(quán)獲得多達(dá)靶 向三個(gè)新靶點(diǎn)的TCR細(xì)胞療法的研發(fā)權(quán)益。并且諾 華還擁有合作產(chǎn)生的

6、額外靶點(diǎn)和TCR療法的優(yōu)先選 擇權(quán)。Intellia TherapeuticsCRISPRCas9技術(shù)合作開發(fā)2018年12月6日，雙方宣布繼續(xù)推進(jìn)CRISPR/Cas9 技術(shù)在CAR-T 細(xì)胞治療和造血干細(xì)胞中的應(yīng)用。 Intellia有權(quán)把諾華專有的脂質(zhì)納米粒子遞送技術(shù)（LNP）擴(kuò)展到所有在研項(xiàng)目中。西比曼生物科技（CBMG）Kymriah合作商業(yè)化2018年9月27日，CBMG宣布授權(quán)諾華在全球范圍 內(nèi)使用其特定專有技術(shù)，并負(fù)責(zé)在中國(guó)生產(chǎn)和供應(yīng) Kymriah。諾華公司則擁有Kymriah營(yíng)銷許可的獨(dú) 家權(quán)利。8數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Bristol Myers Squib

7、b 公司介紹在細(xì)胞治療領(lǐng)域有超過15年的投資經(jīng)歷，在BCMA、CD19、 GPRC5D等多靶點(diǎn)深度布局。目前全球已上市的五款CAR-T 療法中，Abecma和Breyanzi由BMS研發(fā)，其中Abecma是全 球首個(gè)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T療法。同時(shí)BMS積極拓展現(xiàn)有產(chǎn) 品的適應(yīng)癥布局，開展Breyanzi針對(duì)多項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。主要管線商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段AbecmaR/R MMBCMA已上市BreyanziR/R LBLCCD19已上市DLBCL符合移植條件：二線CD19Phase IIIDLBCL不符合移植條件：二線CD19Phase IICLL：三線CD19Phase IIFL/

8、MZL：三線CD19Phase II小兒B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。憾€CD19Phase II原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤：二線CD19Phase II高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤：一線CD19Phase IIMCL：三線CD19Phase Ibb21217R/R MMBCMAPh IGPRC5D CAR-TR/R MMGPRC5DPh I產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與已披露臨床數(shù)據(jù)商品名臨床項(xiàng)目注冊(cè) 號(hào)適應(yīng)癥N患者組中位生 存期ORRCRPFSDoRCRS3bb2121 7CRB-402r/r MM12150 x106CAR-T細(xì)胞劑量17.6m83%33%-10.53%20300 x106CAR-T細(xì)胞劑量2m43%0-1

9、2450 x106CAR-T細(xì)胞劑量3.3m57%14%-AbecmaCRB-401r/r MM62Abecma治療34.2m76%39%8.8m10.3m7%BreyanziNCT03331198CLL1650 x106CAR-T細(xì)胞劑量-87%47%-6.25%NCT02631044r/r LBCL192-73%54%-4%NCT02631044r/rB-NHL88108CAR-T細(xì)胞劑量-74%52%-1%NCT02631044r/r MCL650 x106CAR-T細(xì)胞劑量-67%33%-03100 x106CAR-T細(xì)胞劑量-100%-0公司商業(yè)化合作合作方目標(biāo)項(xiàng)目合作類型商業(yè)化合作

10、詳述Bluebirdbb21217合作開發(fā)兩公司于2020年5月修訂合作協(xié)議，BMS以2億美金 買斷bluebird在美國(guó)以外地區(qū)享有的bb21217）所 有權(quán)。該筆資金將用于Bluebird建立其慢病毒載體 生產(chǎn)基地，以重點(diǎn)支持bb2121在美的制造和商業(yè)化， BMS將負(fù)責(zé)在美國(guó)以外地區(qū)進(jìn)行病毒載體的生產(chǎn)CelgeneBreyanzi并購2019年1月3日BMS宣布以740億美元收購Celgene 公司，并成立新公司，其中BMS將占69%的股權(quán)， Celgene占31%股權(quán)，共同開發(fā)Celgene收購Juno 時(shí)從Bluebird獲得許可并收購的CAR-T療法Big Pharma細(xì)胞治療產(chǎn)品

11、布局百時(shí)美施貴寶 Bristol Myers Squibb9哪些企業(yè)通過何種技術(shù)手段提高CAR-T療法的有效性？數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理有效性是CAR-T療法的核心優(yōu)勢(shì)和關(guān)鍵競(jìng)爭(zhēng)力，盡管CAR-T療法（尤其是靶向CD19的二代CAR-T）在治療B-ALL上表現(xiàn)了相當(dāng)高的有效性（80-90%的反應(yīng)率），但是對(duì)其他類型的血液瘤和實(shí)體瘤上效 果欠佳。目前已知的原因包括：腫瘤逃逸：CAR-T細(xì)胞識(shí)別的抗原種類有限，難以獲得腫瘤特異性表面抗原，且腫瘤細(xì)胞能夠通過內(nèi)吞抗原，改變抗原結(jié)構(gòu)，下調(diào)抗原表達(dá)等方式逃脫CAR-T的靶向。免疫抑制：腫瘤局部抑制性的免疫微環(huán)境，會(huì)使CAR-T細(xì)胞功能耗竭，

12、使其免疫活性難以維持，此外CAR作為人工改造的蛋白具有一定免疫原性，自身免疫系統(tǒng)的攻擊，會(huì)影響CAR-T細(xì)胞在患者體 內(nèi)的存活和增殖，從而影響治療效果。無法進(jìn)入腫瘤內(nèi)部：CAR-T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)后，會(huì)識(shí)別并結(jié)合在腫瘤組織外圍難以進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)殺傷腫瘤細(xì)胞。CAR-T有效性問題簡(jiǎn)述1. 增強(qiáng)靶向識(shí)別能力腫瘤細(xì)胞可以通過對(duì)腫瘤抗原識(shí)別區(qū)域的突變和剪接造成抗 原缺失，從而逃避CAR-T的識(shí)別。方法一：同時(shí)針對(duì)不同抗原的CAR-T療法。通過擴(kuò)大針對(duì)抗原數(shù)目，降低腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)率?？梢酝ㄟ^ 1)將針對(duì)不同抗原的CAR-T細(xì)胞混合，2)讓同一個(gè)CAR-T細(xì) 胞表達(dá)多個(gè)不同的CAR，3) 一個(gè)CAR上多個(gè)

13、scFv結(jié)構(gòu)等方式 進(jìn)行改良。2. 增強(qiáng)免疫活性CAR-T的免疫活性在激活并輸入體內(nèi)后可以維持一段時(shí)間， 但在失活后可能發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)。方法一：運(yùn)用全人源抗體構(gòu)建CAR分子。動(dòng)物源性的CAR分子更可能引發(fā)針對(duì)性免疫反應(yīng)，從而降低CAR-T細(xì)胞的免疫活性。用人源代替可以有效避免此情況。方法二：改造CAR-T使其釋放細(xì)胞因子。通過CAR-T釋放細(xì)胞因子，提高局部免疫活性，增強(qiáng)對(duì)腫瘤 細(xì)胞的殺傷。方法三：將CAR-T與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合。CAR-T與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)用或通過基因編輯敲除T細(xì)胞上 的PD-1等方式。目前已很多研究組在嘗試開發(fā)抗PD-1/PD- L1或CTLA4CD80/CD8

14、6等免疫抑制信號(hào)通路的CAR-T。3. 增強(qiáng)遷移浸潤(rùn)能力CAR-T細(xì)胞在目標(biāo)位點(diǎn)的積累量對(duì)其臨床效果至關(guān)重要。除 局部給藥以外，通過一些增強(qiáng)T細(xì)胞遷移浸潤(rùn)能力的設(shè)計(jì)也 有望達(dá)到此效果。方法一：構(gòu)建表達(dá)促遷移能力的細(xì)胞因子受體（趨化因子受 體）的CAR-T細(xì)胞趨化因子受體-趨化因子結(jié)合作用是T細(xì)胞遷移浸潤(rùn)的重要驅(qū) 動(dòng)者，表達(dá)有特定趨化因子受體的CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織 的能力能夠得到增強(qiáng)。主要解決策略改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例10提高有效性避免腫瘤抑制與逃逸Autolus數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Au

15、tolus 公司介紹Autolus是一家由Dr. Martin Pule創(chuàng)立的生物制藥公司，致力于通過 重新編程癌癥患者自身的T細(xì)胞來對(duì)抗血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的治 療。該公司使用一套專有化和模塊化的T細(xì)胞編程技術(shù)，正在設(shè)計(jì)精確 靶向、受控度優(yōu)和活性高的T細(xì)胞療法，旨在更好的識(shí)別癌細(xì)胞、分解主要管線其防御機(jī)制并進(jìn)行消除。商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段AUTO1成人ALL、iNHL、PCNSLCD19Ph1AUTO1/22兒童ALLCD19&CD22Ph1AUTO3DLBCLCD19&CD22Ph1AUTO4PTCLTRBC1Ph1專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹Autolus公司主要通過三方面來改良CAR-T

16、： 1)更精準(zhǔn)的腫瘤識(shí)別T細(xì)胞活性控制T細(xì)胞免疫活性增強(qiáng)。公司研發(fā)了全球首個(gè)靶向CD19和CD22的雙靶 向CAR-T療法AUTO3，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn) 階段。AUTO3在一個(gè)反轉(zhuǎn)錄病毒載體上同時(shí)加 入針對(duì)CD19和CD22的兩個(gè)CAR分子序列，從 而得到可以同時(shí)靶向CD19和CD22的CAR-T， 以此來減少腫瘤抗原逃逸，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì) 腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。 同時(shí)在胞內(nèi)段加入了 OX40/4-1BB共刺激區(qū)域來提高CAR-T細(xì)胞活 化的持久性。，。產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與已披露臨床數(shù)據(jù)AUTO1（ Obe-cel ）: 靶向CD19的 CAR-T細(xì)胞療法，旨在克服當(dāng)前療法的臨床活性以及安全性局限。它的

17、獨(dú)特之處在于設(shè)計(jì)的嵌合抗原受體在與CD19結(jié)合后具有較快的解離速度（fast off-rate） 這個(gè)設(shè)計(jì)可以降低T細(xì)胞的過度激活，從而在降低毒副作用的同時(shí)，讓細(xì)胞衰竭速度降低，可能提高 CAR-T療法的持久性。2021年6月15日, Autolus Therapeutics宣布, obecel獲ILAP授權(quán)，用于復(fù)發(fā)/難治性成人B細(xì)胞ALL的治療。ILAP項(xiàng)目：由英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)(MHRA)頒發(fā)，針對(duì)處于開發(fā)早期階段的藥物，于 2021年初啟動(dòng)，目的是加快有前途藥物的開發(fā)和獲取，旨在吸引后英國(guó)脫歐時(shí)代的生命科學(xué)發(fā)展 其特點(diǎn)是加強(qiáng)與MHRA和其他利益相關(guān)者的投入和互動(dòng)，包括國(guó)家健康和

18、保健卓越研究所(NICE) 和蘇格蘭藥物聯(lián)盟(SMC)。 ILAP的其他好處包括可以使用各種開發(fā)工具，例如150天的加速上市 授權(quán)申請(qǐng)(MAA)評(píng)估、滾動(dòng)評(píng)審和持續(xù)的收益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。最新臨床進(jìn)展：1、截止2021年5月17日，20名入組的r/r ALL患者數(shù)據(jù)讀出顯示該療法耐受性良好，CRS(3) = 085%患者在一個(gè)月內(nèi)達(dá)到微小殘留病（MRD）的陰性完全緩解，而且在接受治療12個(gè)月和24個(gè)月后 無事件生存率（EFS）為50.2%，顯示出完全緩解的持久性。2、截止2021年5月17日，13名入組的r/r IBCL患者中，有9名進(jìn)行AUTO1注射后產(chǎn)生了數(shù)據(jù)讀出。 所有接受治療的患者都實(shí)現(xiàn)了完全

19、代謝緩解，并且CAR T植入、擴(kuò)張和持久性強(qiáng)勁。安全性方面， CRS (Gr1)= 4, CRS (Gr2)=1；免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)未檢出。公司商業(yè)化合作合作方目標(biāo)項(xiàng)目合作類型商業(yè)化合作詳述MollMedCAR-T合作開發(fā)兩公司于2020年3月達(dá)成合作協(xié)議，MollMed將 開發(fā)和供應(yīng)用于某些Autolus CAR-T項(xiàng)目臨床試驗(yàn) 的病毒載體。VinetiCAR-T合作開發(fā)2019年2月達(dá)成戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。Vineti將提供 其領(lǐng)先的軟件平臺(tái)以調(diào)整、簡(jiǎn)化和管理復(fù)雜的個(gè)性 化細(xì)胞治療過程，提高產(chǎn)品交付的安全性和效率， 支持Autolus推進(jìn)和擴(kuò)展其療法管道。改 善 安

20、 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例11提高有效性避免腫瘤抑制與逃逸Aleta數(shù)據(jù)來源：Aleta公司官網(wǎng)，Genetic Engineering & Biotechnology News, 東吳證券研究所整理產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與已披露臨床數(shù)據(jù)Aleta 公司介紹Aleta Biotherapeutics是一家免疫腫瘤學(xué)公司，總 部位于美國(guó)馬薩諸塞州，由Paul Rennert 和 Roy Lobb創(chuàng)立。公司專注于轉(zhuǎn)變細(xì)胞療法，以針對(duì)廣泛 的癌癥適應(yīng)癥，包括目前難以治療的實(shí)體瘤。專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹Aleta公司針對(duì)病情復(fù)發(fā)和腫瘤抗原 多 樣

21、 性 問 題 致 力 于 研 究 “Transforming CAR-T“：對(duì)于CD19陰性腫瘤細(xì)胞，公司開發(fā) 了CD19橋接蛋白，將另一個(gè)腫瘤細(xì) 胞表達(dá)的表面蛋白（ 例如CD20）抗 體和CD19鏈接，此橋接蛋白能夠通 過靶向另一個(gè)表面蛋白而使得腫瘤細(xì) 胞表面攜帶CD19，轉(zhuǎn)變?yōu)椤皞蜟D19 陽性”細(xì)胞，從而使CD19 CAR-T療 法對(duì)不表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞生效。ALETA-001: 增加靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法的持久性和適用范圍，預(yù)防以及避免腫瘤細(xì)胞 因下調(diào)CD19而導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。該項(xiàng)目處于臨床申請(qǐng)階段，我們預(yù)計(jì)2022年開始臨床I/II期試驗(yàn)。公司于2019年披露In Vivo

22、 研究結(jié)果：Aleta CD19-抗-CD20橋接蛋白顯示出高水平表達(dá)，易于純化并且高度穩(wěn)定。 純化的橋接蛋白 指導(dǎo) CD19 CAR-T靶向殺傷CD19-CD20+腫瘤細(xì)胞（IC50 = 0.7 pM = 0.04 ng/ml）。被 CD19陽性腫瘤細(xì)胞激活的CD19 CAR-T細(xì)胞在 Aleta CD19-抗-CD20 橋接蛋白存在的情況下 還可以被CD19陰性腫瘤細(xì)胞激活。In vitro 實(shí)驗(yàn)中，CD19 CAR-T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并清除了從靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療中逃逸的CD19 陰性細(xì)胞。 CD19 CAR-T 細(xì)胞+注射的 Aleta 橋接蛋白，有效控制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而單獨(dú)

23、的CD19 CAR-T 細(xì)胞并不能防止腫瘤復(fù)發(fā)。在一組平行的研究中，經(jīng)修飾分泌 CD19-抗 CD20橋接蛋白的CD19 CAR-T 細(xì)胞與純化的橋連蛋白存在的情況下CD19 CAR-T細(xì)胞有一樣 效力。ALETA-005: 公司利用ALETA-001類似的方法來提高 BCMA CAR-T 療法的持久性和適應(yīng)性。公司融合蛋白技術(shù)平臺(tái)，能夠開發(fā)同時(shí)靶向HER2和B7H3的橋接蛋白，基于此原理的產(chǎn)品包括ALETA-003（通過注射）和ALETA-002（通過CAR-T細(xì)胞分泌）ALETA-004：用于 AML 的三抗原靶向生物制劑，進(jìn)一步說明了公司技術(shù)的模塊化性質(zhì)。項(xiàng)目適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段ALETA

24、-001CD19 CAR T 復(fù)發(fā)CD20IND EnablementALETA-004ALL, MDS, CMMLCD33&CLEC12ApreclinicalALETA-005BCMA CAR T 復(fù)發(fā)CD38preclinicalALETA-003實(shí)體瘤HER2&B7H3preclinicalALETA-002中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移HER2&B7H3IND Enablement改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例12提高有效性增強(qiáng)CAR-T免疫活性和免疫細(xì)胞遷移能力Noile-Immune Biotech數(shù)據(jù)來源

25、：公司官網(wǎng)，Nature Biotechnology, clinical ，東吳證券研究所整理。主要研發(fā)管線與臨床進(jìn)展商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段NIB-102實(shí)體瘤GPC3Ph1NIB102: 靶向Glypican-3的自體CAR-T細(xì)胞療法，GPC3由一些實(shí)體瘤大量表達(dá)并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)， 區(qū)別于成人健康細(xì)胞和組織。最新臨床進(jìn)展：目前開展了一項(xiàng)用于經(jīng)過治療并表達(dá) GPC3 的實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，我們預(yù)計(jì)18名患者入組，于2022年11月11日完成試驗(yàn)。公司商業(yè)化合作合作方目標(biāo)項(xiàng)目合作類型商業(yè)化合作詳述TakedaNIB-102 & NIB-103合作開發(fā)兩公司于2017年9月達(dá)成合作協(xié)議，武田獲

26、得Noile NIB-102和NIB-103的獨(dú)家授權(quán)。AdaptimmuneNIB-C1001合作開發(fā)兩公司于2019年8月達(dá)成合作協(xié)議，使 Adaptimmune 能夠結(jié)合PRIME技術(shù)開發(fā)能分 泌 IL-7 和 CCL19 的下一代 SPEAR T 細(xì)胞以改 善增殖和運(yùn)輸。AutolusNIB-C1002合作開發(fā)兩公司于2019年11月簽訂許可協(xié)議，Autolus 將有權(quán)開發(fā)結(jié)合 Noile-Immune 的 PRIME（增 殖誘導(dǎo)和遷移增強(qiáng)）技術(shù)的 CAR T 細(xì)胞療法IL- 7 和 CCL19。LegendNIB-C1003合作開發(fā)兩公司于2020年4月達(dá)成合作協(xié)議，傳奇生物將 獲得

27、Noile的PRIME技術(shù)在CAR-T和TCR-T開發(fā) 中的使用權(quán)。改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例Noile-Immune Biotech 公司介紹Noile-Immune Biotech公司以CAR-T細(xì)胞療法為主，旨在克服實(shí)體瘤 治療中，CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)困難以及被免疫抑制的問題，研發(fā)對(duì)實(shí)體瘤 有更優(yōu)療效的下一代技術(shù)，長(zhǎng)期預(yù)防復(fù)發(fā)。公司一直通過與山口大學(xué) 和日本國(guó)家癌癥中心 (NCC) 的合作伙伴關(guān)系加速其研發(fā)。并將其科學(xué) 創(chuàng)始人Dr. Koji Tamada團(tuán)隊(duì)的研究轉(zhuǎn)化為專項(xiàng)技術(shù)PRIME。同時(shí)正在 推進(jìn) C

28、AR-T 細(xì)胞制造過程的自動(dòng)化以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和高效性專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹及其優(yōu)勢(shì)PRIME CAR-T殺傷腫瘤細(xì)胞PRIME （ Proliferation-Inducing and Migration-Enhancing ）技術(shù)， 通過改造CAR-T細(xì)胞使其同時(shí)產(chǎn)生白細(xì) 胞介素 7 (IL-7) 和 CCL19：IL-7促進(jìn) T 細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活CCL19 增強(qiáng) T 細(xì)胞和樹突細(xì)胞的遷移從以下3個(gè)角度促進(jìn)對(duì)腫瘤的靶向殺傷：改善 CAR-T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞向 實(shí)體瘤的運(yùn)輸遷移。激活宿主免疫系統(tǒng)以誘導(dǎo)對(duì)各種癌癥 抗原以及靶蛋白陰性的腫瘤細(xì)胞的免 疫反應(yīng)，以解決腫瘤異質(zhì)性問題。幫助產(chǎn)生

29、免疫記憶，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。臨床前研究說明其有效性和可擴(kuò)展性：有效性：PRIME CAR-T療法治療后的荷瘤小鼠生存率達(dá)100%，在肺腺癌小鼠體內(nèi)能夠完全消除 腫瘤組織，并長(zhǎng)期抑制胰腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤，顯著延長(zhǎng)生存期?？蓴U(kuò)展性：適用于多種腫瘤，公司正在研究將該技術(shù)應(yīng)用于其他細(xì)胞療法的方法，包括 TCR-T 細(xì) 胞療法，溶瘤病毒療法，同種異體CAR-T細(xì)胞療法。13提高有效性定點(diǎn)傳遞激活免疫細(xì)胞Elicio Therapeutics數(shù)據(jù)來源：Elicio Therapeutics 公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Elicio Therapeutics 公司介紹Elicio Therapeutics是一家

30、臨床階段的生物技術(shù)公司，為癌癥和其他疾 病的治療開發(fā)了一系列新的免疫療法。擁有專利的amphiphilile (AMP) 平臺(tái)將免疫療法直接傳送到淋巴結(jié)。這種疾病特異性抗原、佐劑和其他 免疫調(diào)節(jié)劑的定點(diǎn)傳遞有望持續(xù)有效地教育、激活和放大適應(yīng)性免疫系 統(tǒng)。與不接觸淋巴結(jié)的免疫療法相比，AMP淋巴結(jié)靶向方法可能產(chǎn)生 更好的臨床效益。專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹Amphiphilile (AMP) 平臺(tái)包含三個(gè)重要組分：白蛋白靶向結(jié)合載體，是能夠與內(nèi)源性白蛋白結(jié)合的脂肪酸鏈。利用白蛋白廣泛流經(jīng)淋巴結(jié)的 特點(diǎn)，將其作為載體，增加藥物分子在淋巴結(jié)中的停留機(jī)會(huì)。PEG接頭分子，用于將脂質(zhì)的白蛋白結(jié)合載體和治療性分

31、子連接。有效治療荷載，可以是小分子、核酸、蛋白質(zhì)、多肽等多種分子。這些治療性荷載分子能夠在 白蛋白載體的幫助下直接接觸淋巴結(jié)，增加這些分子對(duì)免疫系統(tǒng)的教育、激活、放大等作用。商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段ELI-002胰腺導(dǎo)管腺癌/結(jié)直腸癌/非小細(xì)胞肺癌mKRASPhI/IIELI-004多種適應(yīng)癥TLR9PhIELI-011血液惡性腫瘤CD19Pre-ClinicalELI-003非小細(xì)胞肺癌ALKPhI產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與已披露臨床數(shù)據(jù)AMP平臺(tái)作為疫苗載體：由于AMP能夠增加荷載在淋巴結(jié)中的暴露，增加荷載對(duì)淋巴結(jié)的刺激能 力，因此AMP平臺(tái)可顯著增加疫苗分子的免疫原性，增加疫苗對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激作用，提升

32、有效性。ELI-002: 是包含7個(gè)KRAS突變體（mKRAS）肽段的疫苗，接種后產(chǎn)生的免疫應(yīng)答能夠產(chǎn)生對(duì) KRAS蛋白突變體的強(qiáng)力免疫反應(yīng)。該疫苗不但可以激活CD8+ T細(xì)胞，還可以激發(fā)CD4+ T細(xì)胞的 反應(yīng)，產(chǎn)生高水平的Th1輔助細(xì)胞因子。在體內(nèi)，通過疫苗免疫應(yīng)答產(chǎn)生的T細(xì)胞對(duì)表達(dá)mKRAS的 靶細(xì)胞具有強(qiáng)大細(xì)胞裂解功能。最新臨床進(jìn)展：2019年公司公布了ELI-002癌癥疫苗的重要臨床前數(shù)據(jù)，有明顯陽性意義。公司于2021年6月29日 宣布啟動(dòng)ELI-002 (AMPLIFY-201)在KRAS驅(qū)動(dòng)癌癥中的臨床I/II期劑量遞增研究，目前該試驗(yàn)正在 多個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行。AMP平臺(tái)和CAR-T

33、的組合療法：AMP-CD19的使用能夠幫助CD19 CAT-T在淋巴結(jié)中的活化，提 升其持久活化增殖能力。公司商業(yè)化合作合作方目標(biāo)項(xiàng)目合作類型商業(yè)化合作詳述Moffitt癌癥研 究中心AMP-CD19、 AMP-FITC與 CD19 CAR-T細(xì)胞的組合 療法合作開發(fā)2020年9月17日，Elicio Therapeutics宣布，已與 Moffitt癌癥研究中心建立了合作關(guān)系，雙方將共同 開發(fā)AMP-CD19、AMP-FITC與CD19 CAR-T細(xì)胞的組合療法。AMP-CD19可以激活工程化T細(xì)胞， 增強(qiáng)其持久性和增殖能力，并增強(qiáng)其在治療B細(xì)胞 惡性腫瘤包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL

34、）和 急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）中的活性。NateraELI-002治療胰腺導(dǎo)管腺 癌（PDAC）I/II期臨床 試驗(yàn)合作2020年2月11日，Natera與Elicio Therapeutics就 免疫腫瘤藥物ELI-002進(jìn)行合作實(shí)驗(yàn)。該試驗(yàn)在108 名接受過新輔助化療并進(jìn)行過胰腺切除術(shù)的胰腺導(dǎo) 管腺癌患者中進(jìn)行靶向KRAS突變的ELI-002測(cè)試。 該試驗(yàn)于2020年上半年在美國(guó)10到12個(gè)站點(diǎn)開放。改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例14在用CAR-T細(xì)胞治療的患者中觀察到系統(tǒng)性細(xì)胞因子水平的增加，反映了CAR

35、-T細(xì)胞與癌細(xì)胞和/或宿主免疫系統(tǒng)細(xì)胞的強(qiáng)相互作用。目前已知CAR-T治療可能帶來的副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合癥、 神經(jīng)毒性、脫靶效應(yīng)、全身性過敏反應(yīng)等，其中兩個(gè)標(biāo)志性臨床毒性是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（ICANS）。為了達(dá)到臨床療效，同時(shí)避免全身性細(xì)胞因子毒性，CAR-T細(xì)胞必須達(dá)到 激活和細(xì)胞因子分泌的閾值水平，而不超過導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放惡性循環(huán)的水平。CAR-T安全性問題簡(jiǎn)述針對(duì)脫靶的機(jī)理，CAR-T細(xì)胞的特異性提 高主要圍繞在抗原在腫瘤和非腫瘤組織表達(dá)程 度的不同來設(shè)計(jì)。譬如通過設(shè)計(jì)多個(gè)不同的 CAR，需要通過多個(gè)受體同時(shí)與腫瘤細(xì)胞的抗 原特異性結(jié)合來激活T細(xì)胞；再如通過調(diào)

36、控CAR-T細(xì)胞親和力來降低其對(duì)正常細(xì)胞的攻擊。主要解決策略數(shù)據(jù)來源：藥明巨諾招股書，中國(guó)醫(yī)療，東吳證券研究所整理如何提升CAR-T療法的安全性問題？改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例精確調(diào)控CAR-T活性通過基因工程手段改造CAR-T細(xì)胞從而避免或 減輕毒性：方法一：利用小分子構(gòu)建活性開關(guān)調(diào)節(jié)CAR-T 細(xì)胞活性。例如改造CAR使其識(shí)別可與癌細(xì)胞 上受體結(jié)合的雙特異適配分子來激活T細(xì)胞; 含有二聚劑亞基的CAR調(diào)控激活T細(xì)胞; 利用 酪氨酸激酶抑制劑（達(dá)沙替尼)抑制CAR信號(hào) 傳導(dǎo); 基于蛋白酶的小分子輔助抑制CARs

37、 (small molecule assisted shutoff CARs， SMASh-CARs)。方法二：安裝自殺基因到CAR-T細(xì)胞。方法三：利T(GDT)細(xì)胞來增強(qiáng)安全性。 方法四：mRNA工程化CAR-T提高可控性。CAR-NKNK（natural killer）細(xì)胞可以識(shí)別與溶解病 毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞、產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞 因子。是人體抗感染和防止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重 要非特異性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，能夠快速、直接地 發(fā)揮抗腫瘤的作用。NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞不 受MHC識(shí)別的限制，是腫瘤免疫治療的潛在 治療方式。CAR-NK細(xì)胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會(huì) 發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，且NK細(xì)胞排除細(xì)胞因子 風(fēng)暴

38、（CRS）困擾。CAR-T安全性問題導(dǎo)致的 標(biāo)志性臨床毒性之一即為細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS），它是由CAR-T細(xì)胞分泌的INF-、 TGF-、IL-1和IL-6因子等誘導(dǎo)的。然而，NK 細(xì)胞分泌IL-3和GM-CSF，因此不太可能引起CRS。精細(xì)化識(shí)別提高腫瘤識(shí)別特異性優(yōu)化CAR分子結(jié)構(gòu)CAR的設(shè)計(jì)問題，通過設(shè)計(jì)合理的CAR結(jié)構(gòu)， 可以提高scFV的穩(wěn)定性，幫助減少scFV發(fā)生 二聚化或寡聚化。研究也發(fā)現(xiàn)， 更穩(wěn)定的 scFV，可以降低IL-6等細(xì)胞因子的釋放，從而 減少CRS的程度。15Fv片段是具有抗原結(jié)合活性的最小的免疫球蛋白分子單位。完整的抗體由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，通過人工改造可使其只

39、表達(dá)可變區(qū)，而ScFv抗體 包含重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL），在兩個(gè)可變區(qū)之間通過人工合成一種靈活的肽連接物將其連接，這種肽連接物在E.coil（大腸桿菌）中很 容易表達(dá)，可以使用蛋白質(zhì)工程來改善ScFv，如提高親和性或改變其特異性。ScFv存在兩種可能結(jié)構(gòu)，其中抗原結(jié)合位點(diǎn)包括左側(cè)的N末端和右側(cè)的C末端。ScFv （單鏈可變區(qū)片段）數(shù)據(jù)來源：Elsevier，知乎，東吳證券研究所整理ScFv 與Linker改造顯著提高細(xì)胞療法的穩(wěn)定性和安全性問題改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例VHVHNVLCNVLC表達(dá)嵌

40、合抗原受體（CAR）的基因修飾T細(xì)胞具有由單鏈可變片段（scFv）和具有T細(xì)胞激活基序的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成的細(xì) 胞外結(jié)構(gòu)域，是有望發(fā)揮長(zhǎng)期有效抗腫瘤活性的有希望的癌癥免疫藥物。但是，CAR-T細(xì)胞具有引起致命副作用的高風(fēng)險(xiǎn)。因此， 迫切需要更有效和更安全的CAR-T細(xì)胞。盡管CAR-T細(xì)胞的抗原特異性和反應(yīng)性是通過CAR表達(dá)水平和親和力來定義的，但缺乏有關(guān)優(yōu)化定義CAR親和力的scFv結(jié)構(gòu) 的信息。Naoki Okada等人將四個(gè)具有針對(duì)相同抗原的不同scFv的CAR分離成在T細(xì)胞上表達(dá)并與抗原結(jié)合的CAR，由于細(xì)胞 表面聚集而未顯示抗原結(jié)合的CAR和很少表達(dá)的CAR。在CAR的scFv結(jié)構(gòu)修飾

41、中，F(xiàn)v順序和接頭的變化不會(huì)明顯影響CAR的 表達(dá)或抗原結(jié)合。相反，將互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）移植到Fv中的穩(wěn)定構(gòu)架區(qū)可顯著提高不可生產(chǎn)CAR的表面表達(dá)水平。這些結(jié) 果表明，CAR表達(dá)效率和在T細(xì)胞上的穩(wěn)定性受Fv結(jié)構(gòu)的影響。因此，通過CDR嫁接穩(wěn)定Fv結(jié)構(gòu)可能是表達(dá)scFv的有效手段。不同的linker分子也被成功地用于設(shè)計(jì)scFvs。目前，在CART細(xì)胞中使用的大多數(shù)連linker包括基于甘氨酸(Gly)和絲氨酸(Ser)重 復(fù)多肽的一些變異體。例如，（Gly4Ser）3 linker由三次重復(fù)GlyGlyGlyGlySer組成。使用這些殘基的目的是賦予linker靈 活性，將linker對(duì)連

42、接的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域功能及折疊的干擾降到最低。此外Linker不能太短，否則容易形成聚集體，非抗原依賴性 的CAR聚集，會(huì)誘導(dǎo)tonic signaling，影響CAR-T功能。所以一般最佳的linker長(zhǎng)度是15-20個(gè)氨基酸，通常會(huì)用(Gly4Ser)3 或(Gly4Ser)4。CAR功能的一個(gè)關(guān)鍵決定因素是scFv對(duì)其同源抗原的親和力。一般來說，基于scFv的CAR-T細(xì)胞對(duì)其靶點(diǎn)的親和力，比未修飾的TCR-T細(xì)胞大幾個(gè)數(shù)量級(jí)。然而，CAR中的分子如CD4、CD8和CD3的、和鏈在CAR中不存在，但有助于通過TCR傳遞的 激活信號(hào)。CAR-T細(xì)胞的最佳抗原親和力可能因許多因素而變化，如共刺激

43、域和Spacer設(shè)計(jì)，靶細(xì)胞抗原密度，以及T細(xì)胞CAR 的表達(dá)。研究表明，CAR親和力有一個(gè)下限，超過這個(gè)下限，不會(huì)發(fā)生足夠的抗原識(shí)別，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞激活不理想。然而， 對(duì)高抗原表達(dá)的靶細(xì)胞，增加CAR親和力并不一定會(huì)改善CAR-T細(xì)胞的功能，這意味著CAR親和力也存在上限。CAR親和力的 微調(diào)還可以降低與正常組織上低水平抗原結(jié)合，減少on-target off-tumor毒性，同時(shí)保持足夠的效應(yīng)功能來消除抗原過表達(dá)的 惡性細(xì)胞。16提高安全性分子開關(guān)調(diào)控CAR-TAbbvie數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理臨床試驗(yàn)方案CLBR001+SWI019是一種針對(duì)難治性復(fù)發(fā)性無法進(jìn)行造血干

44、細(xì)胞移植的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的聯(lián)合 免疫療法。這項(xiàng)人體研究將首次將評(píng)估CLBR001+SWI019的安全性和耐受性，旨在確定最大耐受劑 量 (MTD) 或最佳 SWI019劑量 (OSD)。患者將接受單次CLBR001細(xì)胞輸注，然后是周期性SWI019 的灌注。該研究還將評(píng)估CLBR001+SWI019的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。CLBR001+SWI019是一種雙組分療法，包括CAR-T細(xì)胞（CLBR001）和抗CD19抗體（SWI019， 控制開關(guān)）?？傊琒WI019作為一個(gè)開關(guān)分子，控制CLBR001 CAR-T細(xì)胞的活性。公司商業(yè)化合作合作方目標(biāo)項(xiàng)目合作類型商業(yè)化合作詳述CalibrCAR

45、-T合作開發(fā)2018年，Abbvie與Calibr宣布將合作開發(fā)T細(xì)胞療 法，主要針對(duì)實(shí)體瘤等癌癥。Calibr旨在通過使用 一種“Switchable”CAR-T細(xì)胞（使用抗體開關(guān)分 子來控制CAR-T細(xì)胞的激活和抗原特異性），來增 強(qiáng)治療的可控性、安全性、適用性和療效。艾伯維將向Calibr支付前期許可費(fèi)，并獲得Calibr 可切換CAR-T平臺(tái)的獨(dú)家使用權(quán)，期限長(zhǎng)達(dá)四年。CaribouCAR-T合作開發(fā)2021年2月，艾伯維宣布Caribou Biosciences就 CAR-T的研發(fā)達(dá)成了一項(xiàng)合作協(xié)議。Caribou將獲 得4000萬美元的預(yù)付現(xiàn)金和股權(quán)投資，以及后續(xù)至 多3億美元的開

46、發(fā)資金。商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段CLBR001B細(xì)胞惡性腫瘤CD19Ph1SWI019（抗體）試驗(yàn)編號(hào)臨床階段N我們預(yù)計(jì)完成時(shí) 間主要觀察指標(biāo)次要結(jié)果指標(biāo)NCT04450069Ph I362024-4DLT,MTDCmax,AUC,Tmax,C L,t1/2,DOR,PFS,OSAbbvie 公司介紹Abbvie是一家研究型的全球生物制藥公司。不僅解決復(fù)雜且 棘手的疾病難題。艾伯維和Calibr 共同開發(fā)CLBR001+ SWI019 的分子開關(guān)CAR-T療法，目前該療法進(jìn)入臨床I期專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹Calibr的聯(lián)合性CAR-T細(xì)胞療 法， 將CAR-T細(xì)胞置于一種新 的分子“開關(guān)”的控制

47、之下， 該開關(guān)一端可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞 的表面蛋白，另一端可以和配 套的 CAR-T 細(xì)胞結(jié)合 激活 CAR-T 細(xì)胞， 該分子開關(guān)是 CAR-T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間的媒 介， 只有分子開關(guān)存在下 CAR-T細(xì)胞才能被激活安全性：Calibr的新型CAR-T細(xì)胞平臺(tái)包含一種抗體，稱為“SWI019”，它起到開關(guān)的作用， 激活CAR-T細(xì)胞（CLBR001）并引導(dǎo)它們與癌細(xì)胞結(jié)合。使得醫(yī)生在治療患者時(shí)能夠通過控制 分子開關(guān)的使用控制患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)強(qiáng)度，在安全方面有顯著優(yōu)勢(shì)。有效性：在臨床前研究中，該技術(shù)被證明在消除腫瘤的同時(shí)，控制治療后產(chǎn)生的細(xì)胞因子水 平（CRS）非常有效。此外，通過控制CLBR0

48、01細(xì)胞“開”和“關(guān)”，可以提高工程細(xì)胞工作 的效率，這在臨床前模型中顯示了更好的療效。改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例17提高安全性條件性激活A(yù)rcellx數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，ASCO ，東吳研究所整理產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與已披露臨床數(shù)據(jù)Arcellx 公司介紹Arcellx 是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)新型、適應(yīng)性和可控的細(xì)胞療法，用于治療癌癥和自身免疫性疾病。 公 司 擁 有ARC-SparX平臺(tái)，能夠幫助醫(yī)生患者更好得管理細(xì)胞治療進(jìn)程。主要管線專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹ARC-SparX是一種可控可調(diào)的細(xì)胞治療平臺(tái)，

49、由2部分組成：(1) SparX蛋白，能夠與病變細(xì)胞上的特定抗原結(jié)合，然后標(biāo)記這些細(xì)胞以供ARC-T細(xì)胞破壞。(2) ARC-T細(xì)胞，是一種與SparX蛋白結(jié)合并殺死標(biāo)記細(xì)胞的工程免疫細(xì)胞。ARC-T細(xì)胞本身不能識(shí)別病變細(xì)胞， 只有在與細(xì)胞抗原結(jié)合的SparX蛋白結(jié)合時(shí)才會(huì)激活。ARC-T細(xì)胞是工程改造的T細(xì)胞，ARC具有一個(gè)識(shí)別SparX蛋白的通用結(jié)合域。Arcellx構(gòu)建專項(xiàng)技術(shù)平臺(tái)的6個(gè)優(yōu)勢(shì)：1)提高安全性 2)提高持久性 3)適應(yīng)性 4)高效制造5)精準(zhǔn)識(shí)別 6)擴(kuò)大治療機(jī)會(huì)CART-ddBCMA: 靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，CART-ddBCMA的胞外抗原結(jié)合域已經(jīng)被基因改造

50、 過，降低了其免疫原性。目前用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。最新臨床進(jìn)展（NCT04155749）：截至2021年4月14日共有12例符合IMWG標(biāo)準(zhǔn)的r/r MM患者： 平均隨訪197天5例患者獲得嚴(yán)格的完全緩解（sCR）；1例獲得完全緩解（CR）3例獲得非常好的部分反應(yīng)（VGPR）；3例獲得部分緩解（PR） 且有1例BCMA靶向治療已有進(jìn)展的患者獲得VGPRCAR表達(dá)中位數(shù)=74.5% (6187%)11名患者的反應(yīng)仍在進(jìn)行中，有證據(jù)表明反應(yīng)會(huì)隨著時(shí)間的推移而加深。所有參與研究的患者預(yù)后較差，12例患者中有10例為難治性，所有12例患者至少接受過三次治療。商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段CAR

51、T-ddBCMA多發(fā)性骨髓瘤BCMAPh1ACLX-001多發(fā)性骨髓瘤BCMA臨床前ACLX-002AML/MDSCD123臨床前改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例此外公司還有處于臨床前研發(fā)階段的ARC-SparX產(chǎn)品ACLX-001和ACLX-00218提高安全性可控CAR-TXyphos數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理，現(xiàn)有療法痛點(diǎn)及新平臺(tái)優(yōu)勢(shì)現(xiàn)有CAR-T療法痛點(diǎn)：CAR-T細(xì)胞活性缺乏劑量控制，當(dāng)其被激活時(shí)，缺乏控制 其活性的手段。單一抗原定位，無法精確靶向腫瘤細(xì)胞具有脫靶毒性。CAR分子的scFv抗原識(shí)別

52、域多為非人源，具有一定的免疫 原性，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生抗抗體，降低CAR-T細(xì)胞治療的持 久性和穩(wěn)定性。ACCEL技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)：能夠靶向多個(gè)腫瘤表面抗原，而無需再重新輸入新的CAR- T細(xì)胞可通過控制MicAbody的劑量控制患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的 活化程度，能夠有效防止由于T細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的不良反 應(yīng)。平臺(tái)采用的MicAbody和iNKGD全是人源結(jié)構(gòu)免疫源性低公司商業(yè)化合作合作方目標(biāo)項(xiàng)目合作類型商業(yè)化合作詳述VIVEbiotechGMP慢病毒 載體合作開發(fā)2020年6月4日，雙發(fā)達(dá)成合作協(xié)議。該協(xié)議涵蓋 VIVEbiotech長(zhǎng)期供應(yīng)慢病毒載體，用于Xyphos即 將進(jìn)行的converti

53、bleCAR-T項(xiàng)目臨床試驗(yàn)。Astellas-收購2019年12月29日，Xyphos宣布，在Astellas公司 支付了1.2億美元后，成為其全資子公司。除這筆付 款和潛在里程碑付款外，本次交易總價(jià)將達(dá)到6.65 億美元。Gladstone Institutes轉(zhuǎn)化CAR細(xì) 胞治療HIV合作論文 發(fā)表2019年10月24日，雙方公布了關(guān)鍵的臨床前數(shù)據(jù) 表明convertibleCAR-T細(xì)胞能夠攻擊并顯著減少各 種HIV株的潛在宿主。Xyphos 公司介紹Xyphos公司致力于開發(fā)一種靈活和可控的CAR-T細(xì)胞療法，為患者 提供潛在的癌癥治療。其ACCEL平臺(tái)使基于任何腫瘤特異性抗體的 C

54、AR-T細(xì)胞精確控制成為可能。公司憑借已獲批和正在申請(qǐng)的專利， 將細(xì)胞和抗體療法結(jié)合在一起，以實(shí)現(xiàn)安全性、有效性和多功能性，主要管線最終為癌癥患者帶來有前景的治療方法。商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段XYP-217r/r NHLCD20臨床前XYP-317實(shí)體瘤HER2探索階段XYP-418-Il-2 MicAdaptor探索階段XYP-X19/X20 Series-MicAdaptors/MicAbodies探索階段專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹convertibleCAR技術(shù)平臺(tái)：NKG2D是表達(dá)于NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面的 受體分子。MHC-I樣復(fù)合物(MIC)是NKG2D的配體之一，

55、MIC很少表達(dá)于正常細(xì)胞表面，它的1- 2結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與NKG2D結(jié)合。據(jù)此設(shè)計(jì)了convertibleCAR-T細(xì)胞，其CAR分子的胞外結(jié)構(gòu)為 NKG2D的MIC結(jié)合域，只有和MIC的1-2結(jié)構(gòu)域結(jié)合時(shí)才能被活化。此外還設(shè)計(jì)了MicAbody 分子，其一端為腫瘤細(xì)胞表面抗原的抗體，負(fù)責(zé)靶向腫瘤細(xì)胞，另一端為MIC分子的1-2結(jié)構(gòu)域， 負(fù)責(zé)和convertible CAR-T細(xì)胞表面的CAR分子結(jié)合，活化convertible CAR-T細(xì)胞。此平臺(tái)能夠 通過MicAbody分子控制convertible CAR-T細(xì)胞的活性。攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全

56、性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例19提高安全性mRNA工程化細(xì)胞療法Cartesian Therapeutics數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Cartesian Therapeutics 公司介紹產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與已披露臨床數(shù)據(jù)主要管線Cartesian是一家由Dr Murat Kalayoglu和Dr Michael Singer聯(lián)合創(chuàng) 立處于臨床階段的生物制藥公司，公司開創(chuàng)了mRNA工程細(xì)胞療法， 致力于開發(fā)新型RNA工程化細(xì)胞和基因免疫療法以克服傳統(tǒng)細(xì)胞工程 的局限性。主要涉及自身免疫疾病和腫瘤。Descartes-08: 首個(gè)針對(duì)自身免疫性疾病的RNA工程化CAR-T細(xì)胞療法，

57、包含自體CD8 + T細(xì)胞，這些CD8 + T細(xì)胞經(jīng)過mRNA嵌合抗原受體（CAR）瞬時(shí)改造，以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)表達(dá)抗BCMA CAR。Descartes-08旨存在于在靶向消除所有漿細(xì)胞中的BCMA蛋白，以停止有害的自身抗體的產(chǎn)生。傳統(tǒng)CAR-T 細(xì)胞療法會(huì)不受控制的在體內(nèi)增殖并伴隨毒性風(fēng)險(xiǎn)（例如 CRS 和神經(jīng)毒性），Descartes-08 的設(shè)計(jì)具有明確且可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和半衰期，能夠重復(fù)給藥以最大限度地提高效力，同時(shí)最大限度地降低毒性風(fēng)險(xiǎn)。由于 mRNA 不會(huì)整合到宿主基因組中，因此不存在轉(zhuǎn)基因介導(dǎo)的突變風(fēng)險(xiǎn)，也不存在由 DNA 和病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變CAR-T細(xì)胞基因組的未確定的長(zhǎng)期

58、風(fēng)險(xiǎn)。最新臨床進(jìn)展：正在進(jìn)行的 RRMM 患者 I/II 期臨床試驗(yàn)（NCT03448978）的初步臨床支持研究表明，在沒有顯著 CAR T 細(xì)胞相關(guān)毒性的情況下，有可能實(shí)現(xiàn)深度、持久的反應(yīng)。Descartes-08 可以大量（例如數(shù)十億個(gè)細(xì)胞）和固定水平給藥，以提供臨床療效，同時(shí)避免常規(guī)病毒 CAR-T 細(xì)胞伴隨專項(xiàng)技術(shù)（平臺(tái)）介紹的副作用，從而提高治療指數(shù)。Descartes-11: 首個(gè)專為一線癌癥設(shè)計(jì)的 mRNA工程化 CAR T 細(xì)胞療法，包含結(jié)合BCMA的 mRNA CAR設(shè)計(jì)的自體CD8+ T 細(xì)胞來殺死 BCMA+ 骨髓瘤細(xì)胞。Descartes-11短暫表達(dá) CAR分子，從而

59、降低了傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞療法固有的短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，該方法無需傳 統(tǒng)CAR T細(xì)胞療法所需的化療預(yù)處理和淋巴細(xì)胞清除化療。Cartesian 公司是mRNA 工程化細(xì)胞療法的先驅(qū)， 公司開發(fā)了RNA Armory 平臺(tái) ：該平臺(tái)可以使最新臨床進(jìn)展：mRNA工程化任何細(xì)胞，以靶向任何組織以及聯(lián)合治療。該平臺(tái)發(fā)揮治療功效的途徑主要有4個(gè)步驟：1. 多種mRNA同時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)染；2. mRNA進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)被翻譯成多種治療性蛋白；3. 將mRNA工程 化細(xì)胞回輸給患者；4. 這些表達(dá)治療性蛋白的細(xì)胞進(jìn)入疾病部位發(fā)揮治療功效。Descartes-11在晚期骨髓瘤患者中的1期研究顯示，沒有出現(xiàn)典

60、型的CAR-T細(xì)胞毒性，例如神經(jīng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。由于mRNA在體內(nèi)發(fā)揮作用后會(huì)被降解，因此mRNA工程化細(xì)胞不會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞在體內(nèi)不受控制得活化，也不存在改變患者工程細(xì)胞基因組的未知的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，該療法相對(duì)傳統(tǒng)CAR-T更安全。商品名適應(yīng)癥靶點(diǎn)臨床階段Descartes-11多發(fā)性骨髓瘤BCMAPh1/2Descartes-08全身性重癥肌無力 (GMG)BCMAPh1/2Descartes-15實(shí)體瘤-臨床前Descartes-25實(shí)體瘤-臨床前改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實(shí) 體 瘤 案 例20提高安全性使用GD