治療糖尿病藥物的臨床應用課件

1、第23章 治療糖尿病藥物的臨床應用藥理教研室 張仲林學習目的與要求.掌握糖尿病的治療原則，常用抗糖尿病藥物的分類。.熟悉抗糖尿病藥物的臨床應用原則。 .了解抗糖尿病藥物的作用特點主要內容第一節(jié) 概述第二節(jié) 糖尿病的用藥誤區(qū)第三節(jié) 糖尿病的合理用藥糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中國是第3位致死因素。目前全球約有2.39億人患有糖尿病。中國約有2500萬糖尿病患者，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達到4000萬人。到2025年，中國患者預計可達5000萬以上。1全球患者數(shù)（億）32.521.50.501.201.351.752.393.001994年1997年2000年2010年2025年 在

2、發(fā)達國家上升45，在發(fā)展中國家上升200 糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯一、糖尿病 由于遺傳、環(huán)境、免疫等因素相互作用，導致胰島素分泌絕對或相對不足，引起蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。典型特征：高血糖為主要標志，并伴有“三多一少”癥。診斷：空腹血糖：7mmol/L 或餐后血糖： 11.1mmol/L三多：多飲、多食、多尿一少：體重減少環(huán)境因素遺傳因素免疫紊亂HLAII類基因-DR3和DR4病毒感染（柯薩奇）某些食物（牛奶）、化學制劑胰島B細胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細胞進行性廣泛破壞達90%以上至完全喪失1型糖尿病發(fā)病機制1.發(fā)

3、病 機 制（1）遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機制正 常胰島素抵抗胰島素分泌糖尿病基因糖尿病相關基因肥胖飲食活動年齡(歲)20304050601.發(fā) 病 機 制（2）重點3.臨 床 表 現(xiàn) metabolic disorder“三多一少”即多尿、多飲、多食、體重減少 complication急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒慢性并發(fā)癥：大血管病變、微血管病變（視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織）糖尿病(腎病)發(fā)生、發(fā)展分五期：1期：糖尿病早期，腎臟體積增大。2期：腎小球毛細血管基底膜增后。3期：早期腎病，出現(xiàn)微量白蛋白尿。4期：臨床腎病，24小時尿蛋白0.5g。5期

4、：尿毒癥。5.臨 床 分 期糖尿病糖尿病癥狀+任意時間血糖水平11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)水平7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)試驗中，2小時血糖(2 h PG)水平l1.1mmol/L空腹血糖損害(IFG)FPG6.1mmol/ L但7.0mmol/L且OGTT2hPG7.8mmol/ L糖耐量異常(IGT)FPG7.0mmol/ L且OGTT 2hPG7.8mmol/ L但7.0 2hPG4.48.08.010.010.0糖化血紅蛋白-bA1C(%)7.5總膽固醇(mmol/L)6.0低密度脂蛋白(mmol/Ll)1.11.10.90.9甘油三酯(mmo

5、l/L)1.51.62.2 2.2身高體重指數(shù)-MI(kg/m2) 男25252727 女24242626血壓(mmHg)140/907.臨床治療 指標控制（2）臨床選藥應遵循以下原則：藥物角度：作用強度，作用時間，代謝與排泄途徑，不良反應等?；颊呓嵌龋耗挲g，活動強度，文化背景，監(jiān)測手段。醫(yī)生角度：對患者了解程度，對藥物熟悉程度等。7.臨床治療 選藥原則（3）糖尿病并發(fā)癥的分類 急性 慢性 大血管 微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸性酸中毒冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變動脈硬化1.糖尿病人發(fā)生動脈硬化是正常人的25倍。2.糖尿病病人80的死因與動脈硬化有關。腦血管意外腦 出 血

6、腦梗 塞1.糖尿病患者發(fā)生腦血管病的危險是非糖尿病者的410倍，其中85為缺血性卒中（俗稱“腦梗塞”）。2.腦血管病已成為糖尿病患者死亡的主要原因，死亡率高達12%28%。心肌梗死心肌梗死（心肌的缺血性壞死），冠狀動脈粥樣硬化斑塊或在此基礎上血栓形成，造成血管管腔堵塞，使冠狀動脈的血流急劇減少或中斷，使相應的心肌出現(xiàn)嚴重而持久地急性缺血，最終導致心肌的缺血性壞死。常有持久的胸骨后劇烈疼痛、發(fā)熱、白細胞計數(shù)增高、血清心肌酶升高以及心電圖反映心肌急性損傷、缺血和壞死的一系列特征性演變，并可出現(xiàn)心律失常、休克或心力衰竭，屬冠心病的嚴重類型。 1.大血管病變和神經(jīng)病變的共同結果2.占所有糖尿病總數(shù)的5

7、103.截肢率是非糖尿病人的15倍糖尿病的病足糖尿病足分級 有五個階段，分為5級：0級：有發(fā)生潰瘍高度危險因素的足 1級:足皮膚表面潰瘍，臨床上無感染。突出表現(xiàn)為神經(jīng)性潰瘍(好發(fā)生于足突出部位即壓力承受點，如足跟部、足或趾底部，潰瘍被胼胝包圍)2級:是較深的、穿透性潰瘍，常合并軟組織感染，但無骨髓炎或深部膿腫，潰瘍部位可存在一些特殊的細菌。3級:深部潰瘍，常影響到骨組織，并有深部膿腫或骨髓炎4級：為缺血性潰瘍，局部的或足特殊部位的壞疽。通常合并神經(jīng)病變。四、糖尿病的治療目前不能根治主要是：控制血糖到正常水平，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。藥物包括：胰島素和口服降糖藥。1.2.治療糖尿病的原則總體原則：早

8、期治療、長期治療、綜合治療、治療措施個體化治療要點：國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出糖尿病現(xiàn)代治療的5個要點：糖尿病教育、飲食控制、運動治療、血糖監(jiān)測、藥物治療治療目標：糾正代謝紊亂，消除糖尿病及其相關問題的癥狀，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長壽命，降低病死率，提高生活質量。第二節(jié) 糖尿病的用藥誤區(qū)多誤區(qū)1 ：長期打胰島素會“成癮” 醫(yī)生使用胰島素治療糖尿病完全是根據(jù)病情的需要而定，而且胰島素是正常人體激素，何能成癮？ （1）1型糖尿病患者必須使用胰島素治療 （2）2型糖尿病患者早用胰島素來治療還可晚得并發(fā)癥。 因為，治療糖尿病的口服藥物大都促使胰島B細胞盡力生產(chǎn)和分泌胰島素。糖尿病患者本身胰島B細

9、胞已處于功能損傷狀態(tài)，再用藥物刺激它分泌促使胰島素的產(chǎn)生，其結果是導致B細胞功能衰竭，使它僅存的一點分泌功能完全喪失。 誤區(qū)2： 胰島素一旦用了就要終生用藥 不少糖尿病患者和家屬認為，一旦用上胰島素，就不能再換用口服降糖藥物了，認為再服口服降糖藥物已經(jīng)無效了。 （1）1型糖尿病患者確實要終身注射胰島素，是因為患者自身胰島分泌功能已嚴重衰竭之故，補充胰島素乃病情所需。（2）2型糖尿病的晚期階段，患者的胰島功能趨于衰竭，這種情況下也需要終身使用胰島素。 （3）許多患者通過使用胰島素，使自身胰島細胞得以休息，自身胰島修復及內分泌功能改善了，過一段時間再換回用口服降糖藥也是完全可以的。 誤區(qū)3 ：糖尿

10、病患者應該長期服維生素C 一般醫(yī)生都認為，糖尿病患者宜服用VitC作輔助治療。原因是研究發(fā)現(xiàn)糖尿病人血液中所含的VitC經(jīng)常處于較低的水平，為此認為要通過服用VitC來提高血液中的VitC含量。 研究人員對2000名患有糖尿病的絕經(jīng)后婦女進行了長達15年的跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)每天服用VitC超過300毫克的婦女，死于心臟病和中風的風險是那些不服用VitC的婦女的兩倍?？梢?，盲目補充維生素C是有害的。 抗氧化劑(如VitC)同自由基相互作用時，它們變成了必須被其他抗氧化劑解毒的前氧化劑。而這個解毒過程在糖尿病人身上發(fā)生得非常緩慢。 因此，研究人員建議中老年女性糖尿病患者可以多從食物中攝取VitC和其他

11、營養(yǎng)物質，而不是直接補充VitC藥片；但不主張食用富含VitC的食物（如：青菜、韭菜、塌棵菜、菠菜，柿子椒等深色蔬菜和花菜，以及柑桔、紅果、柚子等。野生的莧菜、苜蓿、刺梨、沙棘、獼猴桃、酸棗等 ）。 誤區(qū)4 ：只注重降糖，忽略了降壓 不少糖尿病患者都并發(fā)有高血壓，若只注重降糖而忽視降壓。容易發(fā)生了腦血管意外出血，甚至導致死亡。 （1）近年專家認為，對于糖尿病并發(fā)高血壓的病人，合理選用降壓藥甚至比降血糖更重要。 （2）對于這類患者的降壓，首推降壓藥是血管緊張素轉換酶抑制劑，如苯那普利、依那普利等。這類藥物既能降壓，又可提高肌肉和脂肪對胰島素的敏感性，且不影響糖和脂肪的代謝；還可保護腎功能，對早期

12、糖尿病并發(fā)腎病者，降低微量蛋白尿效果明顯。 （3）不宜選用受體阻滯劑的降壓藥物，如普萘洛爾(心得安)、貝他洛爾等。因為這類藥物可抑制胰島分泌胰島素，并降低人體對胰島素的敏感性，使葡萄糖耐量下降，還可抑制肝糖原的分解，影響脂質代謝，加重降糖藥引起的低血糖反應，甚至對心臟功能產(chǎn)生不利的影響。誤區(qū)5：用中藥治療糖尿病副作用少又能“除根” 有的媒體大辦糖尿病健康講座，宣揚“西藥副作用大，而中藥沒有副作用，還能根治糖尿病”的觀點（1）中醫(yī)中藥對于糖尿患者的作用，主要不是用它來降糖，而是通過“滋陰、活血、補腎”來改善癥狀和防治慢性并發(fā)癥。中藥無論是單方的還是復方制劑，其降糖作用都十分有限，更不能根治糖尿病

13、。（2）目前全世界醫(yī)學界還沒有找到根治糖尿病的方法。 （3）如果糖尿病患者的血糖較高，需要抓緊治療，不要耽誤病情。應該在糖尿病?？漆t(yī)生的指導下，使用療效肯定，有科學根據(jù)的降糖西藥或者胰島素進行治療。 第23章 治療糖尿病藥物的臨床應用藥理教研室 張仲林第三節(jié) 糖尿病的合理用藥2011年3月2日學習目的與要求.掌握胰島素的使用原則、治療指針；2型糖尿病的臨床合理用藥方案。.熟悉各類口服降糖藥的適應癥、使用注意及禁忌癥。 .了解降糖藥與其他藥物的相互作用，降糖新藥進展。主要內容一、胰島素的臨床合理用藥二、口服降糖藥的臨床合理用藥三、降糖藥與其他藥物的相互作用四、糖尿病的治療新進展五、糖尿病的合理用

14、藥方案1.使用原則（1）個體化，從小劑量開始（皮下）（2）1 型糖尿病替代治療 （3）2型糖尿病補充治療或替代治療 （4）口服降糖藥轉為胰島素替代治療，初始劑量應減少。（5）聯(lián)合胰島素治療（NPH)：初始劑量則更小。一、胰島素的臨床合理用藥2.胰島素治療指征（1）1型糖尿病患者（2）2型糖尿病患者經(jīng)飲食、運動和口服抗糖尿病藥物治療，血糖仍未達理想指標者（3）難以分型的消瘦糖尿病患者（4）妊娠期糖尿病和糖尿病伴妊娠（5）部分糖尿病特殊類型（6）糖尿病發(fā)作急性并發(fā)癥（酮癥糖尿病合并感染、手術、急性心肌梗塞、中風等應激狀態(tài)和嚴重糖尿病血管并發(fā)癥以 及活動性肝病等）。（1）糖代謝促進糖原的合成和儲存，

15、抑制糖原的分解和異生，促進葡萄糖進入細胞，加速其代謝。（2）脂肪代謝增加脂肪酸轉運，促進合成，抑制分解。（3）蛋白質代謝增加氨基酸轉運，促進合成，抑制分解。3.藥理作用4.不良反應（1）低血糖反應（hypoglycemia reaction）（2）過敏反應（anaphylactic response）（3）耐受性（tolerance）（4）皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結和皮下脂肪萎縮?？诜堤撬?針對胰島素不足的藥物 1、細胞修復劑或再生劑 2、胰島素制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺酰脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖素肽-1針對胰島素抵抗的藥

16、物 1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學元素二、口服降糖藥的臨床合理用藥針對葡萄糖產(chǎn)生過多的藥物 1、-葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑1.口服降糖藥物使用原則（1）強調基礎治療（2）初發(fā)患者基礎治療4周后仍未控制血糖者予口服藥物治療（3）肥胖者與非肥胖者治療方案有所不同（4）選用作用機理不同的藥物聯(lián)合治療2.常用的口服降糖藥物磺酰脲(SU)類雙胍(BG)類-糖苷酶抑制劑(-DGI)噻唑烷二酮類 (TZD)非SU類胰島素促分泌劑藥理作用：促進胰島細胞分泌胰島素。代表藥物：長效-優(yōu)降糖，瑞易寧，格列本脲；中效-達美康，糖適平；短

17、效-D860，美砒噠。適應癥：2型糖尿?。ㄒ葝u功能尚存，且經(jīng)飲食和運動治療無效者。用藥注意：發(fā)病時非肥胖者可做首選。作用強度：格列苯脲格列齊特甲磺丁脲 格列砒嗪格列喹酮。不良反應：低血糖（多見于禁忌患者及長效藥格列本脲等）其他（胃腸道反應，肝功能損害，溶血性貧血，血小板減少，皮疹，膽汁淤積性黃疸等。禁忌癥：肝腎功能不全和老年患者。（1）磺酰脲類(sulfonylurea)（2）雙胍類（biguanides）藥理作用：促進外周組織對葡萄糖的利用，減少肝臟葡萄糖的 輸出，有改善胰島素抵抗的作用。代表藥物：二甲雙胍（甲富明）、苯乙雙胍（苯乙富明） 。適應癥：輕癥糖尿病，尤適宜于肥胖及飲食運動療法無效

18、者。用藥注意：（1）1型病人和2型糖尿病人使用胰島素來治療時， 雙胍類可與之聯(lián)合使用 （2）2型糖尿病人經(jīng)飲食加磺酰脲類降糖藥治療后， 血糖仍然控制不滿意時，可加用雙胍類降糖藥。不良反應：一般有胃腸道反應，低血糖，乳酸血癥和酮血癥 （重-苯乙雙胍多見），偶見惡貧、慢性心肝腎損傷。禁忌癥：孕婦禁用。（3）-糖苷酶抑制劑（glucosidase inhibitor -DGI）藥理作用：抑制小腸上部-糖苷酶的活力，抑制和延遲小腸對碳水化合物的消化吸收 。代表藥物：拜唐平，倍欣。適應癥：肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用。用藥注意：可作為2型糖尿病一線藥。降低餐后血糖作用比空腹血糖更強；可與飲食、運動及其他

19、降糖藥物聯(lián)合使用。不良反應：無嚴重的不良反應：對肝、腎無影響。禁忌癥：有潰瘍病、腸道炎癥、腹瀉疾病者。（4）噻唑烷二酮類（thiazolidinediones）（主）呼吸道感染、頭痛、（次）貧血、肌肉痛 2型糖尿病，尤其胰島素抵抗明顯者Pharmacological actionadverse reactiondrugs羅格列酮、吡格列酮clinical application改善胰島抵抗；保護細胞功能噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑。contraindication 水腫有心衰和肝臟疾病者禁用。（5）非SU類胰島素促分泌劑藥理作用：與細胞上的受體結合，引起ATP敏感的鉀通道關閉和鈣通道開放，導致細

20、胞去極化，釋放胰島素。代表藥物：瑞格列奈、那格列奈。用藥注意：口服后30分鐘即出現(xiàn)促胰島素分泌反應，進餐時服用，一餐一劑（ 瑞格列奈1-4mg/每次； 那格列奈 60-120mg/每次）。不良反應：低血糖，視覺異常，胃腸道反應，轉氨酶，皮膚過敏。禁忌癥：耐受性好，安全性高。三、降糖藥與其他藥物的相互作用（1）普萘洛爾能阻斷糖原分解，延長胰島素作用阿司匹林抑制糖異生，增強胰島素作用促胰島素分泌劑與胰島素合用，增強降糖作用雙胍類與胰島素合用，可使IDDM不穩(wěn)定的血糖平穩(wěn)糖皮質激素、生長激素、腎上腺素、甲狀腺素、雌激素等可拮抗胰島素作用1.胰島素的藥物相互作用水楊酸類、磺胺類、保泰松、氯霉素、利血平

21、、受體阻滯劑等可以增強SUs降血糖效應。機制：減少葡萄糖異生，降低磺酰脲類藥物與血漿蛋白結合，降低藥物在肝臟代謝和腎排泄等。噻嗪類利尿藥、呋塞米、依他尼酸、糖皮質激素等可以降低SUs的降血糖效應。機制：抑制胰島素釋放、或拮抗胰島素作用、或促進SUs在肝臟降解等。2.磺酰脲類的藥物相互作用降糖藥與其他藥物的相互作用（2）與抗凝藥合用，可增強其抗凝血作用，導致出血傾向西咪替丁可增加雙胍類藥物的生物利用度及減少腎清除率，降血糖作用加強與胰島素合用，降血糖作用加強3.雙胍類的藥物相互作用降糖藥與其他藥物的相互作用（3）與葡萄甘露聚糖合用加強降血糖作用與桉樹屬植物、葫蘆巴、人參、車前草、苦瓜等合用可加強

22、降血糖作用與闊葉灌木叢類、聚合草、石蠶屬植物、薄荷合用可導致血清氨基轉移酶水平升高4.噻唑烷二酮類的藥物相互作用降糖藥與其他藥物的相互作用（4）與磺酰脲類、雙胍類、胰島素合用可出現(xiàn)低血糖，應減少藥物劑量避免同時服用抗酸劑、考來烯胺、腸道吸附劑，消化酶類制劑，以免影響療效服用新霉素可使餐后血糖降低更為明顯5.-糖苷酶抑制劑的藥物相互作用降糖藥與其他藥物的相互作用（4）四、糖尿病的合理用藥方案（1）胰島素給藥方式常用劑型給藥方案短 效中 效長 效皮 下肌 肉靜 脈初期使用或急需控制的患者多用短效，病情穩(wěn)定后用中效或長效1型糖尿病的治療方案2型糖尿病的治療方案新診斷的2型糖尿病患者非藥物治療飲食控制

23、、運動治療超重/肥胖非肥胖血糖控制不滿意口服單藥治療二甲雙胍或格列酮類或-糖苷酶抑制劑磺酰脲類或格列奈類或雙胍類或-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺酰脲類或格列奈類+ -糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺酰脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意口服藥間聯(lián)合治療血糖控制不滿意血糖控制不滿意磺酰脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺酰脲類/格列奈類+ -糖苷酶抑制劑口服藥*和胰島素（中效或長效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合血糖控制不滿意胰島素補充治療血糖控制不滿意多次胰島素注射*胰島素替代治療血糖控制不滿意注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；*肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；*如胰島素用量較大

24、，可加用非胰島素促分泌劑糖尿病的合理用藥方案（2）（1）正在研究的口服或吸入給藥的胰島素制劑能使患者能夠更好更方便地控制血糖 （2）干細胞療法：根據(jù)細胞與分子生物學原理（3）藥物開發(fā)傾向于對安全性的更高要求五、糖尿病的治療新進展1.總趨勢2.胰島素泵療法胰島素泵（insulin pump）又稱持續(xù)皮下胰島素輸注療法（Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) 是目前最佳胰島素治療方式， 是運用微電腦控制的螺旋泵持續(xù)、精確地向皮下輸注短效或超短效胰島素。目前廣泛使用的是傳呼機大小、微電腦控制的體外胰島素泵。（1）GLP1類似物:腸促胰島素(又稱腸降血糖素)類似物.促進胰島素分泌,抑制胰升糖素釋放。代表藥物:禮來公司研制的GLP1類似物Byetta(Exenatide) 作用機制：促進胰島素分泌， 抑制胰升糖素釋放，抑制胃排空，增加細胞數(shù)量等作用 。 臨床評價及不良反應：對于那些使用二甲雙胍類藥物無效的患者，在血糖控制方面本品至少與磺酰脲類藥物同樣有效。 此藥似乎不會引起患者體重增加，其導致低血糖的風險也非常小。 3. 三大類主要