制藥企業(yè)實(shí)驗(yàn)室用水的要求及風(fēng)險控制-YY講堂-font size revised

1、制藥企業(yè)實(shí)驗(yàn)室用水的要求及風(fēng)險控制晁星| 蒲公英YY講堂 | April 25, 2018良好的實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)范正確的設(shè)備選型人良好的使用規(guī)范合理的維護(hù)策略水的歷史：古羅馬的供水系統(tǒng). 為了讓大家記住古羅馬的成就，羅馬人建造拱廊裝飾，在廣場建筑了華美的噴泉。. 相反，水是悄無聲息地流入現(xiàn)代城市。而廣場噴泉也是用來紀(jì)念幾乎被遺忘的歷史事件或者政治人物。.你現(xiàn)在怎么看待自己身邊的水？水純化技術(shù)的發(fā)展蒸餾超濾吸附反滲透電除鹽離子交換試驗(yàn)用水-合規(guī)分析的基礎(chǔ). 水是實(shí)驗(yàn)室最重要的一種試劑。. 如何確保分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可再現(xiàn)性，及可溯源。. 符合要求的實(shí)驗(yàn)用水 關(guān)鍵因素之一。. 水的角色：原料、溶劑

2、、成分、試劑、清潔劑。水的標(biāo)準(zhǔn)體系國際水標(biāo)準(zhǔn)體系1ISO 3696-1987 實(shí)驗(yàn)室分析用水、規(guī)范和試驗(yàn)方法GB6682實(shí)驗(yàn)室分析用水規(guī)格和試驗(yàn)方法2ASTM D1193-2011試劑純水規(guī)范JIS K0557 工業(yè)用水和廢水使用的分析用水USP34EP WATER,PURIFIEDCLSI C3-A4 Preparation and Testing of Reagent Water in theClinical Laboratory Approved Guideline Fourth Edition國標(biāo)水標(biāo)準(zhǔn)體系4GB/T114463GB/T33087 工業(yè)用水的最高規(guī)格標(biāo)2藥典2015版準(zhǔn)

3、 上海計測院和中國計量院聯(lián)合制定1 廣泛引用在電子化學(xué)品GB6682 純化水 注射水和光伏行業(yè) 2016年頒布并2017年 實(shí)驗(yàn)室用水一級、二級、滅菌注射水正式實(shí)施 未來的發(fā)展趨勢三級。 飲用水 2020版藥典醫(yī)療檢測用水 高純水標(biāo)準(zhǔn)的先河 第三方檢測機(jī)構(gòu) 認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室醫(yī)藥工藝用水臨床與實(shí)驗(yàn)室用水國標(biāo)高純水電阻率(25)/(Mcm)18.01246總有機(jī)碳(TOC)/(g/L)503鈉離子 /(g/L)1氯離子 /(g/L)15硅 /(g/L)10細(xì)菌總數(shù)(CFU/mL)0.01制藥用水-2015版藥典水4滅菌注射水3注射水2純化水 主要用作滅菌粉末的溶劑或者稀釋劑。 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水,應(yīng)

4、符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。首先符合注射水的要求。1飲用水 配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水; 注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。 可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑; 制藥用水的原水通常為飲用水 藥物制劑的模擬溶出液 口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑; 注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。 非滅菌制劑用器具的精洗用水藥典對分析用水的通用要求. 中國藥典：如無特殊說明，藥典中的“水”系指純化水. 美國藥典USP 39 1231章制藥用水：Wherever the term “water” is

5、 usedwithin these compendia without other descriptive adjectives or clauses,the intent is that water of no less purity than Purified Water be used. 即如無特殊要求，藥典中的“水”最低要求為純化水. 區(qū)別：美國藥典1000章之后內(nèi)容為“信息”，即用戶需要按自己的實(shí)際情況完善設(shè)計及方法學(xué)，具有極大的靈活性。中國藥典表述為“系指純化水”，USP表述為“最低要求為純化水”，即用戶需要根據(jù)藥典各論及其他相關(guān)法規(guī)，完善質(zhì)控體系. 美國藥典對制藥用水的原則是高于

6、中國藥典的中國藥典2015版GB/T 5750 生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法 GB/T5750.1GB5749 生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 水質(zhì)常規(guī)指標(biāo)241 GB/T5750.2 飲用水中消毒劑常規(guī)指標(biāo) 水質(zhì)非常規(guī)指標(biāo) GB/T5750.3 . . . 微生物指標(biāo) GB/T5750.13 系列中13個配套標(biāo)準(zhǔn) 毒理指標(biāo) 感官指標(biāo)和一般化學(xué)指標(biāo)純化水和注射水檢測項(xiàng)目 酸堿度、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽臨床用水，醫(yī)療器械工藝用水3國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械工藝用水質(zhì)量管理指南的通告（2016年第14號） 硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳 易氧化物質(zhì)、不揮發(fā)物、重金屬、 體外診斷試劑用純化水：YY/T 1

7、244- 微生物限度檢查、電導(dǎo)率、TOC、內(nèi)毒2014素制藥用水認(rèn)證. 新版GMP要求：- 第一百三十九條要求檢驗(yàn)儀器“保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)”；- 第一百四十四條為“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證”。- 新版GMP強(qiáng)調(diào)要進(jìn)行再確認(rèn)、再驗(yàn)證，而不是一次通過確認(rèn)或驗(yàn)證后就可以了。再確認(rèn)和再驗(yàn)證的周期可根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧以及風(fēng)險評估進(jìn)行規(guī)劃。美國及歐盟的cGMP也對驗(yàn)證總計劃和再驗(yàn)證有類似規(guī)定。. 實(shí)驗(yàn)室制水設(shè)備的再確認(rèn)：- 實(shí)驗(yàn)室制水設(shè)備的再確認(rèn)是維護(hù)程序（MP）的重要組成部分，通常包括OQ和PQ。由于制水設(shè)備需定期更換耗材以確保水質(zhì)的穩(wěn)定

8、性，再確認(rèn)的OQ和PQ工作應(yīng)在完成耗材更換以及清洗等MP的操作后執(zhí)行，并且以文件記錄再確認(rèn)的所有過程，以備檢查所需。關(guān)鍵水質(zhì)指標(biāo)的影響和檢測水中雜質(zhì)的性質(zhì)雜質(zhì)種類性質(zhì)檢測方法微生物活體，有機(jī)物死亡，有機(jī)物無菌檢測、限度檢測BET 細(xì)菌內(nèi)毒素微生物有機(jī)物（小分子）本底物質(zhì)，離子或非離 TOC總有機(jī)碳子有機(jī)物（大分子）無機(jī)物有機(jī)高分子特定方法離子電導(dǎo)率/電阻率過濾/粒子計數(shù)特定方法顆粒物不溶性微粒離子或非離子溶解氣體水中各種污染物對分析實(shí)驗(yàn)的影響污染物 對分析實(shí)驗(yàn)的影響有機(jī)物 降低色譜柱的柱效，嚴(yán)重減短色譜柱壽命與待分析物相結(jié)合或反應(yīng)，影響保留時間基線漂移、提高背景噪音、雜峰、峰型劣化用途影響檢出

9、限、重現(xiàn)性、痕量分析（ppb-ppt）空白樣標(biāo)準(zhǔn)曲線配制流動相配制細(xì)菌堵塞色譜柱，裂解產(chǎn)生有機(jī)物和離子污染形成生物膜，持續(xù)增殖并產(chǎn)生有機(jī)分泌物樣品制備顆粒物 堵塞管路和色譜柱，造成柱內(nèi)渦流容器清洗/潤洗進(jìn)樣器等配件清洗磨損色譜泵和進(jìn)樣器離子離子遇有機(jī)試劑形成結(jié)晶鹽，堵塞管路磨損泵離子造成質(zhì)譜檢測出現(xiàn)離子加合峰離子與待分析物結(jié)合改變質(zhì)荷比部分特殊離子具有紫外吸收能力分析實(shí)驗(yàn)用水要求（推薦）實(shí)驗(yàn)方法藥典規(guī)定的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)純化水水質(zhì) 雙蒸水水質(zhì) 桶裝水水質(zhì) 賽多利斯純水水質(zhì)HPLC*TOC 10ppb,電導(dǎo)率 18M .cm ） 電導(dǎo)率通常為TOC100pp TOC100pp TOC2ppb,bb電導(dǎo)率

10、 0.055S/cm電導(dǎo)率通常為 電導(dǎo)率通常1.6 S/cm1 S/cm（25）以上 （25）以上大于2 S/cm（25）TOC 檢查用水TOC 100ppb,電導(dǎo)率 18.2M cm)離子色譜ICP-AESICP-MS電導(dǎo)率 18M .cm）不符合實(shí)驗(yàn)用 全面符合實(shí)驗(yàn)方不符合實(shí)驗(yàn)用 水要求水要求法水質(zhì)要求不符合實(shí)驗(yàn)用水要求電導(dǎo)率0.056 S/cm（25, 18M .cm ）電導(dǎo)率0.056 S/cm（25, 18M .cm ）常規(guī)化學(xué)分析， 電導(dǎo)率0.1-1 S/cmTOC30ppb,電導(dǎo)率 1-10M .cm ）*(25,5M cm)全面符合實(shí)驗(yàn)方法水質(zhì)要求電阻率. 水中導(dǎo)電能力的大小，

11、主要指水中無機(jī)鹽攜電離子的多少。. 電阻率和溫度的關(guān)系18.22519.1124. 18.2M cm是什么？H+,OH-的理論攜電能力. 為什么設(shè)備總顯示18.2M cm25分析實(shí)驗(yàn)室用水. 電阻率的測試方式電導(dǎo)池常數(shù)cm-1測試范圍MCM在線0.0110-18.2離線0.01cm-1或者0.1cm-10.01-10注意事項(xiàng)：溫度補(bǔ)償功能，準(zhǔn)確控溫0.1。Total OrganicCarbon (TOC)，總什么是TOC？有機(jī)碳，是以碳的含量表示水體中有機(jī)物質(zhì)總量的綜合指標(biāo)。幾乎所有的有機(jī)物均可檢測，氧化率約100%（燃燒法TOC）測試迅速、精確度高、靈敏度高來源：水中本來含有；純化系統(tǒng)溶出的

12、塑料衍生物；微生物引入TOC。TOC測試方法傳統(tǒng)測試方法離線測試方法便攜式測試方法濕法氧化（紫外過硫酸鹽，羥基自由基）非色散紅外檢測器燃燒氧化（高溫，催化燃燒）UV氧化電導(dǎo)池檢測（直接電導(dǎo)，膜電導(dǎo)）非散射紅外檢測器制藥用水的TOC檢測飲用水（根據(jù)原水水質(zhì)）純化水（500 ppb） 通常為制藥用水的原水，必須符合生 飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。法或其他適宜的方法制備的制藥用水。 可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水，也可作為飲片的提取溶劑。 可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水非滅菌制劑用器具的精洗用水。也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。注射用水（500 pp

13、b）滅菌注射水（500 ppb） 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌 為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。得。 注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等 主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。劑的稀釋劑。質(zhì)控高純水TOC值98%)蒸餾反滲透深層過濾（預(yù)過濾）活性炭吸附級純水（分析級純水）0.2-0.07（0.1）5-15 mcm離子交換EDI電流連續(xù)去離子軟化級超純水0,055（0.01）18.2 mcm強(qiáng)效離子交換紫外氧化超濾膜過濾（除菌過濾）重要概念：水質(zhì)鏈Pro - BAdvance EDIBag TankPro - TAdvance ROPro -D制備

14、純水儲水和分配純水制備和分配超純水純化方法吸附1有效的去除部分顆粒物、部分微生物、溶解性的氣體純化方法膜過濾法2進(jìn)水截留顆粒過濾膜濾過液純化方法膜過濾2. 經(jīng)過BCT（細(xì)菌挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)）的除菌級過濾器(0.2m)，能夠有效去除細(xì)菌及顆粒物污染. 符合ASTM F-838-05 標(biāo)準(zhǔn). 通過完整性檢測3純化方法反滲透Reverse osmosis反滲透去除的雜質(zhì) 98% CaCO3 95% NaCl 99,9 % 細(xì)菌或顆粒EDI電流連續(xù)去離子技術(shù)4. 專利的新型EDI技術(shù)，可調(diào)節(jié)再生電流強(qiáng)度- 高效去除離子- 配有軟化裝置，延長使用壽命EDI是適合于制藥用戶應(yīng)用的關(guān)鍵純化部件重要概念：水質(zhì)鏈Pr

15、o - BAdvance EDIBag TankPro - TAdvance ROPro -D制備純水儲水和分配純水制備和分配超純水傳統(tǒng)的純水存儲成為質(zhì)量瓶頸5. 材質(zhì)通常為PE塑料. 定期消毒（通常周期為3個月），驗(yàn)證程序. 定時更換空氣過濾器（通常周期為1年）. 存在微生物污染（菌膜，biofilm）,紫外殺菌效果非常差. 內(nèi)部存在頂空污染生物膜污染對純水儲存造成極大影響5.由吸附于固體表面的微生物集落構(gòu)成.微生物存在的普遍形式5附著階段成長階段擴(kuò)散階段生物膜控制策略：防止微生物過度富集避免開拓者細(xì)胞的釋放減少營養(yǎng)物質(zhì)的富集創(chuàng)新技術(shù) 袋式水箱 先進(jìn)的儲水技術(shù)5LooksFamiliar?一

16、流的材料保證純水從制備到儲存萬無一失5. 采用低溶出材料 S71 Film，符合以下安全標(biāo)準(zhǔn)：. USP 體外生物反應(yīng)檢測. USP 體內(nèi)生物反應(yīng)檢測. USP 塑料容器物化性能檢測. USP 大容量注射液微粒檢測. ISO 11737 對于產(chǎn)品的微生物檢測. ISO 11137 醫(yī)療類產(chǎn)品的滅菌-輻射方法. 極低的溶出物和優(yōu)異隔離性能使制備好的純水安全儲存及使用. Ethylene Vinyl Acetate (EVA) 生物安全層. Ethyl Vinyl Alcohol (EVOH) 隔氣層. Ethylene Vinyl Acetate Mono-material (EVAM)物理支撐

17、層新型Bagtank 水袋水箱5. 采用拋棄型技術(shù). 保證水質(zhì)安全. 終身無需清洗，更換方便. 節(jié)約維護(hù)成本50%以上Bagtank水箱可完全避免頂部空氣污染5制備純化方法強(qiáng)效離子交換6NaClNa+Cl-H+OH-OH-OH-OH-H+H+H+Na+H+ H+ OH- OH-H+ OH-Cl-CationResinAnionResinH+OH-HOH(H2O)使用Bagtank拋棄型儲水系統(tǒng)：-延長后續(xù)超純水系統(tǒng)純化柱壽命-獲得極好及穩(wěn)定的超純水水質(zhì)-減少超純水系統(tǒng)微生物污染單雙波長紫外燈的作用7. 254 nm單波長紫外燈 殺菌作用UV 254 nm. 185 + 254 nm雙波長紫外燈

18、 氧化有機(jī)物純化方法紫外氧化，有效去除有機(jī)物（TO7UV oxidation. 185nm波長催化溶解氧（ O2 ）轉(zhuǎn)化成臭氧（ O3 ）3 O+ 2 OH *2CH OH3UV(185 )2 O+3H O2 H O2 OH *HCHO22. 254nm波長進(jìn)一步催化臭氧（ O3 ）生成羥基自由基（ OH ）UV (254)2 O2 O22+HCOOHH O+22 O *2 OH *2 H O2 2.羥基自由基（ OH ）氧化水中的有機(jī)分子. 氧化的最終結(jié)果是生成CO 和 H OUV (254)4 OH *+CO2 H O2222TOC會對色譜、質(zhì)譜、電泳、分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)造成不利影響純化方法超

19、濾8SEM Cross section中空纖維超濾柱，截留分子量5000 Da，能夠有效去除熱源、DNase、RNase、多糖等污染物，適合各種生物學(xué)實(shí)驗(yàn)用水* 超純水機(jī)的自動沖洗功能可大大延長超濾柱的壽命DQ-確保正確選用純水的第一步質(zhì)量源于設(shè)計. 應(yīng)用. 用量. 原水情況. 安裝要求. 特別關(guān)注的物質(zhì). 成本. 維護(hù)策略. 再驗(yàn)證策略不同的應(yīng)用，純化組件不同 核酸序列分析 電泳分析 細(xì)胞培養(yǎng) 痕量分析 HPLC, PLC,ICP-MS 試管嬰兒 培養(yǎng)基和緩沖液制備不同的安裝方式，節(jié)省空間的同時，方便使用原水問題. 水源：地下水、地表水區(qū)別很大. - 有機(jī)物、無機(jī)物含量不同. - 自來水處理

20、工藝不同. 季節(jié)變化影響原水質(zhì)量 電導(dǎo)率、TOC、硬度、CO2等純水系統(tǒng)應(yīng)有緩沖余地：- 配套合適的前處理設(shè)備- 選擇EDI模塊 （配置軟化裝置）設(shè)備買的起，養(yǎng)不起？. 關(guān)注水質(zhì)的同時，還應(yīng)了解運(yùn)行成本：. 組件的壽命或制水量，更換周期. 更換提示的方式，強(qiáng)制或非強(qiáng)制. 非純化組件的成本. 前處理的成本及綜合效果有些組件可能幾乎沒有運(yùn)行成本有些看似一次性投資的組件其實(shí)需要運(yùn)行成本整機(jī)維護(hù)策略. 盡量避免關(guān)機(jī)或斷水- 保證設(shè)備的循環(huán)和沖洗功能正常運(yùn)行- 如必須長時間關(guān)機(jī)，取下主要純化原件，放置在4冰箱中保存. 根據(jù)使用情況更換耗材. 全面消毒清洗（3-12個月）. 更換已受污染的管路. 定期清潔及校驗(yàn)各檢測探頭制定定期PQ策略、耗材更換計劃和再驗(yàn)證計劃如何更細(xì)致地保證用水水質(zhì)使用注意事項(xiàng)和