鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白Annexin Ⅱ的研究進(jìn)展

1、鈣依靠性磷脂結(jié)合卵白Annexin 的研究希望【關(guān)鍵詞】Annexin,；鈣離子；磷脂類；癌【摘要】Annexin是Annexins超家屬中A亞家屬的緊張成員，具有鈣離子介導(dǎo)的磷脂結(jié)合特性.重要表達(dá)在人體內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞中.本文側(cè)重就Annexin的基因布局、卵白布局、生物學(xué)成效及其與疾病的干系舉行闡述.【關(guān)鍵詞】Annexin；鈣離子；磷脂類；癌0弁言Annexin，別名P36,ANX2,LIP2,LP2,AL1H,LP2D,ANX2L4,PAPIV.其基因位于15q21q22，r為36103，在人體內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞中表達(dá)富厚.A

2、nnexin最早是在勞氏肉瘤病毒/雞胚成纖維細(xì)胞中作為酪氨酸卵白激酶的作用底物而被創(chuàng)造的1.厥后研究表白，Annexin具有a2+依靠性結(jié)合磷脂、細(xì)胞骨架卵白的緊張?zhí)匦?，從而將其歸入Annexins卵白超家屬的亞家屬中，定名為AnnexinA22.只管已創(chuàng)造Annexins家屬成員多在細(xì)胞生長(zhǎng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)治方面發(fā)揮作用，但Annexin的詳細(xì)生物學(xué)成效還不明晰.實(shí)行表白，Annexin與人類很多疾病的產(chǎn)生生長(zhǎng)相干，尤其在腫瘤、心血管疾病中的作用機(jī)制成為當(dāng)前的研究熱門3.本文重點(diǎn)綜述Annexin的生物學(xué)成效及其與人類疾病的干系.1Annexin的基因和卵白布局人Annexin的布局基因位于1

3、5q21q22，含1.4kb編碼基因，并有三個(gè)假基因別離位于4號(hào)、9號(hào)、10號(hào)染色體上.人Annexin布局基因含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子.現(xiàn)已創(chuàng)造幾種差異的轉(zhuǎn)錄變異體4.Annexin由339個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，是Annexins家屬A亞家屬成員.與該家屬其他成員一樣，它在布局上具有一個(gè)守舊的羧基末了和一個(gè)可變的氨基末了.守舊的羧基末了一樣平常具有四個(gè)Annexin重復(fù)子，每一重復(fù)子由約莫七十個(gè)高度守舊氨基酸殘基構(gòu)成.每一重復(fù)子有五個(gè)螺旋布局，它們堆疊成致密的圓盤狀.該布局域具有結(jié)合鈣離子的本領(lǐng)，從而調(diào)治Annexin分子與磷脂分子的結(jié)合，故被稱為全部Annexins家屬成員的焦點(diǎn)地區(qū)5.這

4、種布局差異于鈣調(diào)卵白，肌鈣卵白等的EF臂型鈣離子結(jié)合位點(diǎn)，而有自己特別的模序布局6，即鈣離子結(jié)合卵白后，再與帶負(fù)電荷的磷脂分子極性頭部結(jié)合.Annexin氨基端的前十四個(gè)氨基酸殘基形成兩性螺旋布局提供了S100A10p11的結(jié)合位點(diǎn)，從而形成A2S100A10復(fù)合物的布局底子，除形成復(fù)合物，氨基端部門尚有其他成效，如結(jié)合內(nèi)體，與構(gòu)造纖溶酶原激活物反響，作為磷酸激酶的作用底物等.1996年，Burger等人通過X射線衍射實(shí)行，不雅察到了截去N端三十個(gè)氨基酸殘基的Annexin晶體布局，其表示為曲面布局，凹面有肽鏈的氨基端及羧基端，凸面含有鈣離子磷脂結(jié)合位點(diǎn).AnjaRsengarth等為進(jìn)一步從

5、布局上分析Annexin與其重要結(jié)合物S100A10的結(jié)合機(jī)制再次通過X射線衍射不雅察到了全長(zhǎng)Annexin的晶體布局，如圖1所示.Annexin重要有單體、二聚體、四聚體三種存在情勢(shì).二聚體是Annexin與三磷酸甘油酸激酶的結(jié)合物，四聚體那么由兩個(gè)Annexin亞基和S100A10(p11)二聚體結(jié)合而成.2Annexin的生物學(xué)成效21Annexin與膜的交融細(xì)胞膜交融是真核細(xì)胞中的一種緊張生物征象.膜交融是物質(zhì)運(yùn)輸?shù)牡鬃?，如排泄卵白從?nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸?shù)礁郀柣鶑?fù)合體，以衣被小泡情勢(shì)，通過膜交融方法將內(nèi)容物開釋到高爾基復(fù)合體內(nèi)，又如運(yùn)輸小泡與質(zhì)膜交融實(shí)現(xiàn)了物質(zhì)的內(nèi)吞和外吐.Annexin在膜交融

6、歷程中起到了介導(dǎo)生物膜聚攏的作用.AnnexinA2S100A10四聚體在a2+濃度很低的環(huán)境下就可以或許聚攏膜布局并使之交融.Annexin單體以羧基端焦點(diǎn)地區(qū)結(jié)合膜布局，同時(shí)氨基末了又有S100A10結(jié)合位點(diǎn)，二聚化的S100A10起到橋梁作用，把已結(jié)合磷脂膜的Annexin拉攏到一起，實(shí)現(xiàn)聚攏交融膜布局的成效.在含有轉(zhuǎn)鐵受體的內(nèi)體循環(huán)中，Annexin以四聚體情勢(shì)介導(dǎo)了質(zhì)膜循環(huán)8.尚有研究表現(xiàn)，在Annexin的膜交融成效還可通過兩個(gè)分子的同聚化形成的.二聚化的分子呈反向平行布局，從而拉攏質(zhì)膜，如圖2，3所示，大概有三種途徑：Annexin通過鈣離子二聚化再別離與膜結(jié)合；Annexin先

7、在鈣離子介導(dǎo)下與膜結(jié)合，再二聚化，末了結(jié)合另一部門膜使膜聚攏；Annexin先在鈣離子介導(dǎo)下與膜結(jié)合，再召募另一個(gè)已與膜結(jié)合的單體分子從而實(shí)現(xiàn)膜聚攏7.圖2Annexin與S100A10形成四聚體介導(dǎo)生物膜聚攏的歷程5略25Annexin與骨構(gòu)造Takahashi等12在研究中創(chuàng)造Annexin作為破骨細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)物通過自排泄或旁排泄作用于破骨細(xì)胞自己從而加強(qiáng)其形本錢領(lǐng)并加強(qiáng)骨質(zhì)的溶解.在缺乏1，25H2維生素D3的骨髓環(huán)境中Annexin增長(zhǎng)了破骨細(xì)胞樣的多核細(xì)胞數(shù)目并促進(jìn)了骨的溶解.新近研究表白13，Annexin在造骨細(xì)胞礦化歷程中亦有必然作用.研究職員通過在造骨細(xì)胞中高表達(dá)Annexi

8、n，使堿性磷酸酶alkalinephsphataseALP)活性加強(qiáng)并伴有大量的造骨細(xì)胞礦化.Annexin和ALP的成效均與造骨細(xì)胞膜上的微小布局“脂筏(即富含鞘糖脂和膽固醇的膜，能對(duì)抗冷的TritnX100洗滌)嚴(yán)密相干.Annexin對(duì)ALP活性的促進(jìn)有賴于膽固醇.26Annexin與物質(zhì)運(yùn)輸早期研究表白Annexin通過在胞內(nèi)體及其他內(nèi)在體上形成網(wǎng)狀布局，調(diào)治轉(zhuǎn)運(yùn)小泡的形成，到場(chǎng)胞吐歷程，如嗜鉻顆粒產(chǎn)生胞吐時(shí)此中可檢測(cè)到Annexin.一些卵白的排泄，比方要與脂筏布局結(jié)合的蔗糖酶以及麥芽糖酶在向上皮細(xì)胞游離面運(yùn)輸時(shí)必要Annexin結(jié)合到運(yùn)輸小泡的膜上才氣完成.同時(shí)RNA滋擾和抗體滋擾

9、的實(shí)行證實(shí)，Annexin到場(chǎng)依靠胰島素的GLUT4的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)14.Annexin與鈣離子通道形成相干.TPRV5和TPRV6是鈣離子通道的受體，A2S100A10可與它們形成復(fù)合物影響鈣離子內(nèi)流.S100A10還可結(jié)合藍(lán)舌病毒的NS3卵白15.通過這種結(jié)合，NS3卵白可使聚攏的病毒向胞外運(yùn)輸或在膜上定位.S100A10與NS3的結(jié)合位點(diǎn)恰好與Annexin的結(jié)合位點(diǎn)雷同，從而使A2S100A10形成受按捺，影響其生理成效.圖4Faure等人提出膜結(jié)合外貌多孔樣模子，試圖以此說明無信號(hào)肽引導(dǎo)的Annexin排泄16略3Annexin與人類疾病的干系31心血管疾病前已述之，A2S100A10四聚

10、體與纖溶體系有嚴(yán)密干系，故在一些心血管疾病中可不雅察到Annexin的表達(dá)或成效非常.在急性早幼粒細(xì)胞白血病APL中，Annexin非常高表達(dá)，促使纖溶酶過分產(chǎn)生引起非常纖溶亢進(jìn)性出血17.在動(dòng)脈粥樣硬化中，大概由于脂卵白A的影響，Annexin的促纖溶作用削弱.脂卵白A含纖溶酶樣載脂卵白A，可結(jié)合低密度脂卵白.脂卵白A按捺PLG結(jié)合到Annexin分子上，低落纖溶酶產(chǎn)生，導(dǎo)致纖維卵白溶解停滯，促使舉行性動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生.別的同型半胱氨酸的含量增多會(huì)引起血管栓塞形成，這重要是由于同型半胱氨酸會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性按捺tPA和Annexin的結(jié)合，從而淘汰纖溶酶產(chǎn)生，影響正常纖溶，使體內(nèi)形成血栓.32癌癥越來

11、越多的研究表白，Annexin與癌癥有著嚴(yán)密干系.腫瘤細(xì)胞中可不雅察到Annexin表達(dá)增長(zhǎng)從而激活纖溶酶原，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞易出血和轉(zhuǎn)移本領(lǐng)加強(qiáng)從而出現(xiàn)癌變.在多種范例的腫瘤中都可不雅察到Annexin的表達(dá)非常，如在胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、腦星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌中表達(dá)上調(diào)，在食管癌、前線腺癌中表達(dá)下調(diào)等.種種癌癥中的表達(dá)非常各有差異的機(jī)制，有些作用機(jī)制還沒有比力正確的說明.好比食管鱗狀細(xì)胞癌大概是由于Annexin通過對(duì)胞內(nèi)鈣離子的調(diào)控作用影響鈣離子操縱的細(xì)胞生長(zhǎng)、角化、分化.Annexin的RNA和卵白均在食管鱗癌構(gòu)造中低表達(dá)，在中分化和低分化腫瘤中，卵白表達(dá)顯著低于高分化腫瘤.

12、以是Annexin在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)大概與鱗狀細(xì)胞的分化程度有關(guān)18.而在前線腺癌中不雅察到Annexin下調(diào)那么是DNA甲基化引起的.大多數(shù)癌癥中可不雅察到的Annexin上調(diào).在胃癌細(xì)胞衍生出的細(xì)胞系中，不雅察到Annexin的高表達(dá)與erbB2的高表達(dá)、分化、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后不良相伴19.Annexin和它的結(jié)合卵白S100A10都可直接與胚癌抗原黏附分子1EAA1反響，這種上皮細(xì)胞黏附分子會(huì)在結(jié)腸癌、前線腺癌、乳腺癌、肝癌中下調(diào).肺癌患者的呼吸道纖毛、胸膜間皮細(xì)胞以及I型、型肺泡上皮細(xì)胞上都有Annexin的高表達(dá)20.它在腫瘤細(xì)胞外貌與構(gòu)造卵白酶原反響，促進(jìn)細(xì)胞外卵白溶解，易化腫瘤

13、的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移.在肺癌患者血清中檢測(cè)到了Annexin的自身抗體21，而以往的研究并未創(chuàng)造這種自身抗體在病理狀態(tài)下有表達(dá)，這提示Annexin大概會(huì)與自身免疫疾病有關(guān).在胰腺癌細(xì)胞中，Annexin的高表達(dá)范圍在表達(dá)增殖細(xì)胞核抗原PNA的細(xì)胞內(nèi)的，充實(shí)說明該卵白與細(xì)胞增殖相干22.較早的研究中將肝細(xì)胞癌中Annexin含量與正常肝臟、胚胎肝構(gòu)造以及損傷后再生修復(fù)的鼠細(xì)胞中的含量作了比擬，效果創(chuàng)造癌細(xì)胞中Annexin含量非常富厚.33抗炎癥作用Annexin的抗炎癥作用重要表如今它對(duì)磷脂酶2PhsphlipaseA2,PLA2的按捺作用.在炎癥反響中，花生四烯酸(arahidniaid,AA)會(huì)在

14、PLA2作用下開釋出來，后經(jīng)環(huán)氧化酶途徑和脂質(zhì)氧化酶途徑天生前線腺素和白三烯，以及通過其他途徑天生的脂毒素等代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮炎癥介質(zhì)作用.Annexin無論以單體照舊以四聚體情勢(shì)存在都可對(duì)PLA2活性產(chǎn)生按捺性作用，尤以四聚體按捺性作用更強(qiáng).有研究表白四聚體情勢(shì)中的p11亞基具有比Annexin單體更強(qiáng)的按捺作用，以是四聚體情勢(shì)的Annexin更能發(fā)揮抗炎癥作用23.同家屬的AnnexinI在抗炎癥方面亦有很大作用.34糖尿病研究糖尿病的實(shí)行中，Annexin,Annexin以及大量細(xì)胞骨架重修卵白可與質(zhì)膜結(jié)合形成葡萄糖加合物，這種糖基化作用會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞膜的活動(dòng)性24.尚有研究表白在體外造

15、就的大動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞外貌，大量葡萄糖會(huì)誘導(dǎo)Hsp90與Annexin結(jié)合.Annexin在纖溶體系中生理成效會(huì)因這種變革無法正常發(fā)揮，從而引起糖尿病的并發(fā)癥血栓形成，導(dǎo)致很多糖尿患者殞命25.別的依靠胰島素和肌動(dòng)卵白的轉(zhuǎn)糖體GLUT4在脂肪細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)作用也必要Annexin幫助，假設(shè)Annexin表達(dá)失調(diào)，會(huì)間接促進(jìn)糖尿病及其種種并發(fā)癥產(chǎn)生.4總結(jié)對(duì)Annexin的研究可追溯到20世紀(jì)80年代，二十年時(shí)間里，對(duì)該卵白的熟悉不竭更新.對(duì)Annexins家屬的病理研究進(jìn)步明顯以致于有了annexinpathies的觀點(diǎn)26，這充實(shí)表現(xiàn)了該家屬卵白在機(jī)體中的緊張職位.但是仍有很多題目有待辦理，比方，

16、Annexin排泄簡(jiǎn)直切機(jī)制，它在癌癥中畢竟飾演了什么樣的腳色，是否可以提供新的藥物治療靶點(diǎn)等都還必要深化過細(xì)的研究.【參考文獻(xiàn)】1GerkeV,eberK.aliudependentnfratinalhangesinthe36kDasubunitfintestinalprtEinIprteinIrelatedttheellular36kDatargetfrussaravirustyrsinekinaseJ.JBihe,1985,260(3):1688-1695.2ResherU,GerkeV.Annexinsuniqueebranebindingprteinsithdiversefuntin

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