一例高血壓性心臟病的循證研究

1、一例高血壓性心臟病的循證研究臨床醫(yī)學（八）044212 葉江川一、臨床資料女性，58歲。漸進性勞累后呼吸困難6年，加重伴雙下肢浮腫1個月。患者6年前，在一次登樓梯時突感心悸、氣短、胸悶，休息約1小時稍有緩解。以后自覺體力日漸下降，稍微活動即感氣短、胸悶，夜間時有憋醒，無心前區(qū)痛。曾在當?shù)卦\斷為“心律失常、房顫”，服藥療效不好。1個月前感冒后咳嗽，咳少量白色粘痰，氣短明顯，不能平臥，尿少，顏面及雙下肢浮腫，腹脹加重而來院。既往二十余年前發(fā)現(xiàn)高血壓(160/100mmHg)未經(jīng)任何治療，8年前有陣發(fā)心悸、氣短發(fā)作；無結(jié)核、肝病和腎病史，無長期咳嗽，咳痰史，吸煙40年，不飲酒。查體：T 37.1，P

2、 92次/分，R 20次/分，BP 160/96mmHg。神清合作，半臥位，口唇輕度發(fā)紺，鞏膜無黃染，頸靜脈充盈，氣管居中，甲狀腺不大；兩肺叩清音，左肺可聞及細濕啰音，心界向兩側(cè)擴大，心律不整，心率92次/分，心前區(qū)可聞3/6級收縮期吹風樣雜音；腹軟，肝肋下2.5cm，有壓痛，肝頸靜脈反流征(-)，脾未及，移動性濁音(-)，腸鳴音減弱；雙下肢明顯凹陷性水腫。輔助檢查：血常規(guī)Hb l29g/L，WBC 6.7109/L，尿蛋白()，比重1.016，鏡檢(-)，BUN 7.0mmol/L，Cr 113umol/L，肝功能ALT 56u/L，TBIL 19.6umol/L。診斷：1、高血壓性心臟?。?/p>

3、心臟擴大，心房顫動，心功能IV級（NYHA）；2、高血壓病(2級，高危組)。3、肺部感染。二、臨床問題患者有二十余年高血壓病史，血壓160/100mmHg，且未治療；已經(jīng)出現(xiàn)心臟擴大、心律不齊及心功能不全征象；另外還有咳嗽，發(fā)熱，左肺細濕啰音等肺部感染表現(xiàn)。根據(jù)患者的具體病況和臨床診斷，提出以下兩個問題：高血壓性心臟病的診斷標準是什么？高血壓性心臟病進展至充血性心力衰竭時主要采取什么治療措施能改善患者預(yù)后，降低病死率？三、證據(jù)檢索循證醫(yī)學是根據(jù)已掌握的臨床資料，分析并提出主要臨床問題，應(yīng)用最新、最有力的科學證據(jù)作出個性化的診治決策。國際公認大樣本隨機對照試驗（RCT）和RCT的系統(tǒng)評價（sys

4、tematic review，SR，或Meta分析）是證明某種療法的有效性和安全性最可靠的依據(jù)，可以為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)意見，有助于取得更好的臨床效果。為了收集和評價解決問題的最佳研究證據(jù)，查找Pubmed網(wǎng)站和Cochrane圖書館并采取以下檢索策略：1、關(guān)鍵詞：高血壓性心臟?。╤ypertensive heart disease）、 診斷標準（diagnostic criteria）充血性心力衰竭（congestive heart failure）、治療（therapy）、死亡率（mortality）2、檢索詞組合：hypertensive heart disease AND diagnos

5、tic criteria，以及hypertensive heart disease AND congestive heart failure AND therapy AND mortality。 3、檢索結(jié)果：在Pubmed中檢索到相關(guān)文獻115篇，其中SR26篇、RCT84篇，臨床指南5篇。前三篇如下：1）Pewsner, D., et al., Accuracy of electrocardiography in diagnosis of left ventricular hypertrophy in arterial hypertension: systematic review. BM

6、J, 2007. 335(7622): p. 711.2）Okin, P.M., et al., Baseline characteristics in relation to electrocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: the Losartan intervention for endpoint reduction (LIFE) in hypertension study. The Life Study Investigators. Hypertension, 2000. 36(5):

7、 p. 766-73.3）Verdecchia, P., et al., Blood Pressure Monitoring. Task force III: Target-organ damage, morbidity and mortality. Blood Press Monit, 1999. 4(6): p. 303-17.密切相關(guān)的有以下兩篇： 1）Bangalore, S., et al., Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights fro

8、m a meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2008. 52(13): p. 1062-72.2）Khan, N.A., et al., The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 - therapy. Can J Cardiol, 2008. 24(6): p. 465-75.在Cochrane圖書館檢索到相關(guān)文獻3篇：1）Jr Piller, L.B.D.B., Validation of

9、 Heart Failure Events in the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Participants Assigned to Doxazosin and Chlorthalidone. 2002.2）Houston, M.C.A., Hypertension and coronary heart disease risk factor management. 1993.3）Moser, M.H.P.R., Prevention of disea

10、se progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. 1996.將檢索結(jié)果匯成下表 各數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果數(shù)據(jù)庫檢索詞檢索結(jié)果All SRRCTGuidelinePubmedhypertensive heart disease AND diagnostic criteria；hypertensive heart disease AND congestive heart failure AND therapy AND mortality115

11、26845Cochranehypertensive heart disease AND diagnostic criteria ；hypertensive heart disease AND congestive heart failure AND therapy AND mortality3030另外，在醫(yī)學空間網(wǎng)（）檢索到美國心臟病學會/美國心臟學會成人慢性心力衰竭的診斷和治療指南（2005）以及歐洲高血壓治療指南（2003）。二者的結(jié)果中均標明了指導(dǎo)制定各項建議的證據(jù)級別，可靠性好，有重要臨床指導(dǎo)意義。四、評價證據(jù)Pubmed網(wǎng)站數(shù)據(jù)來自包括美國在內(nèi)的70多個國家出版的四千多種生物醫(yī)學期

12、刊，包括 Medline以及 Medline references in process 和 references supplied by publishers，其中Medline是美國國立醫(yī)學圖書館構(gòu)建的國際性綜合生物醫(yī)學信息書目數(shù)據(jù)庫，涉及基礎(chǔ)醫(yī)學、臨床醫(yī)學、環(huán)境醫(yī)學、營養(yǎng)衛(wèi)生、衛(wèi)生管理、醫(yī)療保健等各個領(lǐng)域，是當前國際上最權(quán)威的生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。Cochrane圖書館是一個提供高質(zhì)量證據(jù)的數(shù)字化文獻庫，主要提供有關(guān)臨床隨機對照治療性研究證據(jù)，并按病種收集可能得到的全部高質(zhì)量的臨床試驗所做的系統(tǒng)評價，結(jié)論可靠，是高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)來源。根據(jù)證據(jù)的類型、研究的設(shè)計、方案實施嚴謹性和生物統(tǒng)計

13、學的應(yīng)用評價文獻的可靠性，可將文獻分為不同的等級：A 級：大型隨機對照試驗或Cochrane 系統(tǒng)評價。B 級：小型隨機對照試驗、半隨機對照試驗或交叉設(shè)計、隊列設(shè)計、前后對照的試驗。C 級：病例對照試驗及橫斷面試驗、非隨機對照試驗。D 級：描述性研究及專家意見。本文檢索的文獻大多來自Pubmed和Cochrane圖書館的隨機對照試驗和系統(tǒng)評價，均為A級證據(jù)，來源可靠，因此具有重要的臨床指導(dǎo)意義。閱讀文獻并評價證據(jù)后，對上文提出的兩個問題進行回答。關(guān)于高血壓性心臟病的診斷標準專門論述高血壓性心臟病診斷標準的文獻不多，大多數(shù)文章都將重點放在高血壓病的診斷和分級上，根據(jù)定義，成人高血壓的診斷依據(jù)為至

14、少兩次相繼來就診時兩次或多次測血壓所得舒張壓的平均值90mmHg，或收縮壓的平均值均高于140mmHg。事實上，高血壓是導(dǎo)致心臟和腦血管疾病最常見的原因。一旦罹患高血壓，就要高度警惕高血壓性心臟病的發(fā)生。Framingham試驗證明高血壓患者發(fā)生慢性心力衰竭的危險最大，并且血壓越高越危險。多數(shù)高血壓患者都合并左心室肥厚。一項來自西班牙的調(diào)查顯示，在946名高血壓患者中，左室肥厚的發(fā)生率為59.2%至72.7%，心室構(gòu)型重塑的發(fā)生率為6.5%至11.4%，只有25%的患者沒有發(fā)生任何形態(tài)學改變 ADDIN NE.Ref.5B19E17B-9643-4BF6-BDF3-FFF13DE8C5BF1

15、?？梢哉J為左室肥厚是發(fā)生高血壓性心臟病較早的直接證據(jù)。根據(jù)Framinham試驗結(jié)果，心電圖確診為左室肥厚的高血壓患者，其心血管病死率比無左室肥厚跡象的患者高3到10倍，而且冠狀動脈疾病和充血性心力衰竭的發(fā)生率也相應(yīng)提高，分別是無左室肥厚患者的3.2倍和8倍 ADDIN NE.Ref.F0A71BB7-FCC5-4547-95FE-383FA033DC182 。因此左室肥厚即可作為診斷高血壓性心臟病較為靈敏的根據(jù)，又是判斷患者預(yù)后的一個獨立的危險因子。實際臨床工作中，對于診斷為穩(wěn)定性高血壓的患者，應(yīng)全面地詢問病史和進行體格檢查，以發(fā)現(xiàn)是否存在其他并發(fā)癥和靶器官損害。由于高血壓性心臟病是對由高血

16、壓引起的一系列心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病的總稱。因此，診斷高血壓性心臟病可以參考以下幾個方面： (1)有長期高血壓病史。(2)充血性心力衰竭表現(xiàn)：呼吸急促，全身乏力，運動耐力降低；咳嗽，咳泡沫或粘液痰，夜尿增多，足踝部水腫，需要抬高頭部才能入睡等。體檢發(fā)現(xiàn)心尖搏動增強，心臟向左下擴大，可聞及舒張早期奔馬律和心尖區(qū)收縮期雜音，肺動脈瓣區(qū)第二心音亢進，雙肺底部可有濕啰音。心電圖提示左心室肥大和（或）勞損。超聲心動圖顯示心室?guī)缀螛?gòu)型改變，瓣膜返流，及射血分數(shù)降低。(3)缺血性心臟病表現(xiàn)：發(fā)作性胸悶胸痛，伴心悸出汗等。體檢常見心率增快，可有奔馬律或心尖區(qū)收縮期雜音。心電圖發(fā)現(xiàn)ST段壓低等心肌缺血征象。超

17、聲心動圖顯示室壁增厚或運動異常。關(guān)于合并充血性心力衰竭的高血壓患者的最佳治療策略根據(jù)2008年加拿大高血壓教育計劃（CHEP）關(guān)于高血壓治療的建議 ADDIN NE.Ref.DC63E061-53EE-4518-9B7D-D5DB55C1B5653 ，對于合并心衰的高血壓患者可采取以下治療措施：1.合并心衰的高血壓病人應(yīng)該通過超聲心動圖或核素掃描客觀地評估左室射血分數(shù)。2)有收縮功能障礙的病人最初應(yīng)聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和受體阻滯劑。紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能為或級的心衰患者也可使用醛固酮

18、拮抗劑。如有液體潴留應(yīng)使用利尿劑（用噻嗪類利尿劑控制血壓，袢利尿劑控制循環(huán)容量）。除非有不能耐受的不良反應(yīng)，對于藥物反應(yīng)較好的病人，在控制血壓的基礎(chǔ)上應(yīng)逐量使用ACEI或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist,ARB）。3)如果不能耐受ACEI也可用ARB代替。4)如果ACEI和ARB都不能耐受或有禁忌，可聯(lián)合使用肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯。5)對于血壓無法控制的高血壓合并心衰患者，可在ACEI和其他抗高血壓藥的基礎(chǔ)上增加一種ARB。此時需嚴密監(jiān)測各項生命體征以防低血壓、高鉀血癥及腎功能損害等不良反應(yīng)。補充療法還包括加入長效雙氫吡啶類鈣拮抗劑（calc

19、ium channel blocker,CCB），即當使用上述藥物均不能控制血壓時，尤其在伴有心絞痛的情況下，可以增加二氫吡啶類CCB ADDIN NE.Ref.3BAE8DB8-5672-4A3B-94D3-DDC98E7529B24 。關(guān)于高血壓患者心衰的藥物治療具體敘述如下：利尿劑：應(yīng)當用于所有體液潴留及曾有體液潴留史的病人，并且要與ACEI和受體阻滯劑合用 ADDIN NE.Ref.A804BC6D-7AFF-4E25-823B-4F34E1299EB45 。利尿劑能抑制腎小管特定部位對鈉或氯的重吸收，減輕心衰時的水鈉潴留。對照研究顯示，利尿劑可以增加尿鈉排泄并改善心力衰竭病人體液潴留

20、的體征。慢性心衰治療最常用的是袢利尿劑速尿，但噻嗪類利尿劑更適用于合并高血壓的心衰病人。 慢性心衰合并液體潴留治療中推薦使用的口服利尿劑藥物起始劑量（日）最大劑量（日）作用時間袢利尿劑丁尿酸速尿托塞米0.5-1mg, 1-2次20-40mg,1-2次10-20mg,1次10mg600mg20mg4-6h6-8h12-16h噻嗪類利尿劑 氯噻嗪氯噻酮氫氯噻嗪 吲噠帕胺 美托拉宗250-500mg,1-2次12.5-25mg, 1次25mg, 1-2次2.5mg, 1次2.5mg, 1次1000mg100mg200mg5mg20mg6-12h24-72h6-12h36h12-24h保鉀利尿劑阿米洛

21、利螺內(nèi)酯氨苯喋啶5mg, 1次12.5-25mg, 1次50-75mg, 2次20mg50mg200mg24h2-3天7-9h序列腎單位阻斷劑美托拉宗氫氯噻嗪氯噻嗪(IV)2.5mg-10mg, 1次, 加袢利尿劑25-100mg, 1-2次, 加袢利尿劑500-1000mg, 1次, 加袢利尿劑ACEI：除非不能耐受或有禁忌癥，所有伴左室收縮功能障礙的心衰病人都應(yīng)該使用ACEI，通常與受體阻滯劑合用 ADDIN NE.Ref.0A58DC6F-A3A5-404A-8FCD-5C30DE262AA85 。ACEI能抑制血管緊張素II，增強激肽活性以及后者介導(dǎo)的前列腺素生成。根據(jù)30項以安慰劑為

22、對照的臨床研究結(jié)果，ACEI可以緩解心衰癥狀、改善臨床狀態(tài)和一般情況，還可以降低死亡危險以及死亡或住院的聯(lián)合危險。目前資料顯示各種ACEI在控制癥狀和提高生存率方面沒有差別。但在選擇ACEI時，應(yīng)傾向于使用經(jīng)過臨床實驗證實可以降低心衰病人病殘率和病死率的ACEI，包括卡托普利、依那普利、賴諾普利、哌道普利、雷米普利和群多普利。ARB：對因咳嗽或血管性水腫等不良反應(yīng)而不能耐受ACEI的病人，已經(jīng)證明ARB類纈沙坦和坎地沙坦可降低住院率和死亡率。ARB可抑制通過替代途徑產(chǎn)生的血管緊張素II而不抑制激肽酶，因此可以產(chǎn)生與ACEI同樣的效果，而且可減少發(fā)生不良反應(yīng)的危險。在幾個安慰劑對照研究中，長期使

23、用ARB所產(chǎn)生的臨床療效與ACEI相似，然而聯(lián)用ARB與ACEI不會改善疾病結(jié)果，反而增加不良反應(yīng)。所以ACEI仍然是抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的首選藥，但ARB可作為替代藥物使用。醛固酮受體拮抗劑：出現(xiàn)中重度心衰癥狀及近期失代償?shù)牟∪丝梢约佑眯┝康娜┕掏荏w拮抗劑。醛固酮對心臟結(jié)構(gòu)和功能的不良影響?yīng)毩⒂谘芫o張素，因此對心衰病人長期抑制醛固酮具有重要意義。螺內(nèi)酯是最常用的醛固酮受體拮抗劑，一項調(diào)查顯示，NYHA心功能級或級的近期住院患者在使用ACEI的基礎(chǔ)上加用小劑量的螺內(nèi)酯，經(jīng)過2年治療，死亡危險從46降至35，相對危險下降30。受體阻滯劑：所有左室收縮功能障礙且病情穩(wěn)定的病人均須使用受體

24、阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受 ADDIN NE.Ref.0897ACA6-65AA-4ABE-9724-35D0EA964E3E5 。受體阻滯劑能夠抑制心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的不良作用。研究表明，交感神經(jīng)的激活可以通過引起外周血管收縮以及影響腎鈉排泄而增加心室容量和血壓，并且還會引起心肌肥厚和心肌缺血。雖然受體阻滯劑對于高血壓患者心力衰竭的預(yù)防作用與其他抗高血壓藥相比無優(yōu)勢，且會增加中風的發(fā)生率 ADDIN NE.Ref.58ED0D5C-CDD5-48A6-BF47-836B9DC5F8C86 ，但在超過20項以安慰劑為對照的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，長期使用受體阻滯劑可以減輕心衰癥狀，改善臨床狀態(tài)和

25、一般情況。已經(jīng)證實比索洛爾、美托洛爾和卡維地洛三種受體阻滯劑能有效降低慢性心衰患者的死亡危險。因此，使用受體阻滯劑對改善患者預(yù)后是非常必要的。心力衰竭治療中常用的RAAS抑制劑和受體阻滯劑藥物起始劑量（日）最大劑量（日）ACEI 卡托普利依那普利福辛普利賴諾普利哌道普利喹那普利雷米普利群多普利6.25mg, 2.5mg, 5-10mg, 2.5-5mg, 2mg, 5mg, 1.25-2.5mg, 1mg, 3次2次1次1次1次2次1次1次50mg, 10-20 mg, 40mg, 20-40mg 8-16mg 20mg 10mg 4mg, 3次2次1次1次1次2次1次1次ARB 坎地沙坦氯沙

26、坦纈沙坦4-8mg, 25-50mg, 20-40mg, 1次1次2次32mg, 50-100mg, 160mg, 1次1次2次醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯依普利酮12.5-25mg, 25mg, 1次1次25mg, 50mg, 1-2次1次受體阻滯劑 比索洛爾卡維地洛緩釋琥珀酸美托洛爾 1.25mg, 3.125mg, 12.5-25mg, 1次2次1次10mg, 25mg, 50mg, (體重超過85公斤)200mg, 1次2次2次1次洋地黃：已經(jīng)應(yīng)用利尿劑、ACEI（或ARB）和受體阻滯劑但心衰癥狀不能緩解的患者可考慮加用洋地黃類藥物。地高辛是該類藥物的代表，通過抑制Na+-K+ ATP酶發(fā)揮作用

27、。若干安慰劑對照試驗顯示，在輕中度心衰患者中使用地高辛治療1至3個月能改善癥狀，降低因心衰住院次數(shù)，提高生活質(zhì)量和運動耐量。肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯：在一項以安慰劑為對照的臨床研究中，對已使用地高辛和利尿劑但未使用ACEI或受體阻滯劑的心衰患者，肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯可降低死亡率，但并不減少住院率。然而，在另一對比這兩種血管擴張劑合用和ACEI的大型試驗中，ACEI對生存更有益，但在NYHA心功能III至IV級患者中這種益處并不明顯。五、實施決策患者有20余年高血壓病史，近期又出現(xiàn)心功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)，首先應(yīng)做超聲心動圖檢查以評估左室射血分數(shù)，明確是否有心臟收縮或舒張功能障礙?；颊唠p下肢有凹陷性水

28、腫，是液體潴留的征象，應(yīng)當使用噻嗪類利尿劑減輕循環(huán)負荷、消除水腫；為了緩解心衰癥狀并改善預(yù)后，應(yīng)同時應(yīng)用ACEI和受體阻滯劑，若不能耐受ACEI也可用ARB代替。盡量避免使用鈣拮抗劑，但當血壓無法控制或出現(xiàn)心絞痛時，可選擇合適的二氫吡啶類CCB以擴張血管。若心衰癥狀較重可加用醛固酮受體拮抗劑。如果使用上述藥物后仍不能使病情得到緩解，則考慮使用洋地黃類正性肌力藥以增加心排量，改善癥狀，提高生活質(zhì)量。另外，患者有肺部的感染，應(yīng)臥床休息并使用合適的抗生素控制感染，防止心衰惡化。日常生活應(yīng)注意限制飲食中的鹽含量。根據(jù)氣溫適當增減衣物，盡量減少呼吸道感染。在病情允許的情況下鼓勵病人參加體育鍛煉。最后，治

29、療過程中應(yīng)密切隨訪和觀察生命體征，尤其要監(jiān)測血鉀的變化以及時發(fā)現(xiàn)和治療藥物的不良反應(yīng)。 ADDIN NE.Bib參考文獻1.Coca, A., et al., The impact of different echocardiographic diagnostic criteria on the prevalence of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: the VITAE study. Ventriculo Izquierdo Tension Arterial Espana. J Hypertens, 1999.

30、 17(10): p. 1471-80.2.WB, K., Prevalence and natural history of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Am J Med, 1983. 75 (suppl 3A):411.3.Khan, N.A., et al., The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 - therapy. Can J Cardiol, 2008. 24(6): p. 465-75.4.Mancia, G., et al., 2007 Guidelines for the managem