內科學教學課件：肝硬化

1、肝硬化Hepatic Cirrhosis1目的要求：掌握肝硬化的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、診斷、治療原則熟悉本病的病因、發(fā)病機理及鑒別診斷主要內容：重點本病病因及病理分類，代償及失代償期臨床表現(xiàn)，著重于肝功能減退及門脈高壓二大癥候群及并發(fā)癥介紹相關實驗室檢查，肝功能，血清纖維化標志、腹水及B超、X線CT等影像學檢查的臨床意義指出診斷與鑒別要點及 治療原則教學大綱2肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段。 病理上以肝組織彌漫性纖維化、再生結節(jié)和假小葉形成為特征。 臨床上起病隱匿，發(fā)展緩慢，晚期以肝功能減損、門脈高壓兩大癥侯群為主要表現(xiàn)，常出現(xiàn)各種并發(fā)癥。定義definition3世界范圍內年發(fā)病率為100/

2、10萬發(fā)病高峰年齡35-50歲男性多見出現(xiàn)并發(fā)癥時死亡率高41.慢性病毒性肝炎（Chronic viral hepatitis ): HBV,HCV,HBV+HDV2.慢性酒精中毒（Long-term alcoholism) 80g/d, 10 yr.3.非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) 4.長期膽汁郁積（Prolonged cholestasis), intra-and extra-hepatic: primary biliary cirrhosis, PBC /secondary biliary cirrhosis病因Etiolog

3、y of cirrhosis(I)55.肝靜脈回流受阻（Hepatic venous outflow obstruction） veno-occlusive disease(肝靜脈回流受阻), Budd-Chiari syndrome, constrictive pericarditis6.遺傳代謝性疾?。∕etabolic disorders） hemochromatosis(血色病 鐵); Wilsons disease(肝豆狀核變性銅); 7.工業(yè)毒性或藥物（Drugs and toxins） chronic active hepatitis-cirrhosis8.自身免疫性肝炎（Aut

4、oimmune hepatitis (AIH)） 9.血吸蟲?。⊿chistosomiasis ）10.隱源性肝硬化（Cryptogenic ）病因Etiology of cirrhosis(II)6一、病毒性肝炎(viral hepatitis)（肝炎后肝硬化） 我國肝炎發(fā)病率達137/10萬以上，僅乙肝病毒攜帶者就有1億2千萬人口。成人期感染HBV，10%左右演變?yōu)槁愿窝?，約3%發(fā)展為肝硬化。丙肝的發(fā)病率遠遠低于乙肝，但感染HCV后約833%可演變?yōu)槁愿窝祝詈髮е赂斡不?在我國可能演變?yōu)楦斡不闹饕且腋?，其次是丙肝，或乙肝合并丁肝感染。而甲肝和戊肝一般不發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化。

5、HBV感染免疫異常肝細胞炎癥、壞死、再生纖維化假小葉7二、二慢性酒精中毒（Long-term alcoholism) 長期大量飲酒（每日攝入乙醇g達年以上）乙醇及中間代謝產物（乙醛）的毒性作用，引起酒精性肝炎，繼而發(fā)展為肝硬化。8三、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) 20%的NASH可發(fā)展為肝硬化 70%不明原因肝硬化由NASH引起9四、長期膽汁郁積（Prolonged cholestasis), intra-and extra-hepatic: primary biliary cirrhosis, PBC /secondary bil

6、iary cirrhosis 持續(xù)肝內外淤膽，膽酸、膽紅素損傷肝細胞，至原發(fā)性、繼發(fā)性膽汁性肝硬化10五、肝靜脈回流受阻（Hepatic venous outflow obstruction） veno-occlusive disease(肝靜脈回流受阻), Budd-Chiari syndrome, constrictive pericarditis 肝臟長期淤血缺氧11六、遺傳代謝性疾?。∕etabolic disorders） hemochromatosis(血色病 鐵); Wilsons disease(肝豆狀核變性銅) 鐵、銅等不能正常代謝而沉積于肝臟12七、工業(yè)毒性或藥物（Drug

7、s and toxins） chronic active hepatitis-cirrhosis 中毒性肝炎或藥物性肝炎致肝硬化13八、自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis (AIH)）九、血吸蟲?。⊿chistosomiasis ） 蟲卵沉積于匯管區(qū)，致纖維組織增生，致竇前性門脈高壓十、隱源性肝硬化（Cryptogenic ）14發(fā)病機制（Pathogenesis ）壞死Hepatocyte injury leading to necrosis慢性炎癥. Chronic inflammation - (hepatitis)肝竇毛細血管化（Capillarization o

8、f the space of Disse is a key event）橋接纖維化.Bridging fibrosis增生Regeneration of remaining hepatocytes proliferate as round nodules surrounded by fibrous septa.脈管失去正常關系Loss of vascular arrangement results in regenerating hepatocytes ineffective.結果Cirrhosis may lead to liver failure, portal hypertension,

9、 or development of hepatocellular carcinoma 15 1、廣泛肝細胞變性壞死、肝小葉纖維支架塌陷 2、殘存肝細胞無正常支架做模板支撐，形成不規(guī)則結節(jié)狀肝細胞團（再生結節(jié)） 3、纖維間隔形成，包繞再生結節(jié)或將殘留肝小葉重新分割，形成假小葉典型、特異性 4、肝臟血液動力學變化16 肝臟血液動力學變化： 1）血管床縮小、閉塞、扭曲 2）血管受再生結節(jié)擠壓 3）肝內門V、肝V、肝A小支三者失去正常關系，出現(xiàn)吻合支。這既是形成門V高壓的基礎，更加重肝細胞的營養(yǎng)障礙，促使肝硬化進一步發(fā)展。17 近年肝纖維化的研究 纖維組織形成 纖維組織降解 早期肝纖維化是可逆的，但

10、到后期有再生結節(jié)時則不可逆18Hepatic stellate cell肝星狀細胞 activation1920發(fā)病機制（ Pathogenesis ）21 大體形態(tài) 大體形態(tài)： 肝臟變形，早期由于結節(jié)再生，脂肪浸潤而肝腫大。晚期纖維收縮，肝臟變硬變小，重量減輕，表面呈大小不等的結節(jié)。 組織病理學（Histopathologic classification）22組織學：正常肝小葉結構消失或破壞，全部被假小葉取代。根據(jù)結節(jié)形態(tài)分3型1、小結節(jié)性（Micronodular） uniformly small nodules (200mmH2O時正常消化道器官和脾的回心血液流經肝臟受阻導致門-體側支

11、循環(huán)建立. 食管、胃底V曲張 腹壁靜脈曲張 痔靜脈曲張471門V胃冠狀V 胃底、食管下段V 奇V 上腔V 常因食管粘膜炎癥，進食粗糙，刺激性食物，或腹內壓突然增高而破裂出血，發(fā)生嘔血，黑便，甚至休克等癥狀。2 門V 附臍V 臍周V 叢 胸腹壁V胸廓V上腔V 腹壁淺V腹壁下V下腔V3 門V 腸系膜下V 直腸上V 直腸V叢 直腸中下V 下腔V臨床表現(xiàn) Clinical presentation48495051 3、腹水 肝硬化最突出的表現(xiàn)，失代償期患者75%以上有腹水。 表現(xiàn)：蛙腹、臍疝、呼吸困難、肝性胸水*臨床表現(xiàn) Clinical presentation525354 （三）肝觸診 肝大小與肝

12、內脂肪浸潤、再生結節(jié)、纖維化程度有關 質硬、通常無觸痛，在肝細胞壞死或炎癥時可有壓痛并發(fā)癥 （脾臟觸診）55并發(fā)癥Complications56 一、上消化道出血 (Upper gastrointestinal hemorrhage) 最常見，多突然發(fā)生大量嘔血或黑便，常引起失血性休克或誘發(fā)肝性腦病，死亡率很高。 原因 ： 食道、胃底靜脈曲張破裂 胃粘膜糜爛 消化性潰瘍57二、感染 (Infection)原因： 抵抗力低疾?。?細菌感染-肺炎、膽道感染、大腸桿菌、 敗血癥、自發(fā)性腹膜炎 自發(fā)性腹膜炎：致病菌多為G-桿菌，一般起病急，表現(xiàn)為腹痛、腹水迅速增長，嚴重者出現(xiàn)中毒性休克，起病緩慢者有低

13、熱、腹脹或腹水持續(xù)不退，體檢輕重不等的全腹壓痛和腹膜刺激癥（+）。 58三、肝性腦病(Hepatic encephalopathy) 是肝硬化最嚴重的并發(fā)癥,也是其最常見的死亡原因59四、電解質和酸堿平衡紊亂 1.低鈉血癥： 攝入不足 長期利尿 大量放腹水 * 抗利尿激素增高 2.低鉀低氯血癥與堿中毒： 攝入不足 嘔吐、腹瀉 長期利尿、高滲葡萄糖 醛固醇繼發(fā)增多60五、原發(fā)性肝癌（ Primary carcinoma of the liver) 肝迅速增大、持續(xù)性肝區(qū)疼痛、肝表面發(fā)現(xiàn)腫塊、血性腹水等61六、肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome) 失代償期肝硬化出現(xiàn)大量腹水時，由

14、于有效循環(huán)血流量不足及腎內血液重新分布等因素出現(xiàn)功能性腎衰竭。 特征：自發(fā)性少尿或無尿，氮質血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉，但腎無重要器質性改變。 關鍵環(huán)節(jié)：腎血管收縮 腎皮質血流量、腎小環(huán)濾過率持續(xù)降低。62 發(fā)病機 制1.交感神經興奮性升高，去甲腎上腺素增高 2.腎素 一血管緊張素系統(tǒng)活動增強致腎血流量和腎小球濾過率降低3.腎前列腺素合成減少，血栓素A2增加（NSAID）4.內毒素血癥5.白細胞三烯增加63七、肝肺綜合征是指嚴重肝病、肺血管擴張和低血氧血癥組成的三聯(lián)征。由于：肝硬化時血管活性物質增加，肺內毛細血管擴張，肺動靜脈分流，造成通氣血流比例失調。表現(xiàn)：呼吸困難及低氧血癥，肺血管擴張。

15、治療：內科治療無效，吸氧僅能暫改善癥狀。64八、門靜脈血栓形成緩慢無癥狀急性出現(xiàn)腹痛、腹脹、血便、休克、脾臟迅速增大、腹水迅速增加65實驗室及其它檢查Laboratory tests and investigations 66一、血常規(guī) 貧血、脾亢時:白細胞下降 血小板下降二、尿常規(guī) 尿膽紅素、尿膽原，時可見到蛋白、管型、血尿67 三、肝功 代償期：正?；蜉p度異常 失代償期：轉氨酶：一般以ALT(GPT)升高為主，肝細胞嚴重壞死時AST(GOT)升高為主。 膽固醇常低于正常 白蛋白減少 球蛋白升高 凝血酶原時間延長經注射Vk不能糾正 膽紅素：半數(shù)升高 血清三型前膠原肽、透明質酸、板層素等常顯著

16、升高68 四、免疫功能檢查1. 細胞免疫：半數(shù)以上患者T淋巴細胞減少CD3、CD4、CD8細胞下降2. 體液免疫：免疫球蛋白1gG升高 1gA升高，一般以1gG升高為主，且與r-球蛋白升高相平行3. 非特異性自身抗體：抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體4. 病毒標志物：乙型、丙型、乙型+丁型（+）69五、腹水檢查 漏出液 如合并自發(fā)性腹膜炎則介于滲漏之間 如并發(fā)結核性腹膜炎，以淋巴細胞為主 如合并肝癌，可出現(xiàn)血性腹水* 如疑診自發(fā)性腹膜炎可進行腹水培養(yǎng)并進行藥敏試驗作為參考。70五、腹水檢查 漏出液 如合并自發(fā)性腹膜炎則介于滲漏之間 如并發(fā)結核性腹膜炎，以淋巴細胞為主 如合并肝癌，可出現(xiàn)血性

17、腹水* 如疑診自發(fā)性腹膜炎可進行腹水培養(yǎng)并進行藥敏試驗作為參考。71六、影像學檢查1. 食道鋇透 食道靜脈曲張一一蟲蝕樣或蚯蚓狀充盈缺損 胃底靜脈曲張一一菊花樣充盈缺損2. CT或MRI 早期肝大; 晚期左、右葉比例失調，右葉萎縮，左葉增大，肝表面不規(guī)則，脾大，腹水 3. 超聲：門V13mm 脾V8mmUltrasound demonstrates fatty change, size, and fibrosis as well as hepatocellular carcinoma. 72七、內鏡 1. 靜脈曲張程度 2. 門脈高壓性胃病八、肝穿活檢 假小葉九、腹腔鏡7374757677診斷

18、與鑒別診斷Diagnosis and differential diagnosis78診斷Diagnosis病因(Etiology of cirrhosis)病理(Pathology of cirrhosis)評估肝功能Evaluating of liver function: Child-Pugh classification(Child分級)尋找并發(fā)癥Searching for complications791. 病毒性肝炎或長期大量飲酒等病史2. 肝功能減退，門脈高壓表現(xiàn)3. 肝功能試驗異常（+），凝血酶原時間延長4. B超或CT提示肝硬化，內鏡發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張5. 肝穿活檢：假小葉-金

19、標準診 斷 Diagnosis80診斷Diagnosis Child-Pugh classification Scorea variable 1 2 3 Encephalopathy(degree) Nil Slight-Moderate Moderate-Severe Ascites(degree) Nil Slight Moderate-Severe Bilirubin(umol/L) 51 Albumin(g/L) 35 28-34 70 40-70 40 Prothrombin Time(s) 18 Prothrombin Time(INR) 1.5 * PBC: SB(mol/L)

20、1768 68170 170 aScores are summed to determine Childs class: class A=5-6 class B= 7-9 class C= 10-1581 Childpugh 分級 分 數(shù) 1 2 3 肝性腦?。ㄆ冢?無 I-II III-IV 腹水 無 易消退 難消退 膽紅素（umol/L） 51 白蛋白（g/L） 35 28-35 28 凝血酶原時間(s) 18 A級 5-8 分 B級 9-11 分 C級 12-15分項目82Differential Diagnosis 鑒別診斷肝脾腫大的鑒別診斷 （Other condition of h

21、epatomegaly or splenomegaly） 慢性病毒性肝炎 chronic virus hepatitis, 淋巴瘤（lymphomas） and白血病（leukaemias）,充血性脾大（congestive splenomegaly）腹水的鑒別診斷（Differential diagnosis of cirrhotic ascites and other types of ascites） 惡性腹水（malignant ascites）, 縮窄性心包炎 （ constrictive pericarditis），結核性腹膜炎 （tuberculous peritonitis）,

22、 et al門脈高壓（Portal hypertension）83Differential Diagnosis 鑒別診斷并發(fā)癥的鑒別診斷（Differential diagnosis of complication） 上消化道出血（Up GI bleeding） 肝性腦?。℉epatic encephalopathy） 肝腎綜合征 Hepatorenal syndrome (HRS) 84治 療 Treatment85 無特效治療，采用綜合治療措施 關鍵在于早期診斷，針對病因加強一般治療，使病情緩解，延長代償期；對失代償期主要是對癥治療，改善肝功，搶救并發(fā)癥。 *一般治療 *藥物治療 *腹水的

23、治療治 療 Treatment *門靜脈高壓的手術治療 *并發(fā)癥治療 *肝移植手術86一、1. 休息 代償期：宜適當減少活動，可參加輕工作 失代償期：應臥床休息872. 飲食 * 高熱量、高蛋白、富含維生素易消化、禁酒、避免進食粗糙、堅硬食物 * 禁用損害肝臟藥物、忌酒 * 肝功嚴重損壞或有肝腦病先兆：應限制或禁蛋白飲食 * 腹水：應少鹽或無鹽883. 支持治療 失代償期: *靜脈補充高滲葡萄糖液、Vc、In、Kcl *維持水、電解質平衡 *病情較重者應用復方氨基酸、白蛋白或鮮血89二、藥物治療 目前尚無特效藥物，可應用維生素和消化酶 水飛薊素：有保護肝細胞膜的作用，每次2片，一日三次 中藥：

24、以活血化瘀藥為主，按病情辨證施治。90抗病毒治療1、慢性乙肝 拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋 干擾素 長效、短效2、丙型肝炎 干擾素+利巴韋林91三、腹水的治療 1.限制水、鈉的攝入 約15%患者通過鈉、水攝入的限制，可產生自發(fā)性利尿，使腹水減退。腹水消退后，仍需限制鈉的攝入，防止腹水再次出現(xiàn)。 限鈉：給無鹽或低鹽飲食，每日攝入鈉鹽500-800mg (氯化鈉1.2-2.0g) 限水：1000ml/天、如有顯著低鈉血癥，則應限制在500ml以內。922. 利尿劑 主要為螺內酯(安體舒通)和呋塞米(速尿) 聯(lián)合應用以加強療效減少副作用 兩者比例： 螺內酯：速尿=100mg：40mg 最

25、大劑量： 螺內酯 400mg/天 呋塞米 160mg/天 利尿速度： 每天體重減輕不超過0.5kg 93 利尿（Increasing renal sodium and water excretion） -利尿藥（Diuretics） 尿鈉urinary sodium /尿鉀 urinary potassium 1 Spironolactone(安體舒通) +furosemide(速尿) 尿鈉urinary sodium / urinary potassium尿鉀 1 higher doses spironolactone（螺內酯） 943. 放腹水加輸注白蛋白 *單純放腹水只能臨時改善癥狀，2

26、-3天后既恢復原狀。 *放腹水+輸注白蛋白 *方法：每日或每周3次放腹水,每次放4000ml-6000ml，同時輸注白蛋白40-60g 。 95 4. 提高血漿膠體滲透壓 每周定期少量多次輸新鮮血或白蛋白，可改善機體一般狀態(tài)，改善肝功能，提高血漿膠體滲透壓、促進腹水消退* 。 965. 腹水濃縮回輸 治療難治性腹水 方法：放腹水 (5000ml-10000ml) 濃縮處理 (500ml) 回輸 并發(fā)癥：發(fā)熱、感染、電解質紊亂976. 腹腔-頸靜脈引流（Le Veen引流） 腹腔 頸內靜脈 并發(fā)癥：腹水漏、肺水腫、低鉀血癥、DIC、感染等。 經頸靜脈肝內門體靜脈分流術TIPS（trans-jug

27、ular intrahepatic portosystemic shunt) 98997.TIPS 經頸靜脈肝內門體分流術 門靜脈-肝靜脈8.肝移植100TIPS-stent positioned between the hepatic and portal veins101四、 并發(fā)癥治療 1.上消化道出血 2.自發(fā)性腹膜炎 3.肝性腦病 4.肝腎綜合征 5.肝癌1021. 上消化道出血 * 搶救措施：禁食、止血、輸血、抗休克、降低門靜脈壓力，制酸、監(jiān)護等。 *預防再出血：定期內鏡下套扎術或硬化術。 *長期口服普萘洛爾、單硝酸異山梨醇酯以降低門V 壓力。 103急性曲張靜脈破裂出血的治療（T

28、reatment of acute variceal haemorrhage） -一般治療（General management）: 禁食（abstain food）， 監(jiān)護補液輸血（ intensive care, volume and blood replacement） - 特殊治療（specific measures to stop the bleeding） 藥物治療Pharmacological therapy: vasopressin(垂體后葉素) somatostatin(生長抑素) Octreotide(奧曲肽) 104-急診內鏡治療（Emergent endoscopy:

29、after Patients hemodynamic status stabilized，usually within 2-12 hours) -球囊壓塞(Balloon tube tamponade :if bleeding continues) -靜脈曲張的硬化套扎治療( Endoscopic variceal sclerotherapyand band ligation) -預防再次出血（ Prophylactic therapy to prevent rebleeding:腎上腺素能拮抗劑-普奈洛爾Beta-adrenergic antagonists，內鏡下硬化套扎治療sclerotherapy /banding ，門腔分流術portacaval shunting, TIPS）1051061071081092. 自發(fā)性腹膜炎 原則：早期、足量、聯(lián)合、二周以上 抗生素:G-菌為主,兼顧G+菌的2-3種合用;開始劑量要大;可根據(jù)腹水細菌培養(yǎng)藥敏結果調整抗生素。 1103. 肝性腦病 4. 肝腎綜合癥 * 控制誘因：上消化道大出血、感染、大量放腹水