一線數(shù)據(jù)精解課件

1、一線數(shù)據(jù)精解一線數(shù)據(jù)精解 BACKGROUND 背景 BACKGROUND 背景肺癌的全球流行狀況不容樂觀GLOBOCAN 2012.American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2017.肺癌120121年20172年全球新診斷的癌癥中：肺癌最多全球因為癌癥死亡的：肺癌最多新發(fā)病例=180萬，其中：中國65萬；歐美日60萬死亡病例=159萬估計美國新診斷病例為222500例肺癌的全球流行狀況不容樂觀GLOBOCAN 2012.肺癌1肺癌不是一種疾病，而是一組疾病的總稱非小細胞肺癌組織學分型腺癌的分子分型Li T, et al. J Clin

2、Oncol. 2013;31(8):1039-1049.其他=11%鱗癌=34%腺癌=55%未知=36%EGFR23%KRAS25%肺癌不是一種疾病，而是一組疾病的總稱非組織學分型腺癌的分子分亞洲人群EGFR突變比率高EGFR是表達在細胞表面的一種蛋白，正常情況下（沒有發(fā)生突變，即野生型EGFR），維持細胞的存活和增殖；當EGFR發(fā)生突變后（突變型EGFR），可驅(qū)動細胞癌變并產(chǎn)生侵襲性；130 40%亞洲人群EGFR突變率 2-4Bethune G, et al. Journal of Thoracic Disease. 2010:2(1);4851. Szumera-Ciekiewicz A

3、, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.Keedy VL, et al. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.Ellison G, et al. J Clin Pathol. 2013:66;79-89.EGFR（表皮生長因子受體）歐美人群EGFR突變率10-15% 2-4亞洲人群EGFR突變比率高EGFR是表達在細胞表面的一種蛋白EGFR突變主要發(fā)生在18-21號外顯子 19缺失=46% De Novo T790M=4.1% L858R=37.5% L861Q=1.12% G719A/C=1.03%配體結(jié)合區(qū)半胱氨

4、酸富集區(qū)配體結(jié)合區(qū)半胱氨酸富集區(qū)= 跨膜區(qū) =酪氨酸激酶區(qū)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域胞外結(jié)構(gòu)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)細胞膜18號外顯子21號外顯子19號外顯子20號外顯子Shigematsu H, et al.J Natl Cancer Inst.2005;97(5):339-346.Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139. Paez JG, et al. Science. 2004;304(5676):1497-1500.Siegelin MD, et al. Lab Invest. 2014;94(2):129-137. EGFR突變主要發(fā)生在18-21

5、號外顯子 19缺失=4EGFR突變導致EGFR信號通路持續(xù)激活Cho J, et al.Cancer Res. 2013; 73(22); 67706779; Plnes T, et al. J Pers Med. 2016;6(1); Wang DD, et al. PLoS One. 2015;10(5):e0128360; Brambilla E, et al. Eur Respir J. 2009;33:1485-1497.野生型EGFR / WT EGFR突變型EGFR / EGFRm*受體與EGF結(jié)合時，信號通路【打開】受體與EGF未結(jié)合，信號通路也【打開】EGFR WTEGF信號

6、通路未激活信號通路激活轉(zhuǎn)錄蛋白合成增殖細胞生存轉(zhuǎn)錄蛋白合成增殖細胞生存配體-受體結(jié)合EGFR Ex19delEGFR L858REGFR T790MEGF信號通路持續(xù)激活信號通路持續(xù)激活信號通路持續(xù)激活* EGFRm（即EGFR敏感突變）包括EGFR L858R和EGFR Ex19DelEGFR突變導致EGFR信號通路持續(xù)激活Cho J, et 泰瑞沙選擇性抑制EGFR活化突變位點Cross DA, et al. Cancer Discov.2014;4(9):1046-1061. Tsakonas G, et al. Cancer Treat Rev. 2017;54:122-131. 泰瑞

7、沙泰瑞沙突變型EGFR野生型EGFRL858REx19DelT790M抑制敏感突變（L858R和Ex19Del）1抑制EGFR T790M突變 1對野生型EGFR活性低 1對IR/IGFR活性低 1有效穿透血腦屏障 2 泰瑞沙作用機制小結(jié) 泰瑞沙選擇性抑制EGFR活化突變位點Cross DA, et與其他EGFR-TKI相比，泰瑞沙結(jié)構(gòu)更優(yōu)泰瑞沙通過丙烯酰胺側(cè)鏈與EGFR C797殘基形成共價鍵達到不可逆結(jié)合的效果泰瑞沙通過丙烯酰胺側(cè)鏈與EGFR第797號半胱氨酸殘基形成共價鍵 1不可逆結(jié)合EGFR T790M突變，與可逆結(jié)合的一代EGFR-TKI不同 1,2與不可逆結(jié)合的二代EGFR-TKI

8、不同 3，不會與野生型EGFR強力結(jié)合 1泰瑞沙有獨特的活性譜抑制EGFR敏感突變與EGFR T790M突變，抑制EGFR磷酸化，阻斷下游信號通路 1對野生型EGFR的親和力低，皮疹與腹瀉不良反應發(fā)生率低 1對IR和IGF-1R的親和力低，高血糖不良反應發(fā)生率低 1,4Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4(9):1046-1061. Kobayashi S, et al. N Engl J Med. 2005;352(8):786-792. Peters S, et al. Cancer Treat Rev. 2014;40(8):917-926. Fi

9、nlay MR, et al.J Med Chem. 2014;57(20):8249-8267.與其他EGFR-TKI相比，泰瑞沙結(jié)構(gòu)更優(yōu)泰瑞沙通過丙烯酰胺與其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙選擇性高野生型EGFREGFR敏感突變EGFR T790M突變細胞系LoVoA431H2073PC9Ex19delH1650Ex19delH3255L858RH1975L858R/T790MPC9VaEx19del/T790M泰瑞沙0.481.71.870.0170.0130.0540.0150.006吉非替尼0.0590.0740.0610.0070.0180.0113.10.74厄洛替尼0.0910.

10、2520.1080.0060.0060.0096.11.3阿法替尼0.0150.0330.0250.00060.00180.0010.0220.003達可替尼0.0120.0370.0260.00070.000050.00130.0400.006Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4:1046-1061.不同EGFR-TKI對不同細胞系（EGFRm、EGFR T790M、WT-EGFR）磷酸化的半數(shù)抑制濃度/IC50（M）IC50 數(shù)值越低，抑制作用越強；IC50 數(shù)值越高，抑制作用越弱；泰瑞沙：高效抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M突變對野生型E

11、GFR的抑制作用弱，顯示出很好的選擇性與其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙選擇性高野生型EGFREG與其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙選擇性高第一代TKI吉非替尼厄洛替尼EGFRmT790M野生型第二代TKI阿法替尼達可替尼EGFRmT790M野生型第三代TKI泰瑞沙 EGFRmT790M野生型可逆不可逆不可逆/高選擇Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4:1046-1061.示意圖與其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙選擇性高第一代TKIEGF泰瑞沙在EGFRm突變陽性的細胞系異種移植瘤模型（PC9）中顯示出持續(xù)的、高效的抗腫瘤活性臨床前研究提示：可能是EGF

12、Rm+ 1L 新選擇 空白對照 吉非替尼 6.25mg/kg/天 奧希替尼 5mg/kg/天即使是低劑量，泰瑞沙也顯示出很好的抗腫瘤活性與吉非替尼相比，泰瑞沙抗腫瘤活性更強、更持久泰瑞沙組腫瘤完全消失，PR持續(xù)到實驗結(jié)束Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4:1046-1061.PC9細胞系：Exon 19del泰瑞沙在EGFRm突變陽性的細胞系異種移植瘤模型（PC9）中 AURA一線隊列 AURA 1L Cohort AURA一線隊列 AURA 1L CohortAURA一線隊列：初步探索泰瑞沙一線療效隊列-1奧希替尼20mg隊列-3奧希替尼80mg隊列

13、-2奧希替尼40mg隊列-5奧希替尼240mg隊列-4奧希替尼160mg劑量爬坡EGFR T790M突變陽性EGFR T790M突變陰性匹配活檢隊列一線EGFRm突變陽性（n=30）EGFR T790M突變陽性日本隊列EGFRm突變陽性美國隊列EGFR T790M突變陽性EGFR T790M突變陽性EGFR T790M突變陰性EGFR T790M突變陽性EGFR T790M突變陰性匹配活檢隊列一線EGFRm突變陽性（n=30）EGFR T790M突變陽性劑量擴展一線隊列劑量擴展其他隊列劑量擴展T790M隊列Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line

14、 Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一線隊列：初步探索泰瑞沙一線療效隊列-1隊列-3隊列AURA一線隊列：研究設(shè)計主要入排標準：局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性的NSCLC患者，且基線有可測量病灶（RECIST 1.1）既往未接受針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的治療，并且經(jīng)過檢測明確EGFR敏感突變陽性所有患者使用Cobas方案檢測EGFR T790M突變狀態(tài)可納入穩(wěn)定的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者國際多中心、單臂、開放標簽（n=60）80 mg或160 mg每日一次（QD）方案：泰瑞沙（奧希替尼）研究終點*研究者評估的ORRPFS安全性

15、*：所有終點指標均使用RECIST 1.1標準進行評估Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一線隊列：研究設(shè)計主要入排標準：國際多中心、單臂、開AURA一線隊列：基線特征特征泰瑞沙80mg泰瑞沙160mg合計性別（女性為主）67%（20例）83%（25例）75%（45例）種族（亞裔為主）77%（23例）67%（20例）72%（43例）EGFR突變狀態(tài)（其他包括：G719X 2例、G719X/S768I 2例、L861Q 1例） Ex 1

16、9del36%（11例）50%（15例）43%（26例） L858R50%（15例）47%（14例）48%（29例） 其他13%（4例）3%（1例）8%（5例）EGFR T790M突變狀態(tài)（Cobas組織檢測） 陽性（De Novo）13%（4例）3%（1例）8%（5例） 陰性70%（21例）83%（25例）77%（46例） 未知（UK）17%（5例）13%（4例）15%（9例）基線合并CNS轉(zhuǎn)移23%（7例）27%（8例）25%（15例）中位年齡62.5歲65歲63.5歲WHO評分0分60%；1分40%0分53%；1分47%0分57%；1分43%Ramalingam et al., Osim

17、ertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一線隊列：基線特征特征泰瑞沙80mg泰瑞沙160mgAURA一線隊列：ORR80mg劑量組160mg劑量組所有患者分組CRPRSDDCR%80mg劑量組0%67%27%93%160mg劑量組7%80%13%100%所有患者3%73%20%97%數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J

18、 Clin Oncol 35, P1-9SD6周AURA一線隊列：ORR80mg160mg所有分組CRPRSAURA一線隊列：ORR數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9ORR L858R76%ORR Ex19del81%ORR 其他突變60%80mg組 緩解深度-42%160mg組 緩解深度-54%所有患者 緩解深度-48%AURA一線隊列：ORR數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨AUR

19、A一線隊列：中位PFS160 mg19.3mPFS 個月80 mg22.1mPFS 個月分組中位PFS（個月）所有患者 80mg劑量組22.1個月（95% CI:15.0-26.1個月）20.5個月( 95% CI:15.0-26.1個月） 160mg劑量組19.3個月（95% CI:13.7-26.0個月）數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9Mok et al. J Clin Oncol

20、 2013;31:10811088非頭對頭對比3：吉非替尼/厄洛替尼mPFS=8.4-13.1個月AURA一線隊列：中位PFS160 mg80 mg分組中位PAURA一線隊列：中位PFS分組Ex 19delL858R其他mPFS 月23.4個月95% CI, 15.1 to 31.8 個月22.1個月95% CI, 12.2 to 27.4 個月8.3個月95% CI, 2.8 to 19.0 個月其他包括：G719X 2例、G719X/S768I 2例、L861Q 1例Ex 19del23.4mPFS 個月L858R22.1mPFS 個月其他8.3mPFS 個月數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，

21、中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一線隊列：中位PFS分組Ex 19delL858R其AURA一線隊列：中位DoR分組中位DoR（個月）所有患者 80mg劑量組19.3個月（95% CI:12.2-24.7個月）18.0個月( 95% CI:12.5-24.7個月） 160mg劑量組16.7個月（95% CI:9.7-24.8個月）80 mg19.3mDoR 個月160 mg16.7mDoR 個月數(shù)據(jù)截至20

22、16年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一線隊列：中位DoR分組中位DoR（個月）所有患者 AURA一線隊列：De Novo EGFR T790M數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9劑量組80

23、mg160mg80mg80mg80mg80mg80mg組織EGFR T790M狀態(tài)陽性陽性陽性陽性陽性UK/未知UK/未知最佳緩解PRPRPRPRPRPRPDDoR（月）12.2個月27.7個月*12.5個月23.5個月24.7個月6.9個月*：刪失數(shù)據(jù)；#： BEAMing法陽性閾值 陽性0.06%等位基因片段血漿EGFR T790M狀態(tài)0.037%#3.895%7.79%0.111%35.40%6.72%1.22%AURA一線隊列：De Novo EGFR T790M數(shù)據(jù)截AURA一線隊列：AE/不良事件數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al

24、., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-980mg160mg80mg160mgAURA一線隊列：AE/不良事件數(shù)據(jù)截至2016年11月1日AURA一線隊列：AE/不良事件例數(shù)（%）80 mg160 mgTotal皮疹*22 (73%)26 (87%)48 (80%)腹瀉18 (60%)26 (87%)44 (73%)皮膚干燥*17 (57%)17 (57%)34 (57%)甲溝炎*12 (40%)21 (70%)33 (55%)口腔炎14 (47%)16 (53%)30 (50%

25、)便秘12 (40%)9 (30%)21 (35%)乏力10 (33%)10 (33%)20 (33%)食欲降低9 (30%)8 (27%)17 (28%)貧血7 (23%)9 (30%)16 (27%)瘙癢8 (27%)8 (27%)16 (27%)*：特指一類疾病的總稱數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一線隊列：AE/不良事件例數(shù)（%）80 mg160 AURA一線隊列：耐藥

26、機制小結(jié)10例（26%）可檢測到ctDNA無明確耐藥機制19例（50%）無法檢測到ctDNA9例（24%）可檢測到ctDNA有明確耐藥機制數(shù)據(jù)截至2016年11月1日，中位隨訪時間19.1個月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9一線共有60名患者使用泰瑞沙42例疾病進展38例（91%）取得血漿樣本做NGS2例獲得性EGFR C797S耐藥MET、EGFR、KRAS擴增PIK3CA、KRAS突變獲得性MEK1 G128V變異2例激酶活化突變HE

27、R2 Ex 20 插入JAK2 V617FAURA一線隊列：耐藥機制小結(jié)10例（26%）19例（50% FLAURA 泰瑞沙一線治療 FLAURA 泰瑞沙一線治療研究背景一代/二代EGFR-TKI推薦用于EGFRm陽性晚期NSCLC患者的一線治療1-2超過50%使用EGFR-TKI的患者會發(fā)生EGFR T790M耐藥突變3-5奧希替尼是三代EGFR-TKI，有CNS活性、能選擇性抑制EGFRm突變和EGFR T790M耐藥突變69奧希替尼已被批準用于治療有EGFR T790M獲得性耐藥突變的晚期NSCLC患者10臨床前和早期臨床研究數(shù)據(jù)提示奧希替尼可能在EGFRm突變陽性的一線治療中顯示出很好

28、的療效8,11-13FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125研究背景一代/二代EGFR-TKI推薦用于EGFRm陽性晚期研究設(shè)計局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC主要納入排除標準：18歲WHO PS 評分 0-1Ex19del/L858R突變陽性既往未接受全身性抗腫瘤/EGFR-TKI治療 穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移泰瑞沙80mg QD（n=279）EGFR-TKI SoC吉非替尼 250mg QD厄洛替尼 150mg QD（n=27

29、7）直至PD按照RECIST 1.1每6周評估一次允許交叉SoC組進展后經(jīng)中心實驗室確EGFR T790M陽性，可接受奧希替尼治療1：1 隨機分層因素突變狀態(tài) Ex19del/L858R種族亞裔/非亞裔主要研究終點：研究者評估的PFS（按照RECIST 1.1標準）次要研究終點：ORR、DCR、DoR、OS、緩解深度統(tǒng)計設(shè)計簡述：=0.05（雙側(cè)檢驗）、假設(shè)有90%的把握度可以將mPFS提高29%，即mPFS從10個月提高到14.1個月（HR=0.71）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,.

30、N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125研究設(shè)計局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC泰瑞沙EGFR-TKI S基線特征：組間均衡特征泰瑞沙（n=279）SoC（n=277）女性64%62%中位年齡（歲）64 (2685)歲64 (3593)歲亞裔62%62%不吸煙65%63%PS評分：0/140% / 60%42% / 58%轉(zhuǎn)移性疾病95%95%基線有腦轉(zhuǎn)移19%23%基線有臟器轉(zhuǎn)移34%37%De Novo EGFR T790M陽性*4例1例腺癌99%98%Ex 19del / L858R63% / 37%63% / 37%吉非替尼 / 厄洛替尼NA66% /

31、34%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125*：在全分析集中，共有5例病例經(jīng)過組織或者血液檢測出EGFR T790M突變陽性基線特征：組間均衡特征泰瑞沙（n=279）SoC（n=277主要研究終點：PFS（inv） 泰瑞沙 SoC1.00.20.40.60.80.00369121518212427泰瑞沙18.9mPFS 個月SoC組10.2mPFS 個月疾病進展或死亡風險降低54%P0.0001數(shù)據(jù)截至2017年6

32、月12日，556例患者發(fā)生342個事件：成熟度=62%奧希替尼成熟度=49%（136 事件）；標準治療成熟度=74%（206 事件）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125主要研究終點：PFS（inv） 泰瑞沙1.00.20.40盲態(tài)獨立中心審核的PFS（FAS集）泰瑞沙17.7mPFS 個月SoC組9.7mPFS 個月疾病進展或死亡風險降低55%P0.0001 泰瑞沙 SoCFLAURA data cut-off:

33、 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125BICR：盲態(tài)獨立中心審核盲態(tài)獨立中心審核的PFS（FAS集）泰瑞沙SoC組疾病進展或泰瑞沙在所有亞組中均顯示出PFS的獲益FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125泰瑞沙在所有亞組中均顯示出PFS的獲益FLAURA dataEx 19 De

34、letionmPFS（FAS集） 泰瑞沙（n=175） SoC（n=174）SoC組11.0mPFS 個月泰瑞沙21.4mPFS 個月疾病進展或死亡風險降低57%P0.001FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125Ex 19 DeletionmPFS（FAS集） 泰瑞沙Ex 21 L858R mPFS（FAS集）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ra

35、malingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125 泰瑞沙（n=104） SoC（n=103）SoC組9.5mPFS 個月泰瑞沙14.4mPFS 個月疾病進展或死亡風險降低49%P0.001Ex 21 L858R mPFS（FAS集）FLAURA 基線合并腦轉(zhuǎn)移（n=116）mPFS0.20.40.60.81.00.00369121518212427Probability of progression-free survival泰瑞沙15.2mPFS 個月SoC組9.6mPFS 個月疾病進展或死亡風險降低53%P0.001FLAU

36、RA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125 泰瑞沙（n=53） SoC（n=63）基線合并腦轉(zhuǎn)移（n=116）mPFS0.20.40.60.基線未合并腦轉(zhuǎn)移（n=440）mPFSFLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-1250.20.40.60.81.00

37、.00369121518212427Probability of progression-free survival疾病進展或死亡風險降低54%P0.001泰瑞沙19.1mPFS 個月SoC組10.9mPFS 個月 泰瑞沙（n=226） SoC（n=214）基線未合并腦轉(zhuǎn)移（n=440）mPFSFLAURA dat泰瑞沙可更好的控制 腦轉(zhuǎn)移病灶的進展基線合并腦轉(zhuǎn)移基線無腦轉(zhuǎn)移病灶泰瑞沙(n=53)SoC(n=63)泰瑞沙(n=226)SoC(n=214)With CNS PD19%（10例）43%（27例）3%（7例）7%（15例）mPFS15.2個月9.6個月19.1個月10.9個月泰瑞沙(

38、n=40)SoC(n=54)泰瑞沙(n=183)SoC(n=156)mDoR13.8個月8.3個月17.6個月9.6個月泰瑞沙（n=279）SoC（n=277）With CNS PD（例）10例+7例=17例27例+15例=42例With CNS PD（%）6%15%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125泰瑞沙可更好的控制 腦轉(zhuǎn)移病灶的進展基線合并腦轉(zhuǎn)移基線無腦轉(zhuǎn)泰瑞沙可更好的控制CNS新病灶的發(fā)生泰瑞沙（n=27

39、9）SoC（n=277）所有進展或死亡49%（136例）74%（206例）進展歸因為新發(fā)病灶19%37%所有新發(fā)病灶22%（62例）41%（136例）肺部新發(fā)病灶7%15%CNS新發(fā)病灶5%12%肝新發(fā)病灶2%7%骨新發(fā)病灶4%4%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125泰瑞沙可更好的控制CNS新病灶的發(fā)生泰瑞沙（n=279）So次要研究終點：ORR+DCR%泰瑞沙n=279SoCn=277CR3%1%PR77%74

40、%SD17%17%PD1%5%NE2%3%ORR80%76%DCR97%92%起效時間6.1周6.1周P=0.24P=0.01ORRDCR泰瑞沙泰瑞沙SoCSoCFLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究終點：ORR+DCR%泰瑞沙SoCCR3%1%PR7泰瑞沙組：疾病控制又多又好最佳緩解深度-54.7%最佳緩解深度-48.5%P=0.03 CR：完全緩解 PR：部分緩解 SD：疾病穩(wěn)定 PD：疾病進展 NE：

41、無法評估FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125DCR=97%DCR=92%P=0.01泰瑞沙組：疾病控制又多又好最佳緩解深度最佳緩解深度P=0.0次要研究終點：DoRProbability of remaining in response1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00369121518212427泰瑞沙17.2mDoR 個月SoC組8.5mDoR 個月 泰瑞沙（n=223） S

42、oC（n=210）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究終點：DoRProbability of remai次要研究終點：OS死亡風險降低37%P=0.0068*數(shù)據(jù)截至2017年6月12日，556例患者發(fā)生141個死亡事件：成熟度=25%奧希替尼成熟度=21%（58 事件）；標準治療成熟度=30%（83 事件）*：按照目前的成熟度，統(tǒng)計學顯著性所需閾值為P0.0015泰瑞沙組OS有獲益趨勢下一次OS結(jié)果解

43、讀預計為2019年，數(shù)據(jù)成熟度60%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究終點：OS死亡風險數(shù)據(jù)截至2017年6月12日，55CrossOver 概況泰瑞沙n=279SoCn=277RECIST定義的進展接受泰瑞沙治療82 PD（29%）129 PD（47%）55 例（20%）CrossOver48 例其他途徑獲得泰瑞沙 7 例CrossOver48 例截至數(shù)據(jù)截止日期30 例 仍在隨訪18 例 中止泰瑞沙

44、13 例 疾病惡化2 例 因AE退出3 例 其他原因FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-12548名患者交叉使用奧希替尼患者所有T790M陽性均由當?shù)貙嶒炇覉蟾鍯rossOver 概況泰瑞沙SoCRECIST定義的進展接患者自評生活質(zhì)量（PRO）癥狀治療組改善P值咳嗽泰瑞沙10.14 0.180SoC8.18呼吸困難泰瑞沙3.190.113SoC1.20胸痛泰瑞沙6.840.021SoC3.88疲乏泰瑞沙3.300.9

45、93SoC3.32食欲降低泰瑞沙5.810.427SoC4.35相比SoC，泰瑞沙能顯著改善患者胸痛癥狀其他肺癌主要癥狀改善沒有顯著差異Leighl N, et al,. Patient-reported outcomes from FLAURA, ELCC 2018患者自評生活質(zhì)量（PRO）癥狀治療組改善P值咳嗽泰瑞沙10生活質(zhì)量評分（量表）相比SoC，泰瑞沙的生活質(zhì)量評分均得到改善對認知功能的改善有統(tǒng)計學意義，可能與泰瑞沙CNS療效有關(guān)健康狀態(tài)生理功能角色功能感情功能認知功能社交功能顯著改善Leighl N, et al,. Patient-reported outcomes from F

46、LAURA, ELCC 2018生活質(zhì)量評分（量表）相比SoC，泰瑞沙的生活質(zhì)量評分均得到改次要研究終點：安全性概覽泰瑞沙n=279SoCn=277任何不良事件（AE）98%98%3級 不良事件34%45%導致死亡的不良事件2%4%嚴重不良事件22%25%導致停藥的不良事件13%18%泰瑞沙藥物暴露時間更長，但不良事件發(fā)生率更低中位藥物暴露時間（泰瑞沙：SoC）=16.2個月：11.5個月FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:1

47、13-125次要研究終點：安全性概覽泰瑞沙SoC任何不良事件（AE）98次要研究終點：不良事件發(fā)生率可預期不良事件泰瑞沙 (n=279)SoC (n=277)所有1級2級3級4級所有1級2級3級4級皮疹痤瘡*58%48%9%1%078%40%31%7%0腹瀉58%43%13%2%057%42%13%2%0皮膚干燥*36%31%4%1%036%27%8%1%0甲溝炎*35%19%16%1%033%20%12%1%0口腔炎29%23%5%1%1%20%17%3%1%0食欲降低20%10%8%3%019%9%8%2%0AST升高9%6%2%1%025%14%6%4%0ALT升高6%4%2%1%027

48、%11%7%8%1%特殊不良事件泰瑞沙 (n=279)SoC (n=277)QT間期延長10%4%4%2%1%4%2%1%1%0間質(zhì)性肺炎4%NRNR1%NR2%NRNR1%NR*：特指一類疾病的總稱；NR：為報告； 所列不良事件均為超過10%患者都會發(fā)生的不良事件FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究終點：不良事件發(fā)生率可預期泰瑞沙 (n=279)SoFLAURA 關(guān)鍵信息FLAURA是一項國際多中心隨機

49、雙盲大型期臨床研究，旨在評估奧希替尼（泰瑞沙）相比標準EGFR-TKI（SoC）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR敏感突變陽性（EGFRm+）非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性；主要研究結(jié)果顯示：泰瑞沙相比SoC能顯著延長患者mPFS（18.9個月 vs 10.2個月，HR=0.46 ; 95% CI, 0.37-0.57; p0.0001）；在所有預設(shè)亞組中，均顯示泰瑞沙有顯著的PFS獲益，在基線合并腦轉(zhuǎn)移的亞組中同樣顯示出顯著的獲益（ HR=0.47; 95% CI, 0.30-0.74 ; p0.001 ）；25%的成熟度的OS數(shù)據(jù)顯示，泰瑞沙有OS獲益趨勢（ HR=0.63 ; 9

50、5% CI, 0.45-0.88; p0.0068）；泰瑞沙所有不良事件可預期，與SoC相比，在藥物暴露時間更長的情況下，3級及以上不良事件發(fā)生率反而更低；以上結(jié)果提示：泰瑞沙是一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFRm+的NSCLC患者的一種新選擇；FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125FLAURA 關(guān)鍵信息FLAURA是一項國際多中心隨機雙盲大 FLAURA 一線腦轉(zhuǎn)移療效 FLAURA 一線腦轉(zhuǎn)移療效FLAURA C

51、NS Response 研究方法FLAURA研究入組時，如果患者存在已知或可疑的CNS轉(zhuǎn)移，必須進行CNS影像學檢查并進行隨訪有影像學CNS轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者每6周隨訪一次并持續(xù)18個月，之后每12周隨訪一次直至發(fā)生疾病進展可納入無癥狀或穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移患者，有癥狀的或不穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移患者完成針對性和激素治療并穩(wěn)定至少2周后，也可納入本研究36%的患者（200/556）基線有腦部影像學資料，神經(jīng)影像學專家對所有資料進行盲態(tài)獨立中心（BICR）評估以確定泰瑞沙對CNS轉(zhuǎn)移的療效該項分析中，共128名患者經(jīng)影像學明確有CNS可測量病灶和不可測量病灶研究終點指標：CNS PFS、ORR、DCR、DoR

52、和緩解深度（RECIST 1.1）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017FLAURA CNS Response 研究方法FLAURA研究設(shè)計 / CNS BICR分析集局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC主要納入排除標準：18歲WHO PS 評分 0-1Ex19del/L858R突變陽性既往未接受全身性抗腫瘤/EGFR-TKI治療 無癥狀或穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移泰瑞沙80mg QD（n=279）EGFR-TKI SoC吉非替尼 250mg QD厄洛替尼 150mg QD（n=277）1：1隨

53、機分層因素突變狀態(tài) Ex19delL858R種族亞裔/非亞裔CNS轉(zhuǎn)移病灶n=61 (22%)1個可測量的CNS轉(zhuǎn)移病灶n=22 (8%)CNS轉(zhuǎn)移病灶n=67 (24%)1個可測量的CNS轉(zhuǎn)移病灶n=19 (7%)CNS全分析集有可測量和/或不可測量病灶的患者CNS可評估療效分析集有1個可測量的CNS轉(zhuǎn)移病灶的患者FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017研究設(shè)計 / CNS BICR分析集局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCL基線特征特征CNS全分析集n=128FLAURA全分析集n=55

54、6泰瑞沙n=61SoCn=67泰瑞沙n=279SoCn=277女性62%61%64%62%中位年齡63歲63歲64歲64歲亞裔66%55%62%62%PS評分：0/126% / 74%40% / 58%40% / 60%63% / 37%Ex 19del66%67%63%63%L858R34%33%37%37%腺癌100%100%99%98%CNS病灶3個77%73%NANACNS病灶3個23%27%NANA既往接受腦部放療25%24%15%11%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia

55、 2017基線特征特征CNS全分析集FLAURA全分析集泰瑞沙SoC泰CNS全分析集：CNS PFSProbability of progression-free survival 泰瑞沙（n=61） SoC（n=67）SoC組13.9mPFS 個月泰瑞沙NRmPFS 個月疾病進展或死亡風險降低52%P=0.014*：FLAURA研究統(tǒng)計順序為PFS第一級，OS第二級，CNS PFS為第三級，由于第二級OS沒有顯著性差異，因此CNS PFS的統(tǒng)計學差異為分正式結(jié)果FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at E

56、SMO Asia 2017CNS全分析集：CNS PFSProbability of CNS全分析集： 進展原因分析疾病進展的患者泰瑞沙（n=61）SoC（n=67）總事件數(shù)（進展+死亡）30%45%CNS進展（除死亡）20%39%死亡10%6%CNS靶病灶進展7%3%CNS非靶病灶進展2%7%新發(fā)病灶所致的進展12%30%其他原因?qū)е碌倪M展3%1%CNS疾病進展主要是因CNS有新發(fā)病灶泰瑞沙組：CNS進展少、因CNS有新發(fā)病灶導致的進展少FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 201

57、7CNS全分析集： 進展原因分析疾病進展的患者泰瑞沙（n=61CNS ORR緩解CNS全分析集n=128CNS可評估療效分析集n=41泰瑞沙n=61SoCn=67泰瑞沙n=22SoCn=19CNS ORR66%43%91%68%CR41%24%23%0%PR25%19%68%68%SD25%40%5%21%中位起效時間6.2周11.9周6.0周6.3周CNS DCR90%84%95%89%泰瑞沙在CNS全分析集和可評估療效分析集中均顯示出更好的療效FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia

58、 2017CNS ORR緩解CNS全分析集CNS可評估療效分析集泰瑞沙CNS可評估療效分析集：緩解深度緩解深度-64%緩解深度-45%泰瑞沙n=22SoCn=19FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017CNS可評估療效分析集：緩解深度緩解深度緩解深度泰瑞沙SoCCNS全分析集：泰瑞沙CNS進展風險低CNS條件進展概率%泰瑞沙（n=61）SoC（n=67）6個月5%18%12個月8%24%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125

59、J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017CNS全分析集：泰瑞沙CNS進展風險低CNS條件進展概率%泰CNS Response 關(guān)鍵信息與SoC相比，泰瑞沙顯示出顯著的CNS PFS改善CNS PFS：HR=0.48，95% CI：0.26，0.86；P=0.014泰瑞沙組CNS進展事件更少泰瑞沙組CNS新發(fā)病灶更少與SoC相比，泰瑞沙的CNS ORR更高CNS ORR（全分析集）：66% vs 43%CNS DCR（可評估療效分析集）：91% vs 68%與SoC相比，泰瑞沙的CNS條件進展風險更低泰瑞沙一線治療EGFR-TKI初治患者顯示很好的CNS療效本研究提示：

60、與SoC相比，泰瑞沙可能降低CNS進展風險FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017CNS Response 關(guān)鍵信息與SoC相比，泰瑞沙顯示出 FLAURA PPO 進展后結(jié)局 FLAURA PPO 進展后結(jié)局進展后結(jié)局（Post Progression Outcomes，PPO）是介于PFS和OS中間的臨床終點，與OS有更好的相關(guān)性，可更好的預測OS結(jié)果什么是進展后結(jié)局（PPO）隨機PFSPPOOS OS：金標準，缺點是隨訪時間長，后續(xù)治療對結(jié)果有較大的干擾； PFS：目前常