肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（2010學(xué)習(xí)班）課件

1、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥Heparin-induced thrombocytopeniaHIT 阜外醫(yī)院 張海濤藥物介導(dǎo)的血小板減少癥常見藥物介導(dǎo)的血小板減少癥：產(chǎn)生免疫球蛋白：頭孢類抗生素、磺胺、奎寧類人類抗嵌合物抗體：IIa/IIb 受體拮抗劑，阿昔單抗直接抗血小板自身抗體：金制劑、異煙肼、普魯卡因酰胺特點(diǎn)：血小板數(shù)量、功能下降，表現(xiàn)為致命性的出血，創(chuàng)面、顱內(nèi)、消化道的出血肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥： 是藥物相關(guān)性免疫介導(dǎo)的最常見原因，表現(xiàn)為廣泛血栓形成。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥I型：常見，肝素直接激活血小板（非免疫介導(dǎo)），血小板數(shù)量下降（10萬/mm3），但極少顯著減低，良性反應(yīng)，多可自行恢復(fù)。

2、II型：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥伴血栓形成綜合癥（Heparin-induce thrombcytopenia with thromosis syndrome, HITTS）少見 13%發(fā)生率，免疫介導(dǎo)，血小板數(shù)量下降明顯5萬數(shù)千、惡性反應(yīng)、伴全身廣泛血栓形成。血小板減少的機(jī)理血小板激活，壽命縮短活化血小板的聚集，形成血栓，被消耗。血小板聚集到內(nèi)皮細(xì)胞表面，被清除。 血小板聚集是HITTS的主要的發(fā)病機(jī)理。HITTS的發(fā)病機(jī)理（肝素誘導(dǎo)血小板減少癥伴血栓形成綜合癥） 血小板因子4（Platelet factory-4，PF4）： 存在于血小板的活化顆粒（約23%），與肝素結(jié)合成Heparin-P

3、F4 complex ，是體內(nèi)肝素的主要清除途徑之一H-PF4 complex ：二者均不是抗原，結(jié)合后構(gòu)象變化，PF4暴露3、4半胱氨酸殘基（抗原)，產(chǎn)生抗H-PF4抗體（IgG為主）IgG-H-PF4 complex: 暴露的IgG片段進(jìn)一步激活血小板活化、聚集，釋放更多PF4，血小板數(shù)量減少、血液高凝。 HITTS的發(fā)病機(jī)理當(dāng)肝素、PF4的摩爾濃度比1:1時(shí)，才可形成穩(wěn)定的H-PF4 complex（ultralarge complex,ULC）。肝素濃度增加，分解為小復(fù)合物，不介導(dǎo)進(jìn)一步的反應(yīng)。低分子肝素與PF4很難形成復(fù)合物，HIT的發(fā)生率低。只有肝素、PF4在很窄的范圍內(nèi)才能形成穩(wěn)

4、定的復(fù)合物（IgG-heparin-PF4）導(dǎo)致HITTS。體外循環(huán)術(shù)后（50%抗-PF4陽性），只有13%發(fā)生HITTS。HITTS的臨床表現(xiàn)時(shí)間：肝素應(yīng)用后5-14天開始，出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降。血小板下降數(shù)量：HIT10萬/mm3 HITTS5萬/mm3動脈、靜脈的栓塞癥狀：靜脈：動脈栓塞=1：4，多見于DVT注射部位的痛性紅斑、皮膚壞死。全身癥狀：急性反應(yīng)：寒戰(zhàn)、肌強(qiáng)直、發(fā)熱、心動過速、大汗HITTS的治療停用一切肝素：靜脈、動脈沖洗、包括低分子肝素。原本需要抗凝的狀態(tài)，突然停用肝素，此時(shí)的大量血小板聚集，加之進(jìn)一步加重的高凝，促使患者立即處于明顯的高凝危險(xiǎn)之中。立即采取肝素的代替成品：達(dá)納肝素、黃達(dá)肝素、阿加曲班，達(dá)標(biāo)治療：APTT4060秒。華法林在HITTS應(yīng)用競爭抑制Vk環(huán)氧化物還原酶，阻斷Vk循環(huán)利用。致使II、VII、IX、X不能羧化為活性因子，對已經(jīng)合成的無效，用藥23天開始起效。華法林：抑制蛋白C的羧化，蛋白C濃度下降。HIT的高凝（凝血酶不斷生成、蛋白C自身抗凝血因子消耗），早期的單獨(dú)用藥，血栓發(fā)生率反而增加。華法林：只有在血小板大于1015萬/mm3方可使用，且與阿加曲班等重疊23天。HITTS的預(yù)后肝素引起、免疫介導(dǎo)、514天發(fā)生、血小板減少、全身多發(fā)性血栓形成。停用肝素后血栓發(fā)生率：3870%。靜脈：動脈= 4:1病死率：2