核受體與糖尿病

1、核受體與糖尿病系統(tǒng)生物研究室 核受體超家族包括很多的轉(zhuǎn)錄因子，在多細胞生物體的發(fā)展和穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。核受體有一種特殊的功能即自身綁定到染色體上，這使得他們成為基因轉(zhuǎn)錄的重要起始者。此外，核受體具有在瞄準啟動子和協(xié)調(diào)整個基因轉(zhuǎn)錄過程而依序招募各種轉(zhuǎn)錄因子和共調(diào)節(jié)因子的能力。 核受體超家族(nuclear receptor superfamily)是一組配體（包括固醇類激素、維生素D、蛻化素、9-順式和全部反式視黃酸、甲狀腺激素、脂肪酸、氧化甾醇、前列腺素J2、白三烯B4、法呢醇代謝產(chǎn)物等）激活的轉(zhuǎn)錄因子家族，通過在信號分子與轉(zhuǎn)錄應答間建立聯(lián)系，調(diào)控著細胞的生長和分化。在人類，核受體

2、家族包含48個成員，例如PPAR、FXR、LXR、VDR、RXR等。近年來，核受體家族在代謝性疾病領域受到廣泛的關注，已有研究證明，它們與糖尿病、脂肪肝等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，也被稱為代謝性核受體。其中，PPAR-g的激動劑噻唑烷二酮類（TZD）藥物如羅格列酮能夠顯著改善2型糖尿病人的胰島素敏感性。核受體家族成員的分子由A/B，C，D，E四大具有不同功能的結(jié)構(gòu)域組成：A/B域的N端能夠接受配體非依賴的順式激活，A/B域的C端則調(diào)節(jié)了該核受體與其他家族成員的結(jié)合從而影響核受體與DNA的結(jié)合，此外還與核受體對目標DNA的選擇有關；保守的C域決定了其DNA結(jié)合活性，是核受體的特征性區(qū)域，同時影響核

3、受體對其伴侶核受體的選擇；D域為一可彎曲的鉸鏈區(qū)，帶有核定位的信息，并連接C與E兩區(qū)域；E域能夠與配體結(jié)合，二聚體化并被激活，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄。甲狀腺激素受體維生素D受體類固醇激素受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，節(jié)律&基礎代謝外源化合物&膽汁酸代謝脂肪與能量代謝生殖&發(fā)育PR:孕激素受體ER:雌激素受體AR:雄激素受體GR:糖皮質(zhì)激素受體MR:鹽皮質(zhì)激素受體RAR:維甲酸受體RXR:維甲酸X受體TR:甲狀腺激素受體VDR:維生素D受體EcR:蛻皮激素受體PPAR：過氧化物增殖物激活受體FXR:法尼醇X受體CAR:雄烷受體PXR:孕烷X受體Partial Agonist:既有較強的親和力,

4、又有較強的內(nèi)在活性Inverse Agonist:可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變親脂外來化合物雄激素受體(AR),雌激素受體(ER),孕激素受體(PR),糖皮質(zhì)激素受體(GR),鹽皮質(zhì)激素受體(MR)RAR:維甲酸 X 受體FXR:SMRT:silencing mediator of retinoid and thyroidNCoR:nuclear receptor corepressorHDAC:histone deacetylaseHAT:組蛋 白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性脫乙?；附M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶ATP精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶ATP酶亞基TRAP:端粒酶調(diào)節(jié)相關蛋白GRIP:糖皮質(zhì)激素受體反應蛋白Si

5、n3:一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，包含有成對兩親性螺旋結(jié)構(gòu)域TRIP:thyroid hormone receptor interacting protein PCAF: (p300/CBP-associated factor,PCAF)是真核細胞內(nèi)一種重要的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶胃蛋白酶原CTRAPP:Transport Protein ParticleSRA:A類清道夫受體GCN5:組蛋白乙酰化酶轉(zhuǎn)錄輔激活酶NUMAC:核小體甲基化激活復合物C-terminal binding protein NURD:nucleosome remodeling deacetylaseCYP3A4:細胞色素氧化酶SULT

6、2A1:硫酸基轉(zhuǎn)移酶SULT在外源性化合物（如藥物、食品添加劑、致癌物等）的生物代謝和化學防御過程中起著關鍵作用，在調(diào)節(jié)各種內(nèi)源性化合物（如甲狀腺激素、類固醇和兒茶酚胺等）的生物活性方面也發(fā)揮著重要作用。SULT對于一些通過硫酸化反應來進行代謝的復合物很敏感，包括雌激素和甲狀腺激素等。CYP7A1:膽汁酸合成代謝經(jīng)典途徑的限速酶.其表達不僅具有晝夜節(jié)律,而且可由基因多態(tài)性、飲食、激素、細胞因子及藥物等多種因素調(diào)節(jié)羥化酶（Hydroxylase）也稱羥基化酶、氫氧化酶，是一類催化羥基化反應的加氧酶，多以氧氣為氧源，催化形成含羥基的產(chǎn)物，如醇、酚CYP8B1:固醇12羥化酶CYP7A1:chole

7、sterol 7-alpha hydroxy-lase,膽固醇7-羥化酶GSTA1:人谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶A1UGT1A:尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1 解毒UGT2B:尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶2BMRP2:肝細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白BSEP:膽鹽輸出泵MDR3:多重耐藥因子3OAT2:有機陰離子轉(zhuǎn)運體NTCP:鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白ASBT：Na 依賴膽酸運載體類二十烷酸類異戊二烯7-脫氫膽固醇氧固醇黃體素鹽皮質(zhì)激素單不飽和脂肪酸多不飽和脂肪酸肝細胞排泄物膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶1-促進細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1ATP-binding cassette transporter 膽鹽輸出泵

8、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白oxLDL的細胞毒性作用可引起血管內(nèi)皮細胞功能和結(jié)構(gòu)的改變，如使內(nèi)皮細胞變性、壞死和脫落，破壞血管內(nèi)皮完整性；血液中的單核細胞及LDL通過損傷的血管內(nèi)皮進入內(nèi)膜下加速脂質(zhì)條紋的形成；oxLDL刺激內(nèi)皮細胞和單核細胞/巨噬細胞分泌多種炎性因子、趨化因子及黏附分子，增強單核細胞和T淋巴細胞黏附及向內(nèi)膜下移行；進入內(nèi)膜下的單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，最終分化為巨噬細胞；oxLDL能夠上調(diào)巨噬細胞表面的清道夫受體數(shù)量并被過度攝取，導致胞內(nèi)大量膽固醇聚集進而形成泡沫細胞；大量泡沫細胞停留在血管壁內(nèi)，使動脈粥樣硬化斑塊得以形成脂肪分化相關蛋白膽固醇酯水解酶硬脂酰CoA去飽和酶1 scaveng

9、er receptor class B type 1ATP binding cassette transporter 降血脂藥CBP:cAMP response element binding protein binding proteinP300:一種重要的組蛋白乙?；窼CR-1:細胞核受體共激活因子PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶ERK:細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶GSK3:糖原合成酶激酶3MKP:絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶COX2:環(huán)氧化酶2ACO: 1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸氧化酶ADPR:脂聯(lián)素受體ApoA:肝細胞載脂蛋白SRC1:類固醇激素受體共同作用子PKA:蛋白激酶APKC:蛋白激酶C P38

10、:訊息傳遞路徑MAPK中的一個 激酶BCL6:B-Cell Lymphoma 6，屬轉(zhuǎn)錄抑制物ERK：細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶MKP:絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶LPL:脂蛋白脂酶VCAM: vascular cell adhesion moleculeMCP1:單核細胞趨化因子ADRP:脂肪分化相關蛋白4-羥基壬烯酸JNK:應激活化蛋白激酶ERK:細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶AP2:脂肪細胞/巨噬細胞脂肪酸結(jié)合蛋白C/EBP:CCAAT增強子結(jié)合蛋白前列腺素類法尼醇 X 受體甘油三酯膽汁酸CYP3A4:細胞色素P450超家族酶類中的一員BSEP:豚鼠膽汁酸鹽輸出泵NTCP:鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白MRP2:m

11、ultidrug resistance protein PLTP:磷 脂轉(zhuǎn)運蛋白ApoCIII:核激素孤兒受體調(diào)節(jié)載脂蛋白肝X受體羥固醇;氧化型膽固醇合成激動劑白細胞招募膽固醇流出物脂肪生成糖生成降低LXRE:肝X受體反應原件MMP-9:基質(zhì)金屬蛋白酶-降解和重塑細胞外基質(zhì)iNOS:誘導型一氧化氮合酶ABCA1:人膜轉(zhuǎn)運蛋白ABCG1: ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G1SREBP1c:膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1SCD1:固醇輔酶a去飽和酶1FAS:與FASL為一對跨膜蛋白異黃酮甾醇類白藜蘆醇亞油酸-亞麻酸二十碳五烯酸二十二碳六烯酸共軛亞油酸雙氫睪酮細胞外基質(zhì)重塑Ezrin:細胞骨架與細胞膜之間的連接蛋白SCAP:固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白PSA:前列腺特異性抗原維甲酸受體孤核受體HDAC:組蛋白去乙?；窷COR:核受體共抑制因子RIP140:受體相互作用蛋白,轉(zhuǎn)錄輔抑制因子PGC-1：胃蛋白酶原CGRIP1: RXR協(xié)同激活因子-增強雌激素受體-依賴的細胞外基質(zhì)中軟骨細胞的基因表達OATP:有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白GSTA1:人谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶A1UGT1A2:尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶CYP:細胞色素iNOS:誘生型一氧化氮合酶PBRE:苯巴比妥反應元件孕烷X受體利福平:一種半合成抗生素，能抑制細菌DNA轉(zhuǎn)錄合成RNA雄烷受體岡