gnrha與內(nèi)異癥不育和癌

1、促性腺激素類似物、癌癥、子宮內(nèi)膜異位癥與不育（GnRH-a，Cancer，Endometriosis and Infertility）中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院 郎景和第1頁GnRH-a 1971年Andrew Schally 分離、合成獲諾貝爾獎穩(wěn)定性、受體親和性、緩釋（半衰期長）、效價是天然100倍GnRH-A國際會議1988、1990、1993、1996、1999、第2頁第3頁促性腺激素釋素類似物（1）GnRH - analogues GnRH激動劑（GnRH-agonists） Goserelin 戈舍瑞林 諾雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林 抑那通 Tripto

2、relin 曲普瑞林 達菲林 Triptorelin 曲普瑞林 達必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 納法瑞林第4頁促性腺激素釋素類似物（2）GnRH - analogues GnRH激動劑（GnRH-agonists） Abarelin (有望年8月經(jīng)過FDA) Cetrotide (CET sereno inte SA) Non-peptide (orally active) TAK-013 NB1-42922第5頁第6頁GnRH-a作用及應用（1） 鎮(zhèn)壓（Suppress）性激素 消耗下丘腦-垂體傳導突觸前物質(zhì)，產(chǎn)生降調(diào)整作用，抑制垂體促性腺激素釋放，LH FSH ，

3、抑制卵巢E2.P釋放，使體內(nèi)雌激素水平處于絕斷狀態(tài)。 “可逆藥品去勢” 治療 - 激素依賴性疾?。?子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌 前列腺癌（睪酮），乳癌第7頁GnRH-a作用及應用（2） 抑制（Inhibit）中樞性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP） CPP-下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動，青春期提前， 8歲，10歲，年紀提前，性激素， GnRH test GnRH-a 垂體脫敏，分泌抑制，性激素， 第2性癥退化，生長減速 第8頁GnRH-a作用及應用（3） 控制（control）促性腺激素分泌動力學 抑制FSH、LH 預防過早黃素化，消除LH峰 促進卵泡生成

4、、增加數(shù)量和卵成熟 ART- 聯(lián)合COH，提供足夠數(shù)量、良好質(zhì)量 卵子 AIH/IVF/ET第9頁GnRH-a作用及應用（4） 開發(fā)（exploit）對外周組成細胞及細胞因子作用 一些局部組成GnRH受體表示及存在GnRH結(jié)合 位點發(fā)揮直接抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宮肌瘤、子宮腺肌瘤、子宮 內(nèi)膜異位癥 TIMP-1 、TIMP/mmp ，促進維持ECM完整 性第10頁GnRH激動劑存在3個問題 短暫刺激性腺激素（FSH、LH）增高，“點火”（flare-up）作用，可使有些癥狀（如出血）加重 垂體GnRH脫垂后，F(xiàn)SH、LH大幅度下降，大約是2-3周，能夠認為是阻抑制不完善 被胃腸消化，必須注

5、射第11頁GnRH抑制劑應運而生對垂體-性腺軸更有潛力、更及時抑制，快速進入性腺抑制，良好劑量依賴方式已進入臨床試驗 Abarelin，Cetrotide 1400 前列腺癌，期臨床，效果好， 防止睪丸切除第12頁口服生效GnRH-a應運而生 TAK-013 （日本） 口服 10mg/kg 二十四小時 LH NBI-42922（美國） 口服 5-200mg 靈活，方便，安全，易于耐受和接收第13頁子宮內(nèi)膜異位癥是生育年紀婦女常見病子宮內(nèi)膜異位癥是不育主要原因10% 生育年紀婦女 30%-40% 不育癥婦女 20 80% 不育+CPP 30% IVF-ET第14頁子宮內(nèi)膜異位癥治療目標和方針 減

6、縮及去除病灶 減輕及控制疼痛 治療及促進生育 預防及降低復發(fā)第15頁內(nèi)異癥所致不育 解剖及功效 內(nèi)分泌免疫 生物學 生化學 局部環(huán)境原因各種 機制疊加第16頁 不孕患者內(nèi)異癥粘連發(fā)生部位 -Jenkins et al. Obstet Gynecol, 1986第17頁第18頁解剖結(jié)構(gòu)改變 輸卵管粘連、扭曲、傘部活動受限、 梗阻、盆腔粘連 手術(shù)是有益 若解剖正常，其它造成不育機制通 常是推斷性 Anatomy & Infertility第19頁LUFS(黃素化卵泡未破裂綜合征)LUF HPL 79%EM INF50% Endocrinology & Infertility第20頁 不排卵、黃體功

7、效不足（30%） 卵子質(zhì)量不佳 影響對卵子捕捉（Pick up） 影響卵或受精卵運輸 子宮內(nèi)膜容受性異常 （整合素 3 ） 胚胎質(zhì)量 著床失敗 Biology & Infertility第21頁月經(jīng)作為盆腔“入侵者” Menstruation as the pelvic aggressor內(nèi)膜異位癥 作為“宿主”反應 Endometriosis: the host response Immunology & Infertility第22頁 從免疫效應而言，子宮是個特殊部位 (Privileged Site)，以生殖而論，它 “寬容”了胎兒。 但子宮內(nèi)膜 則不能“分享”在絕大多數(shù) 其它組織中免疫

8、耐受。 當其脫離子宮或進入有免疫能力環(huán) 境時，則成為免疫進攻對象。 Immunology & Infertility第23頁 或者EM者耐受下降（The Tolerance Break Down）,引發(fā)自動免疫疾?。ˋutoimmunity Syndrome）激活特異性B細胞抗體NK T細胞抗子宮內(nèi)膜抗體（Anti-Endometrial Antibodies） 干擾著床內(nèi)膜本身抗體，抑制精子運動 Immunology & Infertility第24頁 前列腺素水平（Prostaglandin Levels)上升 干擾卵子適時釋放 干擾輸卵管運動 影響黃體功效 子宮收縮,造成流產(chǎn) 引發(fā)CPP

9、，降低性交次數(shù)和受孕機會 Biochemistry & Infertility第25頁腹腔液及細胞因子，抑制精子活動和功效腹腔液量 Fe2+ Fe3+ OHNO合酶巨噬細胞 ROS增加前列腺素水平TNF2、IL6 （尤其是在紅色病變期） Cytokines & Infertility第26頁Endometriosis Fertility Index (EFI)第27頁Least Function Scoring System (LF Score) For each side, each tube, fimbria, and ovary was scored intraoperatively f

10、ollowing any surgical treatment based on its estimated capability to function postoperatively to create a pregnancy.The scoring system was: 4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunctional 0 = Absent or nonfunctional第28頁 The Least Function (LF) score was ca

11、lculated as the sum of the right and left lowest score assigned to the tube, fimbria, or ovary. The score therefore ranges from 0(both sides absent or nonfunctional) to 8 (both sides normal)LF Score4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunctional 0 = Absent

12、 or nonfunctional第29頁Estimated Cumulation Pregnancy Rates For Each Endometriosis Fertility Index (EFI) (n=1,015)第30頁第31頁內(nèi)異癥不育治療對策 腹腔鏡手術(shù)是最好治療（Laparoscopy） 助孕技術(shù)是最好治療（ART） 各種原因考慮（Multi-Factors） 方案個體化（Individuality）第32頁 腹腔鏡手術(shù)是最好治療 明確診療、臨床分期（r-ASF）及妊娠評定 分離粘連、恢復解剖、造口 創(chuàng)傷小，痛苦少，恢復快 妊娠率30-80%，期別間差異不顯著 （I期-36.

13、4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%） 重復手術(shù)不可取(卵巢損害)第33頁 期待6個周期 受孕率 24% 治療小于3個周期 受孕率 可達 37.4%-7th GnRH-a Symposium 對EM不孕者期待是不明智主動治療是值得推崇第34頁Lap + GnRH-a 6個月 12個月 妊娠率相當于單純Lap 12個月 24個月-7th GnRH-a Symposium 僅僅用 Lap 也是不夠 Lap + GnRH-a 效果好第35頁藥 物 治 療 單純藥品治療不改進生育情況 復發(fā)率高,只能緩解EM癥狀 手術(shù)+藥品可降低復發(fā) GnRHa是重癥EM治療和助孕準備主要

14、選擇第36頁輔助生育技術(shù)（Assisted Reproductive Techniques, ART）是主動、主要處理內(nèi)異癥不育辦法比較 COH/AIH Vs IVF/ET控制性促排卵（Controlled Ovarian Hyper-stimulation, COH）丈夫精液授精（Artificial Insemination by Husband, AIH）第37頁IVF/ET受孕率顯著高于COH/AIH 一個IVF/ET周期比6個COH/AIH還高 俄羅斯比較 C.CFSH，HMGFSH，GnRHaHMGFSH， GnRHaC.CFSH 用GnRHa組效果更加好，尤適于中、輕度EM 臺灣

15、省 第38頁不一樣刺激排卵方法組患者特征、懷孕率和流產(chǎn)率C.C.+FSHHMG+FSHL+FMG+FSHLupline depot 后c.c.+FSH年紀（年）#32.4+3.933.5+3.932.8+3.533.8+3.8不孕時間(年)#3.0+1.93.4+2.33.3+2.33.6+2.4原發(fā)性不孕75繼發(fā)性不孕56懷孕率18/131(13.7%)*+11/59(18.6%)*61/272(22.4%)*+26/72 (36.1%)*流產(chǎn)率4/18(22.2%)2/11(18.2)10/61(16.4%)4/26(15.4%)異位率1/16(1.6%)# 值為平均值+標準差。 *p 0

16、.05, +p 5cm, GnRH-a 一個月， Lap D&T術(shù)后GnRH-a 2個月后， 較輕者 COH+AIH術(shù)后GnRH-a 2個月后,重者直接 IVF/ET復發(fā)病例， GnRH-a 2個月，抽吸“巧囊”,下個月IVF/ETEM Stage III/IV-臺北醫(yī)大 鄭啟瑞， 第46頁 內(nèi)異癥不育診治初步提議腹腔鏡檢診治，解除解剖學原因內(nèi)分泌調(diào)查，解除其它不育原因輕、中度EM，期待六個月、指導，進而COH/AIH；不成功 IVF/ET重度EM，或用GnRHa3個月；或直接 IVF/ET Adamson,G.D and Martin DC第47頁 強調(diào) Active management

17、期待不可取 GnRH-a治療后6個月是“黃金時期” GnRH-a后2-3次AIH失敗及時轉(zhuǎn)IVF/ET EM是進展性疾病 EM是易于復發(fā)疾病 治療不孕應該“速戰(zhàn)速決”！第48頁第49頁GnRH-a 治療EM引發(fā)疼痛GnRH-a 能夠有效地控制CPP 89例EM，GmRH-a t add back 2/3 有顯著效果 OCS組癥狀消失20% Germany.第50頁GnRH-a治療EM引發(fā)盆腔粘連機制與用途E 降低粘連形成生長激素釋放素VEGF Basic-FGF（成纖維生長因子） 降低凝集過程，纖維形成頻度、范圍及程度均下降改變血管耐受性和免疫反應抑制出血、降低纖維化、降低成纖維細胞侵入基質(zhì)降

18、低盆腔炎癥程度第51頁GnRH-a治療子宮腺肌癥子宮腺肌癥-50%月經(jīng)多，30%月經(jīng)少，80%CPP，80%合并肌瘤治療棘手，不論是手術(shù)或是藥品GnRH-a 可減縮體積（14天，30%；8周，50%） 可改進癥狀（80% 緩解）GnRH-a 血管降低，壞死，病變層次趨于清楚，可保子宮，可ART美國65萬婦女被切除子宮，40%肌瘤、EM，20%出血，耗資20.5億?？煞裼盟幤罚康?2頁GnRH-a對腫瘤治療（1）GnRH GnRH-型、 GnRH-型、（ GnRH-）GnRH-R GnRH-R、 GnRH-R“第二GnRH系統(tǒng)”（Second GnRH System）卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥多表示GnRH- R不一樣細胞中GnRH-R （Xenopue）和GnRH-R（Sheep）表示不一樣第53頁GnRH-a對腫瘤治療（2）GnRH-a 能夠經(jīng)過垂體抑制，間接作用腫瘤，抑制細胞增生GnRH-a 也能夠連接作用于腫瘤，引發(fā)細胞凋亡第54頁GnRH-a對腫瘤治療（3）80