bnp在心衰治療中的地位

1、bnp在心衰治療中的地位bnp在心衰治療中的地位BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用 目 錄BNP的臨床意義及生理作用BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用 目BNP的臨床BNP上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄11981年de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能2同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)二硫鍵 10年以后，在1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）453 1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）

2、 得以分離提純BNP上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄1196種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時(shí)，心房對(duì)其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。BNP （ B型利鈉肽，32肽） 主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細(xì)胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等也可以產(chǎn)生BNP。CNP （ C型利鈉肽，22或53肽） CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。 Urodilatin（U型利鈉肽，32肽） 由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利

3、尿作用。DNP和VNP研究不多利鈉肽家族6種心血管型肽：利鈉肽家族BNP的產(chǎn)生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108 室壁張力增加有生理活性無生理活性5腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素。隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。BNP的產(chǎn)生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）特性BNPNT-proBNP氨基酸數(shù)目3276生物活性有無正常血漿濃度，pg/ml5-507-160血漿半衰期，分鐘2260-120對(duì)血流動(dòng)力學(xué)變化的反應(yīng)時(shí)間，小時(shí)21

4、2異常界值*，pg/ml100125（75歲）450（75歲）BNP與NT-proBNP的特性 *根據(jù)package insert for Biosite (BNP) 和 Roche Diagnostics (NT-proBNP)特性BNPNT-proBNP氨基酸數(shù)目3276生物活性有無正BNP vs NT-proBNP 之血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo) BNP濃度的變化與肺毛細(xì)管楔壓 （PCWP) 、肺動(dòng)脈楔壓(PAW) 的變化很好相關(guān),能良好反映血管功能狀態(tài)和治療效果BNP、 NT-proBNP與PCWP的關(guān)聯(lián)Gegenhuber et al., Clinical Chemistry 50, No. 2,

5、 2019.ZJBNP vs NT-proBNP 之血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo) BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用 目 錄BNP的臨床意義及生理作用BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用 目BNP的臨床9BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測心衰病人的預(yù)后評(píng)估早期/輕度心臟功能不全的檢測急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)11BNP的臨床意義心衰生物學(xué)標(biāo)志物BNPNTproBNP美國2019ACCF/AHA指南和歐洲2019ESC指南均進(jìn)一步充分肯定了BNP/NT-proBNP 作為心衰生物學(xué)標(biāo)志物在診斷、鑒別診斷和預(yù)后中的臨床價(jià)值。美國2019ACCF/AHA指南認(rèn)為BNP/NT-pro

6、BNP 動(dòng)態(tài)監(jiān)測有一定臨床價(jià)值，推薦用于院外（或門診）患者和急性心衰患者。心衰生物學(xué)標(biāo)志物BNPNTproBNP11心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟。縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素 II醛固酮內(nèi)

7、皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期13心力衰竭心衰代償期縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)B12心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素 II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭14心衰失代償期BNP縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用 目 錄BNP的臨床意義及生理作用BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用 目BNP

8、的臨床14重組人腦利鈉肽 （rhBNP）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464 Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。國外制劑：奈西立肽、 Natrecor（2019）國內(nèi)制劑：新活素（2019）DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS16重組人腦利鈉肽 （rhBNP）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1新活素作用機(jī)制cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRAR

9、CcGMPGTP選擇性藥理作用有助于糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利鈉排尿?qū)+及SCr無影響抗心臟重塑抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活rhBNP藥理作用有助于糾正利鈉排尿?qū)+及SCr無影響抑制神經(jīng)rhBVMAC試驗(yàn) 腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但腦鈉肽起效速度似乎更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2019FUSION試驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數(shù)更少（P25% 降低29.5%31.4%0.11治療終點(diǎn)時(shí)的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50

10、.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗(yàn)C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2019;365:32-43.30天內(nèi)任何時(shí)間安慰劑腦利鈉肽(n=3498)P值eGFR26主要復(fù)合結(jié)果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險(xiǎn)比率 0.93 (95% CI: 0.8,1.08) 9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率0246810

11、12Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0)%P=0.3128主要復(fù)合結(jié)果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率10.所有受試者N=6860 N=6769 正性肌力藥無Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管擴(kuò)張劑無任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿劑無有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受試藥負(fù)荷劑量無有N=2612 N=4248 N=256

12、4 N=4205 入院到入組時(shí)間15.515.5N=3428N=3432N=3369N=340024 hours呼吸困難改善（顯著+中度）6 hours呼吸困難改善（顯著+中度）OR 1: 腦利鈉肽;顯著、中度改善 vs.其他情況的比值及早應(yīng)用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速ASCEND-HF試驗(yàn)C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2019;365:32-43.所有受試者N=6860 N=6769 正性肌力藥無N=657腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結(jié)果一致腦利鈉肽對(duì)患者腎功能無影響，也不會(huì)如某些薈萃分析所 提出惡化腎功能的質(zhì)疑腦利鈉肽對(duì)30天各種原因死

13、亡率沒有影響；急性心衰患者應(yīng)用腦利鈉肽進(jìn)行治療是十分安全的；ASCEND-HF的進(jìn)一步分析很可能對(duì)急性心衰有更好的理解，患者個(gè)人可能會(huì)從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處ASCEND-HF試驗(yàn)C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2019;365:32-43.腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結(jié)果一致ASC29不同的聲音 在AHF治療的最初24小時(shí)出現(xiàn)呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個(gè)有用的客觀檢測指標(biāo)。在這一ASCEND-HF試驗(yàn)子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結(jié)果具有相關(guān)性。31不同的聲音 在AHF治療

14、的最初24小時(shí)出現(xiàn)呼bnp在心衰治療中的地位及早應(yīng)用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速及早應(yīng)用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速bnp在心衰治療中的地位bnp在心衰治療中的地位Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology，2019Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法長期皮下注射B-型利鈉肽最新研究：Horng H. Chen, Jour

15、nal of the ObjectsSC BNP8 weeks Heart failureefficacysafetyObjectsSC BNPHeart failure36MethodsgroupsSC BNP (10 g/kg bid) (n = 20) placebo (n = 20) Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecondary outcomes LV lling pressure by Doppler echo, humoral function, and renal functi

16、onall patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II to III HF. 38MethodsgroupsSC BNP placebo 37Results1.Effects of SC BNP on LV structure and functionn =4039Results1.Effects of SC BNP o382.Change in LV Doppler E/e Ratio and LA Volume Index402.Change in LV Dop

17、pler E/e 393. Effects of SC BNP on clinical well-being413. Effects of SC BNP on clin404. Effects of SC BNP on neurohumoral parameters424. Effects of SC BNP on neur415. Effects of SC BNP on renal function435. Effects of SC BNP on rena426. Serious adverse events and adverse events.Serious adverse ： BN

18、P group : Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group: One subject had worsening HF symptomsAdverse Events: 446. Serious adverse events an43Conclusions improved LV remodelingLV lling pressureMinnesota Living with Heart Failure scoreNovel safeefcaciousnesiritide45Conclusions improved LV remo44rhBNP的臨床應(yīng)用通常與利尿劑合用，可顯著增加尿量，迅速緩解呼吸困難；也可與其他血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥物合用適應(yīng)癥： 急性心力衰竭； 慢性心力衰竭加重期；應(yīng)用時(shí)機(jī)： 宜早用，而不是山窮水盡時(shí)才用 可先用，而不是其他血擴(kuò)劑無用時(shí)才用46rhBNP的臨床應(yīng)用避免負(fù)荷劑量注射速度過快引起嚴(yán)重低血壓避免血容量不足、低血