《免疫學》-細胞因子

1、免疫學-細胞因子免疫學-細胞因子本章教學內(nèi)容第一節(jié)細胞因子的概述第二節(jié)細胞因子的結構及其受體第三節(jié)細胞因子的生物學活性第四節(jié)細胞因子的臨床意義編輯課件本章教學內(nèi)容第一節(jié)細胞因子的概述編輯課件本章教學目的：1、掌握細胞因子的概念，細胞因子的共同特 點及主要生物學活性；2、熟悉細胞因子的分類；3、了解細胞因子受體的特點及其分類4、了解細胞因子的臨床意義編輯課件本章教學目的：編輯課件教學重點及難點1、細胞因子的概念，細胞因子的共同特點；2、細胞因子的分類；3、細胞因子的主要生物學活性 編輯課件教學重點及難點編輯課件第一節(jié)細胞因子的概述一、細胞因子的概念二、細胞因子的種類三、細胞因子的共同特征編輯課件

2、第一節(jié)細胞因子的概述一、細胞因子的概念編輯課件一、 細胞因子（Cytokines）的概念 由機體的免疫細胞和非免疫細胞合成和分泌的小分子蛋白（或糖蛋白），它既是免疫調(diào)節(jié)分子，又是效應分子。它與相應受體結合而作用于靶細胞。根據(jù)來源，細胞因子包括：淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴因子；單核-巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子；非淋巴細胞、非單核巨噬細胞產(chǎn)生的因子：主要由骨髓、胸腺基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生。第一節(jié)細胞因子的概述編輯課件一、 細胞因子（Cytokines）的概念 第一節(jié)細胞淋巴因子和單核因子編輯課件淋巴因子和單核因子編輯課件目前已知白細胞介素（interleukin，IL）、干擾素（interferon，I

3、FN）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF-）等均是免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子，它們在免疫系統(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用，在異常情況下也會導致病理反應。編輯課件目前已知白細胞介素（interleukin，IL）、干擾素（二、細胞因子的種類（一）白細胞介素（interleukin，IL）將介導白細胞間相互作用的一些細胞因子命名為白細胞介素（IL）。許多IL不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相互作用，如：造血干細胞、

4、血管內(nèi)皮細胞、纖維母細胞、神經(jīng)細胞、成骨和破骨細胞的相互作用。目前已發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-2、IL-333等33種以上。編輯課件二、細胞因子的種類（一）白細胞介素（interleukin，編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件白細胞介素的主要作用是：促使T和B細胞增殖和分化；增強NK細胞以及單核細胞的殺傷活性；刺激造血細胞參與炎癥反應；誘導抗體的產(chǎn)生；促進血小板的生成等。編輯課件白細胞介素的主要作用是：編輯課件IL-2：目前在臨床廣泛使用。主要Th1細胞分泌，133aa多肽，為免疫系統(tǒng)最重要分子之一。在幫助免疫系統(tǒng)與疾病的斗爭中被廣泛使用并起重要作用。生物學效應：促進T

5、、B細胞分化成熟，維持T細胞活性；誘導和增強細胞毒活性: 例如,可促進NK細胞活性并誘導成為殺傷腫瘤新型細胞LAK細胞; 誘導CD8+T細胞CTL；促進抗體生成，促進干擾素、腫瘤壞死因子的產(chǎn)生和釋放。具顯著免疫增強作用，故具很好的抗病毒、抗腫瘤作用和巨大臨床應用潛力。編輯課件IL-2：目前在臨床廣泛使用。主要Th1細胞分泌，133aa（二）集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）指可刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細胞增殖分化，在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落的細胞因子，被稱為集落刺激因子（CSF）。按其作用范圍分為：粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細

6、胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等。廣義上，凡是刺激造血細胞的細胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，如刺激紅細胞的紅細胞生成素 (erythro-poietin, Epo)，刺激造血干細胞的干細胞因子 (stem cell factor, SCF)，刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子 (leukemia inhibitory factor, LIF)編輯課件（二）集落刺激因子（colony stimulating 編編輯課件編輯課件臨床應用：腫瘤化療引起的血細胞減少；骨髓移植后重建造血功能；再生障礙性貧血、慢性腎衰、腫瘤及失血引起

7、的貧血；艾滋病、骨髓發(fā)育異常綜合征。編輯課件臨床應用：編輯課件（三）干擾素（interferon，IFN）IFN是最先發(fā)現(xiàn)的細胞因子。早在1957年，Issacs等人發(fā)現(xiàn)病毒感染的細胞產(chǎn)生一種因子，可抵抗病毒的感染和干擾病毒的復制，因而命名為干擾素。根據(jù)其來源和結構，可將IFN分為IFN-、IFN-和IFN-。IFN-屬于IFN-家族，其結構和大小與其它IFN-稍有差異，但抗原性有較大的不同。IFN-/：型干擾素。由漿細胞樣樹突狀細胞及 病毒感染細胞產(chǎn)生。抗病毒和抗腫瘤為主。IFN-： 型干擾素。主要由T細胞和NK細胞產(chǎn)生。 免疫調(diào)節(jié)為主。編輯課件（三）干擾素（interferon，IFN）編

8、輯課件名稱 氨基酸 受體 主要產(chǎn)生細胞 主要功能 殘基數(shù)IFN- 166 CD118 淋巴細胞、 抗病毒、 免疫調(diào)節(jié)促進 單核巨噬細胞 MHCI類和II類分子表達IFN- 166 CD118 成纖維細胞 抗病毒、抗細胞增殖免疫 調(diào)節(jié)促進MHCI類和II類分 子表達 IFN- 143 CD119 活化T細胞、 激活巨噬細胞、抗病毒， NK細胞 促進MHC分子表達和提呈 ，抑制Th2細胞 干 擾 素編輯課件名稱 氨基酸 受體 主要產(chǎn)生細胞 主要干擾素型別（亞型） 適應癥IFNa1bIFNa2aIFNa2bIFNIFN病毒性疾病病毒性疾病，腫瘤病毒性疾病，腫瘤多發(fā)性硬化癥類風濕性關節(jié)炎目前臨床應用干

9、擾 素編輯課件干擾素型別（亞型） 適應癥IFNa1b病毒性疾病目前臨床干擾素生物學效應：第一個用于臨床的基因工程產(chǎn)品，目前IFN-、IFN-和IFN-皆有基因工程產(chǎn)物，主要用于抗病毒、抗腫瘤方面治療。抗病毒作用: 型干擾素；抗腫瘤作用: /II型干擾素；誘導細胞因子產(chǎn)生；免疫調(diào)節(jié)作用。編輯課件編輯課件（四）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）TNF是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子。分為兩種：TNF-：由細菌脂多糖活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生， 可引起腫瘤組織出血壞死.又稱惡液質(zhì)素 (cachectin)；TNF-：由抗原或絲裂原刺激的T細胞產(chǎn)生，具有 腫瘤殺傷及

10、免疫調(diào)節(jié)功能。又稱淋巴毒素 (lymphotoxin)。編輯課件（四）腫瘤壞死因子（tumor necrosis facto編輯課件編輯課件生物學活性：抗腫瘤及抑瘤作用:TNF抗瘤機制尚不完全清楚，可能包括通過TNF受體介導的直接效應；誘導組織內(nèi)凝血活性，導致病理性凝血，阻斷進入瘤區(qū)的血流；誘導腫瘤局部的炎癥反應及血管改變；介導多種細胞的殺瘤性效應，如自然細胞毒細胞（NC）、殺瘤性單核巨噬細胞等?？共《咀饔?:對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。免疫調(diào)節(jié):能夠增強T細胞產(chǎn)生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2R的表達水平，從而促進T細胞的增殖；還能促進B細胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。 參與炎癥

11、和發(fā)熱發(fā)生:有中性粒細胞和單核細胞趨化作用，并使之活化和脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)。 編輯課件生物學活性：編輯課件TNF是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強的細胞因子之一。1984年TNF-基因工程產(chǎn)品開始試用于臨床。大量臨床試驗表明，天然的TNF-全身用藥不良作用嚴重，臨床應用受到極大限制。為此，近二十年來，國內(nèi)外眾多學者進行了優(yōu)化TNF-抗腫瘤作用的研究，包括局部用藥、聯(lián)合用藥、TNF-變構體及基因療法等，使之抗腫瘤作用增強、毒副作用減輕，呈現(xiàn)出較好的臨床應用前景。編輯課件TNF是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強的細胞因子編輯課件（五）生長因子（Growth factor,GF） ：主要包括轉化生長因

12、子（ TGF-） 、表皮生長因子（EGF） 、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 、神經(jīng)生長因子（NGF）等。編輯課件（五）生長因子（Growth factor,GF） ：編輯課生物學作用：炎癥、組織修復和胚胎發(fā)育等方面。抑制免疫活性細胞的增殖；調(diào)節(jié)細胞表型；抑制淋巴細胞分化；抑制細胞因子產(chǎn)生；與原癌基因表達有關。臨床應用：在治療傷口愈合、促進軟骨修復及通過免疫抑制劑治療自身免疫性疾病方面具潛在前景。編輯課件生物學作用：編輯課件（六）趨化性細胞因子（chemokine） 又稱趨化性細胞因子 （chemoattractant cytokine）由白細胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細胞分泌，可結合在內(nèi)皮細胞的表

13、面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的趨化和激活活性。已發(fā)現(xiàn)50余個成員。該家族成員依據(jù)其分子N端半胱氨酸的數(shù)目及其間隔，可分為CC、CXC（半胱氨酸任一氨基酸半胱氨酸）、C、CX3C四個亞家族。如：CXC亞家族（如IL-8）主要對中性粒細胞具有趨化和激活作用；編輯課件（六）趨化性細胞因子（chemokine） 又稱趨化性細胞因編輯課件編輯課件三、 細胞因子的共同特征天然細胞因子是由細胞產(chǎn)生的, 正常的靜息或休止狀態(tài)的細胞必須經(jīng)過激活后，才能合成和分泌細胞因子，細胞被激活后6-8h出現(xiàn)，24-72小時達到最高。絕大多數(shù)CK為低分子量（1530KD）糖蛋白，多數(shù)以

14、單體、少數(shù)以雙體、個別以三體形式存在；常以旁分泌或自分泌形式作用于鄰近細胞或CK產(chǎn)生細胞；生理狀態(tài)下，絕大多數(shù)CK只在局部起作用，少數(shù)CK可通過內(nèi)分泌的形式作用于遠處細胞；編輯課件三、 細胞因子的共同特征天然細胞因子是由細胞產(chǎn)生的, 正常的編輯課件編輯課件多種細胞都有產(chǎn)生CK的能力，如活化的免疫細胞、基質(zhì)細胞和某些腫瘤細胞等；CK的功能沒有特異性，也不受MHC的限制； CK作用的多向性：即一種細胞可產(chǎn)生多種CK，而一種CK又可由多種細胞產(chǎn)生；功能的高效性：即在pmol/L的水平就能發(fā)揮作用；多效性：即一種CK可作用于多種細胞，并產(chǎn)生多種生物學效應；重疊性：即多種CK可對同一細胞產(chǎn)生相同或相似的

15、效應編輯課件多種細胞都有產(chǎn)生CK的能力，如活化的免疫細胞、基質(zhì)細胞和某些A：CK的產(chǎn)生和功能概況B：CK發(fā)揮功能的模式編輯課件A：CK的產(chǎn)生和功能概況B：CK發(fā)揮功能的模式編輯課件CK功能的多效性、重疊性、協(xié)同性和拮抗性作用示意圖編輯課件CK功能編輯課件抗原于單核細胞作用后導致TH細胞活化并產(chǎn)生細胞因子，從而在整個免疫應答的不同過程中發(fā)揮相應的調(diào)節(jié)作用編輯課件抗原于單核細胞作用后導致TH細胞活化并產(chǎn)生細胞因子，從而在整第二節(jié)細胞因子的結構及其受體一、細胞因子的結構二、細胞因子的受體編輯課件第二節(jié)細胞因子的結構及其受體一、細胞因子的結構編輯課件第二節(jié)細胞因子的結構及其受體一、 細胞因子的結構 不

16、同細胞因子之間在結構上有很大差異，多數(shù)細胞因子為小分子多肽，分子量不超過60KD，多由100個左右的氨基酸組成。不同細胞因子之間無明顯的氨基酸序列同源性。多數(shù)細胞因子以單體形式存在，少數(shù)因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-等以雙體形式存在。絕大多數(shù)因子帶有糖基，糖基多與細胞因子的生物活性無關，可能起延長細胞因子體內(nèi)半衰期的作用。 編輯課件第二節(jié)細胞因子的結構及其受體一、 細胞因子的結構 編輯編輯課件編輯課件IL-8 編輯課件IL-8 編輯課件二、細胞因子的受體細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異性受體結合后才能發(fā)揮其生物學效應的。細胞因子受體與其他膜表面受體一樣，均由3個功能

17、區(qū)組成，即膜外區(qū)（細胞因子結合區(qū)）、跨膜區(qū)（疏水性氨基酸富有區(qū)）和膜內(nèi)區(qū)（信號傳導區(qū)）。細胞因子受體存在有單鏈、雙鏈或三鏈不同形式的結構。研究發(fā)現(xiàn)，有些細胞因子受體共同使用一條多肽鏈，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一鏈，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一鏈。由于細胞因子在受體水平存在相似性，因而會使用共同的信號傳導途徑，發(fā)揮類似的生物學效應。編輯課件二、細胞因子的受體細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異(信號傳導和轉錄因子)(家族胞漿酪氨酸激酶)編輯課件(信號傳導和轉錄因子)(家族胞漿酪氨酸激酶)編輯課件根據(jù)細胞因子受體膜外區(qū)的氨基酸序列，可將其主要分為以下受體家族：

18、1I型細胞因子受體家族 該家族胞外區(qū)約200個氨基酸具有同源性，有4個保守半胱氨酸及色氨酸-絲氨酸-任一氨基酸-色氨酸-絲氨酸（WSXWS）結構域，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM-CSF等的受體。 2II型細胞因子受體家族 該家族胞外段含4個保守的半胱氨酸，但無WSXWS結構域，包括所有類型IFN和IL-10等的受體。 編輯課件根據(jù)細胞因子受體膜外區(qū)的氨基酸序列，可將其主要編輯課件3免疫球蛋白超家族 該家族胞外區(qū)含免疫球蛋白分子的結構域，包括IL-1、M-CSF、SCF等的受體。4TNF受體家族 （ I I I

19、型細胞因子受體家族 ） 該家族胞外區(qū)含若干由40個氨基酸組成的富含半胱氨酸的結構域，包括TNF-R、TNF-R以及其他重要的膜分子（如CD40、CD27及死亡受體Fas、DR4、DR5等）。 5趨化因子受體家族 該家族成員分子含7個跨膜結構域，包括CCR111、 CXCR15, CR1與CX3CR1。多數(shù)趨化因子受體可與若干不同的趨化因子結合。編輯課件3免疫球蛋白超家族 編輯課件編輯課件編輯課件細胞因子受體的公有亞基編輯課件細胞因子受體的公有亞基編輯課件編輯課件編輯課件第三節(jié) CK的生物學活性一、免疫細胞的調(diào)節(jié)劑二、免疫效應分子三、造血細胞刺激劑四、炎癥反應的促進劑五、其它活性編輯課件第三節(jié)

20、CK的生物學活性一、免疫細胞的調(diào)節(jié)劑編輯課件第三節(jié) CK的生物學活性細胞因子具有廣泛的生物學活性，能促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。一、免疫細胞的調(diào)節(jié)劑免疫細胞之間存在錯綜復雜的調(diào)節(jié)關系，細胞因子是傳遞這種調(diào)節(jié)信號必不可少的信息分子。編輯課件第三節(jié) CK的生物學活性細胞因子具有廣泛的生物學活性，編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件二、免疫效應分子 在免疫細胞針對抗原（特別是細胞性抗原）行使免疫效應功能時，細胞因子是其中重要效應分子之一。與抗體和補體的免疫效應分子相比，細胞因子的免疫效應功能特點是作用強、持續(xù)時

21、間短。主要為非抗原特異性作用，并主要參與細胞免疫功能，在抗腫瘤、抗細胞內(nèi)寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用，例如：1.TNF -和INF-可直接造成腫瘤細胞的凋零（apoptosis），使瘤細胞DNA斷裂，細胞萎縮死亡。2.干擾素、可干擾各種病毒在細胞內(nèi)的復制，從而防止病毒擴散。編輯課件二、免疫效應分子 編輯課件編輯課件編輯課件三、 造血細胞刺激劑 從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的分化發(fā)育漫長道路中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。 一些造血干細胞的細胞因子可明顯刺激這些集落的大小和數(shù)量。 編輯課件三、 造血細胞刺激劑 編輯課件編輯課件編輯課件四、 炎癥反應的促進劑 炎癥是機體對外來刺激

22、產(chǎn)生的一種病理反應過程。癥狀表現(xiàn)為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發(fā)現(xiàn)有大量炎癥細胞，如粒細胞、巨噬細胞的局部浸潤和組織壞死。在這一過程中，一些細胞因子起到重要的促進作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等可促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放，可直接刺激發(fā)熱中樞引起全身發(fā)燒，加重炎癥癥狀。 編輯課件四、 炎癥反應的促進劑 編輯課件五、 其它活性 許多細胞因子除參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)效應功能外，還參與非免疫系統(tǒng)的一些功能。例如，IL-8具有促進新生血管形成的作用；M-CSF可降低血膽固醇；IL-1刺激破骨細胞、軟骨細胞的生長；IL-6促進肝細胞產(chǎn)生急性期蛋白等。這些作用為免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間

23、的相互調(diào)節(jié)提供了新的證據(jù)。編輯課件五、 其它活性 編輯課件編輯課件編輯課件第四節(jié)細胞因子的臨床意義一、 細胞因子與疾病二、細胞因子與治療三、細胞因子的檢測編輯課件第四節(jié)細胞因子的臨床意義一、 細胞因子與疾病編輯課件第四節(jié)細胞因子的臨床意義一、 細胞因子與疾病 （一）細胞因子及其受體的缺陷包括先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷兩種病理情況。如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導致TM細胞產(chǎn)生的各種細胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的一系列癥狀。（二）細胞因子表達過高在炎癥、自身免疫病、變態(tài)反應、休克等疾病時，某些細胞因子的表達量可成百上千倍地增加。例如類風

24、濕關節(jié)炎的滑膜液中可發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。應用細胞因子的抑制劑有可能治療這類炎癥性細胞因子水平升高的疾病。編輯課件第四節(jié)細胞因子的臨床意義一、 細胞因子與疾病 編輯課件（三）可溶性細胞因子受體水平升高細胞因子受體從細胞膜上脫落下來，存在于體液和血清中，使可溶性細胞因子受體水平升高。這類分子可能結合細胞因子，使其不再與膜表面受體結合，因而封閉了細胞因子的功能。編輯課件（三）可溶性細胞因子受體水平升高細胞因子受體從細胞膜上編輯課件編輯課件二、細胞因子與治療 目前利用基因工程技術生產(chǎn)重組細胞因子，作為生物應答調(diào)節(jié)劑（BRM）治

25、療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好療效，成為新一代的藥物。 編輯課件二、細胞因子與治療編輯課件細胞因子療法（cytokine therapy）基本上可分為兩種，即細胞因子補充和添加療法及細胞因子阻斷和拮抗療法。（一）細胞因子補充和添加療法通過各種途徑使患者體內(nèi)細胞因子水平增加，充分發(fā)揮細胞因子的生物學作用，從而抵御和治療疾病。經(jīng)過大量臨床資料驗證，以下幾種細胞因子的臨床適應癥比較明確、臨床療效比較肯定:編輯課件細胞因子療法（cytokine therapy）基本上可分為1IFN：IFN-2主要用于治療病毒性感染和腫瘤。對病毒性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。2IL-2：目前多將IL-2與LAK/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞瘤、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌有較顯著的療效3TNF：局部應用，全身應用副作用嚴重。4CSF：用于各種粒細胞低下患者，如