7-2013級生化課件18細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)原理

1、細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)原理第十八章PRINCIPLES OF CELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION？腎上腺素血糖升高應(yīng)激狀態(tài)糖原分解磷酸化酶a3多細(xì)胞生物 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞 系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控 機(jī)體活動。外界環(huán)境變化時(shí)4細(xì)胞信息傳遞方式 相鄰細(xì)胞的直接接觸 細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能5細(xì)胞信息傳遞的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)信號系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)Signal Transductionsignalmoleculestarget cellreceptorIn

2、tracellular signalbiological effectsignalmolecules細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)基本原理GENERAL PRINCIPLES OF CELL COMMUNICATION膜受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑SIGNALING PATHWAYS OF MEMBRANE RECEPTORS核受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo)SIGNALING PATHWAYS OF NUCLEAR RECEPTORS 7本章主要內(nèi)容第一節(jié) 細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)基本原理General Principles of Cell Communication細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)體系的基本要素信息分子受體特性信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的交互聯(lián)系8細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)體

3、系的基本要素Elements of Cell Communication信息分子 signal molecule受體 receptor轉(zhuǎn)導(dǎo)體 transducer效應(yīng)體 effector910Extracellular signal molecule (ligand)Receptor proteinIntracellular signaling proteinsMetabolic enzymeGene regulatory proteinCytoskeletal proteinAltered metabolismAltered gene expressionAltered cell shape

4、 or movement(transducer)(effector)信息分子Signal Molecule內(nèi)分泌旁分泌自分泌細(xì)胞間直接接觸 11作用方式小分子親脂性分子 類固醇激素、甲狀腺素、維生素D、維甲酸親水分子 肽類激素、細(xì)胞因子、小分子荷電分子親脂分子中只與膜受體結(jié)合者 前列腺素氣體分子 NO CO12信息分子的種類受體特性Characteristics of Receptor高度特異，配體只作用于有其受體的靶細(xì)胞同一配體的受體可存在于不同細(xì)胞，產(chǎn)生不同生物學(xué)效應(yīng) nAChR: 肌肉收縮（骨骼?。?； 心房肌收縮減弱（心肌）不同配體-受體復(fù)合物在某些細(xì)胞可發(fā)揮同樣的生物學(xué)作用 胰高血糖素

5、 腎上腺素13分解糖原，升高血糖14細(xì)胞膜受體 membrane receptor受體分類核受體 nuclear receptor 與G蛋白偶聯(lián)的受體 含內(nèi)在酶結(jié)構(gòu)的受體 與胞漿中酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體 離子通道受體 （nAChR)胞內(nèi)受體核受體Nuclear Receptor多位于胞漿/核內(nèi)激素與受體結(jié)合成復(fù)合物，在核內(nèi)識別并結(jié)合DNA的調(diào)控區(qū)段，對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。 類固醇激素 甲狀腺素15信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的交互聯(lián)系Cross Talk of Signal Transduction Pathway一條信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的成員可干預(yù)另一條 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可共同調(diào)控同一信息 分子及基因

6、調(diào)控區(qū)一個信息分子可激活多條信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑16調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) regulatory network17第二節(jié) 膜受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Signaling pathway of membrane receptors G蛋白偶聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)含內(nèi)在酶結(jié)構(gòu)的受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與胞漿中酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一氧化氮的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白磷酸酶18G蛋白偶聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Signaling Pathway of G-protein-coupled ReceptorsG蛋白偶聯(lián)受體G蛋白cAMP信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷脂酰肌醇信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1920G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors,

7、GPCRs)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)疏水螺旋七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白(guanylate binding protein)是一類位于細(xì)胞膜胞漿面，與GTP或GDP相結(jié)合的蛋白質(zhì)，由、 三個亞基組成。GDP非活化型GTP活化型美國科學(xué)家Gilman和Rodbell因發(fā)現(xiàn)G蛋白及其在細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用，而共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(1994) 。Martin RodbellAlfred G Gilman Gs: 激活腺苷酸環(huán)化酶 adenylate cyclase, AC 腎上腺素, 胰高血糖素, 甲狀旁腺素Gi : 抑制腺苷酸環(huán)化酶 adenylate

8、 cyclase, AC 嗎啡 Gq： 激活磷脂酶C 加壓素, 促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺素Go： 激活磷脂酶C 大腦中主要的G蛋白， 調(diào)節(jié)離子通道不同 G蛋白 亞基不同, 亞基基本相同 G蛋白的種類 G蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞途徑 激素 受體蛋白蛋白激酶效應(yīng)蛋白 生物學(xué)效應(yīng)酶 第二信使ACPLC cAMP途徑 磷脂酰肌醇途徑25cAMP 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組成胞外信息分子（腎上腺素，胰高血糖素）G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC) cAMP蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)配體+受體G蛋白ACcAMPPKA效應(yīng)蛋白 G蛋白的效應(yīng)蛋白

9、多位于質(zhì)膜 分子量120kD Gs促進(jìn)AC活性，Gi抑制AC活性 催化ATP生成重要的第二信使cAMP26腺苷酸環(huán)化酶 (AC)27 cAMP 的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶H2OMg2+（第二信使）cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)cAMP的作用 激活PKAPKA無活性PKA有活性31PKA的作用（1）對代謝的調(diào)節(jié)作用使效應(yīng)蛋白Ser/Thr磷酸化，調(diào)節(jié)物質(zhì)代 謝和基因表達(dá)。（cAMP-dependent protein kinase

10、，PKA）例：腎上腺素調(diào)節(jié)糖原分解 磷酸化酶激酶(inactive)磷酸化酶激酶b-P(active)磷酸化酶(inactive)磷酸化酶(active)磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶腎上腺素參與糖原分解，升高血糖 腎上腺素受體 腎上腺素 受體復(fù)合物激活s蛋白 激活A(yù)CATPcAMPPKAPKA磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶抑制劑 -P磷蛋白磷酸酶抑制劑 ？腎上腺素血糖升高應(yīng)激狀態(tài)糖原分解磷酸化酶a腎上腺素與 腎上腺素能受體結(jié)合cAMP磷酸化酶b激酶 (有活性)磷酸化酶b(無活性)磷酸化酶a(有活性)糖原1-磷酸葡萄糖ATPx 分子40 x 分子10 x 分子100 x 分子1000 x 分子10000

11、x 分子10000 x 分子 PKA (無活性)磷酸化酶b激酶 (無活性) PKA (有活性)血糖35(2) 對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件 (DNA)(cAMP response element , CRE)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (protein)(cAMP response element bound protein,CREB)PKA效應(yīng)蛋白5-TGACGTCA-3 GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核 膜結(jié)構(gòu)基因細(xì)胞核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)3839細(xì)菌毒素對G蛋白功能的影

12、響AC活性持續(xù)增高cAMP大量積聚霍亂毒素小腸上皮細(xì)胞通透性增加，導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉，脫水GsADP-核糖化Gs蛋白持續(xù)激活霍亂弧菌Gs的GTP酶失活支氣管對組胺、低血糖超敏感，導(dǎo)致陣發(fā)性咳嗽百日咳毒素百日咳桿菌GiADP-核糖化Gi的GDP不能釋放Gi蛋白持續(xù)抑制NAD40組成 胞外信息分子（加壓素，促甲狀腺素） G蛋白偶聯(lián)受體 Gq蛋白 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC) 磷脂酶C (phospholipase C, PLC) 甘油二脂 (diacylglycerol, DAG) 三磷酸肌醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )磷脂酰

13、肌醇信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑41甘油磷脂的降解磷脂酶（A1、A2、B、C、D）CH2OCR1OR2C O CH OCH2OPOXOOA1A2CD42DAG，IP3的生物合成磷脂酰肌醇二磷酸甘油二酯三磷酸肌醇43DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸(PS)和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放第二信使44 調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC的生理功能 調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起靶蛋白的絲氨酸 、蘇氨 酸殘基磷酸化。45HormonePIP2PKCGqIP3DAGPLCPLC signal transduction pathwayGene transcription t

14、arget proteinPCa 2+含內(nèi)在酶結(jié)構(gòu)的受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo)Signaling Pathway of Receptors with Intrinsic Enzymatic Activity含酪氨酸激酶的受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo) (receptor tyrosine kinase, RTK ) 含鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)的受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo) (guanylate cyclase, GC)含絲/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)的受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo) (serine/threonine kinase)47含酪氨酸激酶的受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的分子結(jié)構(gòu)Ras介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PLC介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷酸肌醇-3激酶(PI-3K)介導(dǎo)的

15、 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑48RTK受體結(jié)構(gòu)胞外區(qū)疏水跨膜螺旋區(qū)含RTK的胞內(nèi)區(qū)磷酸化絲氨酸磷酸化蘇氨酸磷酸化酪氨酸Receptor monomerDimerization and autophosphorylation of growth factor receptorsCell responseGrowth factorTPK domain Protein（inactive）SH2 domain Protein（active）PPYYYYRas介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（EGF）52 接頭蛋白 adaptor protein（Grb2，Sos） Ras Raf（MAPKKK） MAPKK MAPK trans

16、cription factor53接頭蛋白 Grb2 Growth factor receptor bound protein 2 含1個SH2、2個SH3結(jié)構(gòu)域，SH2識別磷酸化酪氨酸受體，SH3結(jié)合Sos. Sos 鳥苷酸交換因子(GEF) 促進(jìn)Ras與GTP結(jié)合激活RasRas蛋白 作用機(jī)理類似G，進(jìn)一步活化RafMAPKKKMAPKK55Raf （MAPKKK）具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，可激活MAPKK，繼而激活MAPKMAPKK（有絲分裂原活化蛋白激酶的激酶）雙重底物蛋白激酶，可使底物的酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸殘基均被磷酸化Mitogen-activated-protein ki

17、nase kinaseMAPK mitogen activated protein kinase使多種轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，調(diào)節(jié)基因表達(dá)Ras signal pathwayPLC介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（PDGF）PDGF與受體結(jié)合, 激活RTK，發(fā)生自身磷酸化PLC識別磷酸化的RTK，發(fā)生磷酸化磷酸化的PLC整合到膜上，催化PIP2水解成DAG及IP3，進(jìn)一步激活PKC57PDGFRTKPLCDAG/IP3PKC58磷酸肌醇-3激酶介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(phosphoinositide-3 kinase, PI-3k)59GPCR/RTKPI-3KPI-3，4-P2 /PI-3，4，5

18、-P3PKB (protein kinase B，Akt)細(xì)胞骨架重組、蛋白質(zhì)合成、糖原合成PDK(PI dependent kinase)含鳥苷酸環(huán)化酶的受體 (guanylate cyclase, GC)cGMP蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成 cGMP的合成和降解GTPGCMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMP含鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)的受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo) （心鈉素）使效應(yīng)蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能PKG 蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMPNOCOGC心鈉素R胞 膜PKA / PKC / PKG途徑比較：配體+受體Gs/i蛋白

19、ACcAMPPKA效應(yīng)蛋白配體+受體GCcGMPPKG效應(yīng)蛋白配體+受體Gq蛋白PLCPKC效應(yīng)蛋白DAG+IP3Ca2+(Ser/Thr)(Ser/Thr)(Ser/Thr)RTK含絲/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)的受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo)63 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）受體 骨形態(tài)形成蛋白（BMP）受體 受體分I型和II型 配體與受體結(jié)合后， I型和II型受體聚合，激活Smads 膜受體激活的Smads Smad1，2，3，5，8 （receptor-regulated Smads, R-Smads) 能與受體結(jié)合 通用的Smad Smad4 （common-partner Smad, Co-Smad) 不與受體結(jié)

20、合，與其他Smads結(jié)合 抑制性Smads Smad6，7 （inhibitory Smads) 與受體結(jié)合后阻止R-Smads與受體結(jié)合 SmadsSmad1,2,3,5,8Smad4與胞漿中酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo)Signaling Pathway of Tyrosine Kinase-linked Receptor66細(xì)胞因子受體+受體二聚化與JAK(Janus kinase)結(jié)合(TPK活性）受體和JAK磷酸化STAT激活（signal transducers and activators of transcription)與基因調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)白細(xì)胞介素干擾素促紅細(xì)

21、胞生成素67一氧化氮的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Signaling Pathway Related with Nitric Oxide68PKG 蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMPNOCOGC激素R胞 膜急性心絞痛，舌下含服硝酸甘油蛋白磷酸酶Protein Phosphatase與蛋白激酶作用相反，催化底物脫磷酸和蛋白激酶一樣，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息 轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要方式包括絲/蘇氨酸及酪氨酸脫磷酸化磷酸化與脫磷酸化體現(xiàn)了生物正/負(fù)調(diào)控的 協(xié)調(diào)與平衡69第三節(jié) 核受體及其信息轉(zhuǎn)導(dǎo)Signaling Pathways of Nuclear Receptor 為一超家族，在細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化中起重要作用，其配體為甲狀腺素、類固醇激素等脂溶性信息分子。70核受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)N端含轉(zhuǎn)錄激活區(qū)中部含DNA結(jié)合區(qū)C端含配體結(jié)合區(qū)71三個功能域72 II型：與配體結(jié)合前在胞核與DNA元件結(jié)合，抑制靶基因