QA-SOP-031-01 清潔驗(yàn)證管理規(guī)程 - 副本

1、 4/4QA-SOP-031-01 清潔驗(yàn)證管理規(guī)程 - 副本 目錄 1定義 (2) 2 清潔驗(yàn)證流程 (2) 3 設(shè)備的評(píng)估 (3) 4 驗(yàn)證項(xiàng)目的確定 (4) 5 清潔參照物質(zhì)的選擇 (4) 6 取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) (4) 7 設(shè)備內(nèi)表面積的確定 (5) 8 產(chǎn)品殘留限度的確定 (5) 9 檢驗(yàn)方法及檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證 (6) 10 取樣方法驗(yàn)證 (6) 11 設(shè)備清潔有效期 (6) 12 異常情況處理及注意事項(xiàng) (6) 13 再驗(yàn)證 (7) 14 文件變更歷史 (7) 【目的】 規(guī)范清潔驗(yàn)證程序，指導(dǎo)清潔驗(yàn)證的操作方法。防止藥品的交叉污染，通過(guò)驗(yàn)證確定上批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會(huì)

2、影響下批產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的程度。 【范圍】 本規(guī)程適用于在公司發(fā)生的所有清潔驗(yàn)證行為。本規(guī)程描述了清潔驗(yàn)證的具體方法，包括清潔驗(yàn)證流程、設(shè)備的評(píng)估、取樣點(diǎn)的選擇、設(shè)備內(nèi)表面積的計(jì)算、參照物質(zhì)的選擇、取樣方法、標(biāo)準(zhǔn)要求、清潔劑的殘留、檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證、取樣回收率試驗(yàn)、設(shè)備清潔有效期等。 【制定依據(jù)】 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)法律法規(guī)。 【職責(zé)】 干燥包裝車間負(fù)責(zé)制定本規(guī)程，各相關(guān)部門執(zhí)行、檢查。 【內(nèi)容】 1定義 清潔：指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。 在線清潔（CIP）：指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)的條件下的清潔工作。 最終淋洗

3、水：指設(shè)備清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣，也指在淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，用量需小于生產(chǎn)批量，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后的水樣。 2 清潔驗(yàn)證流程 3 設(shè)備的評(píng)估 設(shè)備的評(píng)估由質(zhì)量部負(fù)責(zé)進(jìn)行。評(píng)估內(nèi)容在驗(yàn)證總計(jì)劃中體現(xiàn)，根據(jù)設(shè)備用途的不同，設(shè)備評(píng)估用來(lái)確定哪些設(shè)備是多個(gè)活性成分共同接觸的，即公用設(shè)備；哪些設(shè)備是和某個(gè)產(chǎn)品單獨(dú)接觸的，即專用設(shè)備。 設(shè)備評(píng)估是確定哪些設(shè)備包括在清潔驗(yàn)證中，哪些設(shè)備不包括在清潔驗(yàn)證中，按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備分為三類：與多個(gè)產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備（公用設(shè)備）、不 直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備、僅與1個(gè)產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備（即專用設(shè)備）。 清潔驗(yàn)證包括與多個(gè)產(chǎn)品直接接

4、觸的設(shè)備，不包括不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備，僅與1個(gè)產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備完成部分清潔驗(yàn)證項(xiàng)目即可。 4 驗(yàn)證項(xiàng)目的確定 清潔驗(yàn)證項(xiàng)目包括：目視檢查、產(chǎn)品殘留量試驗(yàn)、微生物試驗(yàn)、清潔劑殘留量試驗(yàn)、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證、取樣回收率試驗(yàn)、設(shè)備清潔有效期。根據(jù)設(shè)備分類的不同選擇相應(yīng)的項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證。 與多個(gè)產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備（公用設(shè)備）應(yīng)進(jìn)行目視檢查、產(chǎn)品殘留量試驗(yàn)、微生物試驗(yàn)、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證、取樣回收率試驗(yàn)、設(shè)備清潔有效期，根據(jù)清潔劑的性質(zhì)考慮是否需要進(jìn)行清潔劑殘留試驗(yàn)，如僅用水進(jìn)行清潔則不需要進(jìn)行清潔劑殘留試驗(yàn)。僅與1個(gè)產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備（專用設(shè)備）只需進(jìn)行目視檢查，如果中間產(chǎn)品或活性成分的長(zhǎng)期殘留可能降解，產(chǎn)生有害

5、物質(zhì)，應(yīng)檢測(cè)殘留量。 5 清潔參照物質(zhì)的選擇 清潔參照物質(zhì)一般選擇最難清潔（溶解）的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。采用如下原理來(lái)確定清潔參照物：物料的溶解度、物料是否會(huì)妨礙清潔過(guò)程、物料毒性、物料的特性（如有些物料對(duì)設(shè)備材質(zhì)有一定的附著力）。 6 取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) 6.1棉簽擦拭法取樣 棉簽擦拭取樣適用于易于直接接觸設(shè)備表面的取樣，取樣時(shí)用適宜的溶劑潤(rùn)濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑。將棉簽頭按在取樣表面上，保持30角與取樣表面積接觸，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前

6、次擦拭移動(dòng)方向垂直，見(jiàn)下圖（用不銹鋼片作一個(gè)內(nèi)徑5cm5cm 的模具）。擦拭完成后，將藥簽放入取樣瓶。注意取樣點(diǎn)為3個(gè)，每只棉簽的取樣點(diǎn)為25cm2。棉簽應(yīng)選用清潔驗(yàn)證專用棉簽，不易掉棉絮（例如晨陽(yáng)CY-715A,清潔專用棉簽，一般長(zhǎng)15cm，也有7-8cm）。 6.2最終淋洗水取樣 淋洗水取樣適用于取樣面積大，不便拆卸的設(shè)備。根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。按照產(chǎn)品殘留量檢驗(yàn)樣品收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。也可在淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，用量必須小于最小生產(chǎn)批量，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后在相應(yīng)位置取樣。 6.3目視檢查 目視檢

7、查設(shè)備內(nèi)表面應(yīng)光滑無(wú)殘留。目視能發(fā)現(xiàn)低于4ug/cm2的殘留。 6.4取樣點(diǎn)的確認(rèn) 應(yīng)選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)，這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表 著對(duì)清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，如料斗的底部，閥門周圍，死角，清潔劑不易接觸到位置如密封墊圈的管道連接處，管徑由小變大處，岔管處。離心機(jī)排水區(qū)域，烘箱內(nèi)壁和烘盤。 7 設(shè)備內(nèi)表面積的確定 應(yīng)測(cè)定每個(gè)清潔驗(yàn)證設(shè)備的內(nèi)表面積，以計(jì)算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備內(nèi)表面積測(cè)定的準(zhǔn)確度應(yīng)具有實(shí)際意義，不必絕對(duì)的精確?？蓪?fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計(jì)算和測(cè)量。測(cè)量的原始記錄和計(jì)算作為原始數(shù)據(jù)進(jìn)行保存。 8 產(chǎn)品殘留限度的確定 計(jì)算方式一：基于日治療劑量的

8、0.1%，目前產(chǎn)品最小日治療劑量的1/1000出現(xiàn)在下一產(chǎn)品中最大日治療劑量；方式二：由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所至的濃度不得高于1010-6；方式三：基于毒理數(shù)據(jù)，半數(shù)致死量LD50，主要是針對(duì)有高活性高致敏性的產(chǎn)品，例如甾醇類，抗癌類。 方式一： b b b S MDD N MTD ? ? = 1000 L1/1000a 式中：MTDa為清潔前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb為清洗后產(chǎn)品的批量 MDDb為清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量 Sb為清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比（%，W/W） 方式二： 200070 * LD50 A= A為安全量 LD

9、50為活性成分的半數(shù)致死量 70為70kg成人平均重量 2000為安全系數(shù) 9 檢驗(yàn)方法及檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證 微生物及產(chǎn)品殘留的檢驗(yàn)方法與相應(yīng)產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法一致。檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)方法對(duì)被檢測(cè)物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度，方法驗(yàn)證包括檢測(cè)限度、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn)，線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50%150%，代表精密度的RSD 小于10%。 10 取樣方法驗(yàn)證 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的30cm30cm 的板材。如平整光潔的不銹鋼板。在鋼板上用鋼錐劃出20cm20cm 的區(qū)域，每隔5cm 劃線，形成16 塊 5cm5cm 的方塊。配制含待檢測(cè)物濃度在線性范圍內(nèi)的溶液，定量裝入噴霧器。

10、將約10ml 溶液盡量均勻地噴在5cm5cm 的區(qū)域內(nèi)。根據(jù)實(shí)際噴出的溶液量計(jì)算單位面積的物質(zhì)量(約1g/cm2)。自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板。用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕擦拭工具，按前述擦拭取樣操作規(guī)程擦拭鋼板，每擦一個(gè)方塊(25cm2)換一根擦拭棒，共擦6 個(gè)方塊。 將擦拭棒分別放人試管中，蓋上試管蓋，加入預(yù)定溶劑10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質(zhì)溶出。用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD，回收率不低于70%，多次取樣回收率的RSD 不大于10。 11 設(shè)備清潔有效期 清潔有效期限應(yīng)連續(xù)驗(yàn)證3個(gè)批次以上，當(dāng)清潔完成后，烘干設(shè)備，蓋上蓋子。由于中間體設(shè)備不考慮微生物，故不做設(shè)備清潔有效期的確認(rèn)。 12 異常情況處理及注意事項(xiàng) 所有驗(yàn)證項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果須符合標(biāo)準(zhǔn)要求，當(dāng)所有項(xiàng)目均符合規(guī)定時(shí)才能確定設(shè)備的清潔操作規(guī)程是可用的，清潔效果符合規(guī)定。 當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)不合格情況時(shí)，按照偏差管理規(guī)程進(jìn)行處理，進(jìn)行調(diào)查后，由設(shè) 備清潔操作規(guī)程起草人根據(jù)調(diào)查結(jié)果重新修行清潔規(guī)程，修訂后重新進(jìn)行驗(yàn)證，直至合格。 設(shè)備的清潔盡可能用自動(dòng)清潔的方式進(jìn)行清潔，使用人工進(jìn)行設(shè)備清潔時(shí)，影響清潔效果的因素很多，重現(xiàn)性較差，如不同的人員操作清潔效果可能不同。當(dāng)使用人工清潔的方式時(shí)，驗(yàn)證記錄需詳細(xì)記錄設(shè)備的清潔人，每個(gè)人清洗了那些設(shè)備或器具。以