國際制藥工程協(xié)會ISPE制藥工程基本的指南水和蒸汽系統(tǒng)設(shè)計說明

1、國際制藥工程協(xié)會(ISPE) 制藥工程基本指南目錄ISPE 簡介 .1國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(一) .3 國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(二) .7 國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(三)之水方案和系統(tǒng)計劃 .21國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和之蒸汽系統(tǒng)(四)之預(yù)處理方案 .33國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(五)之最后處理方案：非制藥 .48國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(六)之最后處理方案：注射用水 .71國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥

2、工程基本指南水和之蒸汽系統(tǒng)(七)之制藥用蒸汽 .87國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(八)之貯存和分配系統(tǒng) .111國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(九)之儀表和控制器 .151國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(十)之調(diào)試和確認 .164ISPE 簡介對于很多中國制藥行業(yè)的從業(yè)人員來說，ISPE 協(xié)會還是有些陌生。事實上，成立后的 28 年以來，ISPE 已經(jīng)在全球擁有 25000 名會員，成為提供行業(yè)信息、法規(guī)走勢和生產(chǎn)技術(shù)等各 方面的交流平臺，在全球的制藥行業(yè)發(fā)揮著越來越重要的作用。ISPE 創(chuàng)立于 1980 年，當時

3、在制藥行業(yè)，有一群走在行業(yè)前端的業(yè)內(nèi)人士，他們希望能與同行的其他公司進行交流及合作，以提高生產(chǎn)效率，而一個世界性的組織可以為制藥行業(yè) 的技術(shù)專家們提供有關(guān)實際應(yīng)用的信息。在美國坦帕州設(shè)有全球總部，在布魯塞爾設(shè)有歐洲總部，亞洲總部在新加坡。1997 年美國藥物食品監(jiān)管局（US FDA）做出評語：“感謝你們與 FDA 共同合作對美國及全球制藥行業(yè)在教育方面作出杰出的貢獻”在這樣的情況下，ISPE 成立了，其成立旨在提高制藥效率并提供最佳規(guī)范。未來，ISPE 將繼續(xù)為業(yè)內(nèi)專家提供市場上最新的技術(shù)信息及 規(guī)章制度趨勢。自 ISPE 成立后，會員數(shù)量急速增長，包括工程師，制藥領(lǐng)域的專家代表，質(zhì)量控制及質(zhì)

4、量保證人員等等。為了為廣大會員提供一個交流意見和實際應(yīng)用經(jīng)驗的平臺，ISPE 論壇應(yīng) 運而生，ISPE 也致力于通過論壇推進會員的教育程度，提高技術(shù)效率。ISPE 在全世界已擁有 25000 名會員，涵蓋制藥及生產(chǎn)行業(yè)的所有技術(shù)領(lǐng)域：機構(gòu)：制藥、生物科技、醫(yī)學(xué)設(shè)備、原料藥/中間體藥業(yè)、診斷系統(tǒng)生產(chǎn)商、設(shè)計/ 工程/建筑公司、政府部門、大學(xué)、設(shè)備生產(chǎn)商及供應(yīng)商等；專業(yè)：項目/設(shè)備/維修工程、制造/生產(chǎn)、質(zhì)量控制/保證管理、制程開發(fā)、微生物 學(xué)、規(guī)章事務(wù)、培訓(xùn)、材料管理、市場及銷售管理、采購、企業(yè)/產(chǎn)品管理等。ISPE 提供一個中立而有趣的環(huán)境讓專家、技術(shù)專家、管理者、顧問與學(xué)生們交流意見， 分享

5、實踐經(jīng)驗。ISPE 為成員提供教育、培訓(xùn)課程、出版物、會議與交流網(wǎng)來實現(xiàn)您的目標。所有會員都可通過參加 ISPE 的活動將自己的專業(yè)技術(shù)與同行交流。另外，ISPE 會員關(guān)系網(wǎng)不僅局限于制藥行業(yè)，ISPE 論壇還能使會員與來自全球各地的政府職員、承包商、供應(yīng)商、學(xué)術(shù)界人士甚至學(xué)生進行有益的交流，對每日發(fā)生的問題提供 實際解決方案。ISPE 網(wǎng)址為： HYPERLINK / /國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng) (一)1、 引言11 背景制藥工業(yè)用的水和蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計、建造和驗證（調(diào)試和確認）是建造者、工程專業(yè)人員和設(shè)備供應(yīng)商的關(guān)鍵機會。為此，要求水和蒸汽系統(tǒng)符合現(xiàn)行的 GM

6、P 規(guī)定，同時應(yīng)符合 其他一切管理法律、法規(guī)和規(guī)定。由于對管理要求的不同解釋和過分保守的設(shè)計方法，接入水和蒸汽系統(tǒng)的費用差別很大。 本指南旨在給予實際的、一致的解釋，而仍允許有靈活性和改進。本指南由 ISPE 根據(jù)各工業(yè)界和專業(yè)的代表反饋的信息以及 FDA 提出的意見而制訂。該 指南反映了 ISPE 關(guān)于水和蒸汽新系統(tǒng)工程的現(xiàn)行想法。工業(yè)標準的演變是大家公認的，因此本文件反映了對迄今為止的工業(yè)標準的理解。12 指南范圍本指南用于設(shè)計、建造和操作新的水和蒸汽系統(tǒng)。指南既不是一個標準，也不是一個詳細設(shè)計指南。水和蒸汽系統(tǒng)的驗證，包括調(diào)試和確認，不在本指南中作深入討論，而在“調(diào) 試和確認基本指南”中

7、闡述。本指南的目的是集中工程問題，并提供費用低廉的水和蒸汽系統(tǒng)。當闡述非工程問題時（例如：微生物問題），其中包括的資料是強調(diào)上述問題的重要性和上述問題對水和蒸汽系統(tǒng)設(shè)計產(chǎn)生的影響。因此，不全面闡述非工程問題，而需要技術(shù)資料時，必須向 QA 部門和 技術(shù)專家征詢專門意見。本指南主要用于符合美國國內(nèi)市場的規(guī)定，并遵循美國標準和參考文獻。而在今后的修 訂版中可以收編歐洲和其他非美國的標準。13 制藥水系統(tǒng)的一些適用 FDA 現(xiàn)行規(guī)程和指南：食品、藥品和化妝品條例美國藥典 XXIV21 CFR211高純化水系統(tǒng)檢驗的 FDA 指南14 基本概念本指南中闡述的基本概念有：定義所需水的質(zhì)量和配置供水系統(tǒng)的

8、方法臨界工藝參數(shù)工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）設(shè)計方案a） 定義所需水的質(zhì)量和配置供水系統(tǒng)的方法：從管理以及技術(shù)和財務(wù)觀點看，新的制藥用水和蒸汽系統(tǒng)最關(guān)鍵一步也許是所需水或蒸汽的技術(shù)規(guī)范制定的水或蒸汽的技術(shù)規(guī)范很可能對水、汽系統(tǒng)的壽命周期成本有較大影響，而超過隨后的任何設(shè)計決定。另外，受管理工業(yè)必須考慮不符合規(guī)范和供水系統(tǒng)故障的費用。因此，在設(shè)計過程中，在設(shè)計初期謀求質(zhì)保部門和技術(shù)專家的忠告對設(shè)計師至關(guān)重要。一旦確定水和/或蒸汽的工藝要求，則需提出系統(tǒng)設(shè)計方案。本指南介紹其他基本的水和蒸汽系統(tǒng)的預(yù)制構(gòu)件和每個預(yù)制件的有關(guān)優(yōu)/缺點。為此，在投資費用；供水化學(xué)；成品水質(zhì)量；化學(xué)處理；用水消耗；能耗；外

9、界服務(wù)維修費要求；化學(xué)/微生物/內(nèi)毒素排除功能等有 關(guān)方面，基本預(yù)制構(gòu)件都要考核合格。指南強調(diào)在供水質(zhì)量；預(yù)處理和最終處理系統(tǒng)設(shè)計；貯水和配水系統(tǒng)設(shè)計和操作/維修步 驟基礎(chǔ)上，應(yīng)當如何確定系統(tǒng)設(shè)計。本指南的目的是通過改善系統(tǒng)的性能和可靠性，來改善整個工業(yè)中制藥用水和蒸汽質(zhì)量的穩(wěn)定性。指南還提供給用戶其他基本的系統(tǒng)預(yù)制構(gòu)件，以能可靠和穩(wěn)定地生產(chǎn)所需的優(yōu)質(zhì) 水或蒸汽。b）臨界工藝參數(shù)：臨界參數(shù)定義為直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：因為微生物質(zhì)量無法實現(xiàn)直接監(jiān)測，所以根據(jù)控制微生物生長確定的參數(shù)通常認為是具有臨界性的。參數(shù)可包括溫度；UV 強度；臭氣濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學(xué)純度，其質(zhì)量屬性

10、（生產(chǎn)的水性能）可在每一工序中或其后和直接確認正確進行操作進監(jiān)測。關(guān)于生產(chǎn)制藥用水的系統(tǒng)，在正式的專題文 章中敘述的性能明顯構(gòu)成臨界參數(shù)。精密的儀器儀表系指測取臨界質(zhì)量屬性的儀表。本概念在第二章中闡述，并作為后一章 適用處闡述的基礎(chǔ)使用。c）工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）GEP 承認設(shè)計中的所有系統(tǒng)，不管是否是供水系統(tǒng)、供蒸汽系統(tǒng)、升降機、過程反應(yīng)器、安全閥或休息室等等，都需要采用某一方式進行調(diào)試和/或確認。幾乎所有系統(tǒng)都需要有文件證明，進行檢驗和現(xiàn)場試驗。GEP 利用本規(guī)范建議生產(chǎn)廠應(yīng)使所有責(zé)任人（工程師、操作工、質(zhì)保部門和其他有關(guān)部門），盡早介入計劃、設(shè)計、建造、調(diào)試/確認階段，以便保證對系統(tǒng)

11、 一次性完成文件。d）設(shè)計方案本指南強調(diào)供水系統(tǒng)能以許多不同的方法進行設(shè)計，但仍然符合系統(tǒng)的全部要求。指南 對設(shè)計鼓勵采用計劃法，以及來自本機構(gòu)各部門的資料，包括質(zhì)量保證部門。15 指南結(jié)構(gòu)指南結(jié)構(gòu)請參見下圖表 11。業(yè)已按邏輯決定過程編制章節(jié)，以有助于確定所需要的制 藥用水類型和提供水所需的系統(tǒng)設(shè)計。圖 11 制藥用水和蒸汽基本指南結(jié)構(gòu)國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng) (二)2、 主要設(shè)計原理21引言制藥用水在藥品生產(chǎn)中是最廣泛使用的成分，并且是設(shè)備/系統(tǒng)清潔的主要部分。因此，制藥用水的生產(chǎn)系統(tǒng)在各生產(chǎn)設(shè)施中是關(guān)鍵部分。生產(chǎn)制藥用水的性質(zhì)是盡量減少或消除污染的潛在源頭

12、。本指南考慮到這一點，并且考慮到工程師能設(shè)計出或保證控制風(fēng)險的工具。制藥用水和蒸汽的質(zhì)量，不僅從規(guī)章制度觀點看是關(guān)鍵，而且從財務(wù)觀點看也是關(guān)鍵。制藥 用水和蒸汽的技術(shù)規(guī)范對系統(tǒng)的壽命周期費用影響最大。為此，必須說明：所有制藥用水（非制藥和USP 專題篇目中規(guī)定的制藥用水）都能按技術(shù)規(guī)范生產(chǎn)。制訂無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中使用制藥用水和蒸汽系統(tǒng)里所需的微生物控制等級，需要了解 產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)廠根據(jù)充分了解工藝和系統(tǒng)設(shè)備的能力，需規(guī)定合適的制藥用水純度。生產(chǎn)廠必須確定每道處理工序的具體純化能力、設(shè)備運行的限制和關(guān)鍵參數(shù)，這在化學(xué)上、物理上或生物學(xué)上都影響水/蒸汽的規(guī)定質(zhì)量。技術(shù)專家的 QA 忠告應(yīng)

13、當極力獲取，以便對這個重要領(lǐng)域提供 進一步細節(jié)。USP 闡述兩種制藥用水質(zhì)量（USP 純化水和 USP 注射用水）。本指南支持上述兩種制藥用水的質(zhì)量，外加非制藥用水，包括“飲用水”。根據(jù)最后處理工序命名制藥生產(chǎn)中使用的非制藥用水（不包括“飲用水”），這是通常的做法。（即：反滲透/RO 水、去離子水/DI 水 等等）。在 USP 中，對專題篇目中規(guī)定的 USP 制藥用水制訂技術(shù)規(guī)程提供了指南。另外，高純化水 系統(tǒng)（由 FDA 人員開發(fā)）檢驗的 FDA 指南還給用戶提供有用資料。22美國藥典（USP）在美國，USP 是生產(chǎn)供消費的醫(yī)療產(chǎn)品的指南。USP 對若干種水，包括制藥（USP）劑型制備中使用

14、的兩種散裝水，“注射用水”和“純化水”，規(guī)定了水的質(zhì)量、純度、包裝和標簽標準。本指南涉及兩種制藥用（USP）水生產(chǎn)，而未提及 USP 中專門規(guī)定的其他“包裝水”。 USP24（和補遺）是本指南編制時的現(xiàn)行版本。221 USP 純化水“純化水”正式專門規(guī)定的要求：“純化水”：從符合“美國環(huán)境保護局國家主要飲用水條例”，或符合歐盟或日本類似條例的水中獲取， 并稱為“飲用水”不含添加劑采用合適的處理方法制取滿足水導(dǎo)電率的要求滿足總有機碳（TOC）要求222 USP 注射用水（WFI）“注射用水”的正式專門規(guī)定的要求：“注射用水”：符合“純化水”的全部要求采用合適的工藝制取，并采用蒸餾法或反滲透法純化

15、符合細菌內(nèi)毒素試驗要求，并且含量不超過 0.25USP 內(nèi)毒素單位/毫升采用合適方法制取，以便將微生物生長減至最低限度。223非專門規(guī)定的但合格的要求USP“一般資料”提供說明規(guī)定用意的背景資料。本指南附錄中包括下列資料：純化水系統(tǒng)要求經(jīng)常消毒和檢測微生物，以保證使用點上的水符合相應(yīng)的微生物質(zhì)量要求注射用水“最后采用蒸餾法或反滲透法處理”，這意味著蒸餾釜或 RO 設(shè)備是設(shè)施的最后工序?！氨仨氃O(shè)計生產(chǎn)、存儲和分配注射用水使用的系統(tǒng)，以防止微生物污染和微生物內(nèi)毒素 形成，并且必須驗證注射用水?！苯ㄗh“純化水”作用限量為 100CFU/100ml（10，000CFU/100ml）建議“注射用水”作為

16、限量為 10CFU/ml（10CFU/100ml）樣品最小量為 USP 純化水 1ml，而 WFI 為 100ml（FDA 建議純化水為 100ml，WFI 為 250ml）注：“必須強調(diào)：上述作用量指南并不是為了全部包括對使用成分水的各種情況。因此，生產(chǎn)廠有責(zé)任補充一般作用量指南，以便適合每種特殊的生產(chǎn)情況”USP24 第 2163 頁。在設(shè)計制藥或醫(yī)藥器械供水系統(tǒng)時，設(shè)計師向生產(chǎn)廠的技術(shù)專家咨詢，以便確定必須達到何種 純化等級是至關(guān)重要的。224 USP 試驗和儀器儀表要求三級電導(dǎo)率試驗級測量方法驗收標準一級用進水管路中的或定時取集的樣品，然后測取導(dǎo) 用 USP 最新修訂本中的一級表確定電

17、率和工作水溫。極限導(dǎo)電率。二級在強力攪拌并且在達到 251正常溫度后，5 分鐘凈值變化不超過 0.1s/cm就導(dǎo)電率而言，至少再試驗 100ml 一級定時取 時，則可測取導(dǎo)電率。若低于集的樣品。 2.1s/cm，說明符合要求。三級若二級試驗未滿足要求，則 5 分鐘內(nèi)在保持溫度 用 USP 最新修訂本的三級表確定極的情況下要重新試驗樣品。先添加限導(dǎo)電率。若測取的導(dǎo)電率超過極0.3ml/100ml 飽和氯酸鉀溶液，然后測定 PH 限值，或者 PH 值超過 5 至 7 的范精確到 0.1PH 單位。驗收調(diào)整測量導(dǎo)電率的儀表要求圍，說明水不符合要求。溫度測量0.25精度分辨率0.1s/cm導(dǎo)電率傳感器

18、常數(shù)2%精度讀數(shù)精度0.1s/cm進水管路中儀表位置：必須反映使用水的質(zhì)量。配水迴路的最佳位置一般在管路中最后 “使用點”閥后，并在貯水箱迴水接頭前。儀器型號：上述程序是根據(jù)“沉浸”或“流經(jīng)”導(dǎo)電率傳感器的用途?？刂芔SP 制藥用水使用的導(dǎo)電率讀數(shù)必須是非熱補償測量值。225總有機碳（TOC）和 TOC 控制要求TOC 在高純化水中是間接測取碳的的有機分子的。USP 采用進水管路中能作 TOC 試驗來代替 USP22“氧化物”濕式化學(xué)試驗。USP 根據(jù)研究成果和制藥用水系統(tǒng)的工業(yè)廣泛調(diào)查曾 測取的極限值為 0.5ppm 或 500ppb。測取 TOC 使用的儀器用儀器測取從水系統(tǒng)手工拆下的滑流

19、和定時采集的樣品的進水管路中的 TOC。而用自動出水管路中樣品輸入系統(tǒng)處理大量定時采集的樣品。USP 尚不阻止驗收技術(shù)的使用，但對下列儀器的試驗方法作了限制，因為這些儀器能完全氧化二氧化碳（CO2）中的有機分子、能測量在無機碳（IC）與有機分子氧化中生成的 CO2 含量間識別 CO2 的碳含量、保持儀器檢測極 限值等于或小于 0.05mg/L 和定期顯示設(shè)備的“適用性”。在許多驗收方法都可測取高純化水中的 TOC。所有驗收方法都有相同的基本操作法、徹底氧 化 CO2 的有機分子和測取該 CO2。根據(jù)上述概念，市場上供給的各種儀器都可使用三種基本方法，采用徹底氧化二氧化碳（CO2）中的有機分子，

20、并測取 CO2 中的碳含量來測取水樣品的有機碳。TOC 分析儀不同組合中，通常使用 4 種氧化法和 4 種 CO2 測量法。預(yù)計總碳（TC）量可包括溶解的 CO2產(chǎn)生的無機碳和必須從 TC 中減去的碳酸氫鹽，以便在樣品中產(chǎn)生總有機碳。而有些 TOC 分析儀采用先酸化樣品，然后去除氣體或真空排除 CO2 后再去除無機碳（IC）。制藥水中的 IC 含量一般非常低，所以通常無需采用 IC 清除工藝。TOC 分析儀型號試驗室分析儀進水管路分析儀進水管路中能工作的試驗室分析儀USP 驗收測量 TOC 業(yè)已證明成熟技術(shù)時，一般應(yīng)用試驗室質(zhì)量控制使用操作步驟。當上述技術(shù)在試驗室為普通技術(shù)時，則對管路 TOC

21、 應(yīng)用要作異常限制。TOC 分析儀必須：保持校準良好，以保證測取可靠的、連貫的讀數(shù)。定期檢查“適用性”標準化可在進水或出水管路中使用若裝在進水管路中，分析儀必須反映使用的水質(zhì)量超出偏差超出讀數(shù)可視為上述類型有機污染的直接結(jié)果。由于外部電干擾等，亦可發(fā)生測試信號。所 有測試信號都必須識別，并正式加以說明。必須提供處理超范圍測試信號的操作步驟。而操作步驟應(yīng)闡述連續(xù)驗收讀數(shù)后發(fā)生的短時測試峰信號，之后為類似驗收讀數(shù)，尤其在進水管路中使用時。操作步驟應(yīng)列出潛在干擾源，若測試信號在若干驗收讀數(shù)前和后發(fā)生，則允許驗收這種測試信號，無需再作調(diào)查。使用進水管路中批抽樣系統(tǒng)時，若將樣品分析時間延長至 30 或

22、60 分，而不用較短的分析時間，則可將未說明的測試信號減至最低限度。本技術(shù)能在較長時間內(nèi)測量更多的樣品，然后 在延長時間內(nèi)按照統(tǒng)計分析給出記錄結(jié)果。表 21進水管路與出水管路 TOC 監(jiān)測比較進水管路出水管路特性監(jiān)控器應(yīng)包括內(nèi)裝警報器，并將試驗室儀器應(yīng)能測取堅硬的氧化物含“超技術(shù)范圍”偏差編程序。本監(jiān) 量，并應(yīng)包括自動出水管路樣品輸入控器應(yīng)采用常規(guī)極限響應(yīng)法，并作 系統(tǒng)處理大量的定時采集樣品。為此，適用性試驗。需采用大量供給的清潔聚合物基樣品容器。試驗室儀器將需要試劑和控制 氣體。安裝費運行費根據(jù)上述特性，并安裝單機組，費 根據(jù)上述特性，費用居高。 用居中。若安裝多機組，則費用居高。費用低至高

23、，這取決于儀器適用性 費用高和極限響應(yīng)試驗的能力以及安裝的儀器數(shù)量。建議試驗頻次 448 次/日建議頻次根據(jù)儀器趨向特殊要求或“超技術(shù)規(guī)范”偏差有關(guān)要求以及隨后的調(diào)查。請參見“特殊要求” 章節(jié)。適用性和極限響應(yīng) 按照文件記載試驗頻次1 次/班1 次/班226 USP23 微生物的內(nèi)毒素試驗微生物污垢和內(nèi)毒素傳統(tǒng)方法是在水系統(tǒng)使用點取樣試驗。USP24 在這方面尚無變化。227 USP23 PH 測試需用符合 USP24PH 極限值的試驗水，該水為第 3 級出水管路導(dǎo)電率試驗的部分（PH 值必須確認在 57 范圍內(nèi)）。試驗可使用校準的出水管路中的儀表。必須使用已知 PH 值溶液，其值的范圍為 5

24、7 的溶液進行校準。校準頻次應(yīng)保證保持精度等級。關(guān)于方法和頻次的特 殊建議，請求助生產(chǎn)廠。228驗證的備用儀表當作出有關(guān)驗證的類型、地點和范圍的決定時，不應(yīng)排除監(jiān)測儀的故障。因為必須從驗收極限值中調(diào)查每個偏差，所以，應(yīng)當與校準的試驗室儀器一并補充進水管路儀表作為備用儀表。驗證應(yīng)包括出水管路方式運行，這可當作進水管路儀器的補充或替換方法。出水管路試驗室 試驗亦應(yīng)包括保持校準良好的備用儀器，以防萬一主機組發(fā)生故障。23231制藥用水質(zhì)量技術(shù)要求規(guī)定水的質(zhì)量任何制藥過程供給的水的質(zhì)量，都必須符合最終產(chǎn)品所需的質(zhì)量。這不足以詳細說明符合USP 中概述的兩種制藥用水的技術(shù)要求的水質(zhì)量。兩種水是指 USP

25、 純化水和 WFI，這是最低標準。如需用更高的技術(shù)要求，這取決于產(chǎn)品的預(yù)定用途和生產(chǎn)生品使用的工藝。按照成 品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術(shù)要求的邏輯性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責(zé)任。制藥用水的用途可分類為：劑型生產(chǎn)過程中的配料活性制藥配料（API）過程中配料（API 術(shù)語可與 BPC 即化學(xué)原料藥通用。）設(shè)備清潔或沖洗劑型配料使用的水必須是 USP 專門規(guī)定的，并且必須按技術(shù)要求生產(chǎn)。對可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有控制論據(jù)。關(guān)于注射用藥生產(chǎn)、某些眼藥和某些吸入劑，預(yù) 期應(yīng)使用 USP WFI 水。USP 純化水和 WFI 制藥用水的專門規(guī)定生產(chǎn)、加工或制藥工作配制中使用的水的基本要求

26、。關(guān)于制藥用水無要求的某些應(yīng)用方面，生產(chǎn)廠可制訂相當于 USPWFI 或純化水的質(zhì)量技術(shù) 要求，具體制訂取決于特殊用途。APIs 生產(chǎn)中作配料（無菌散裝除外）或者清洗或沖洗循環(huán)作清洗溶劑使用的水技術(shù)要求，必須由生產(chǎn)廠確定。在有些情況下，可使用“飲用水”，或者可制訂某些化學(xué)藥品或微生物或內(nèi)毒素質(zhì)量規(guī)范，或者可使用一種制藥用水。本技術(shù)要求應(yīng)按照成品藥污垢的潛力。如取 得質(zhì)保部門批準，必須作出水用途的決定。如理由正當，在制藥操作中，包括生產(chǎn)設(shè)備清洗/清潔和沖洗、試驗室用途和生產(chǎn)中配料或配制散裝活性制藥配料，都可使用非制藥用水（包括“飲用水”）。不過，制藥用水必須與制備（作配料）制藥劑型一并使用。關(guān)于

27、制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必須按照 FDA“高純化水系統(tǒng)檢驗指南”制訂適用的微生物質(zhì)量技術(shù)規(guī)范。對于非無菌制藥藥品，應(yīng)按照藥品的用途、藥品的性質(zhì)和對使用者的潛在危害評價細菌的意義。因此，盼望生產(chǎn)廠制訂使用制藥用水類型有關(guān)的細菌數(shù)目的細菌警戒和作用等級。該等級必須符合所討論的系統(tǒng)工藝要求和歷史記錄。美國藥典規(guī)定：通?？紤]允許使用的作用等級飲用水為 500CFU/ml、純化水為100CFU/ml 和 WFI 為 10CFU/100ml，并且可以根據(jù)水的用途規(guī)定得更嚴格。后面還要 討論微生物系統(tǒng)設(shè)計設(shè)想（見第 8 章）。用戶應(yīng)考慮制藥用水中的細菌會否危害藥品儲藏或藥品的穩(wěn)定性，或者制藥用水可否與病原菌

28、或內(nèi)毒素一起毒害藥品。所以，必須定義符合生產(chǎn)藥品要求的專用微生物目標和標準。供水系統(tǒng)必須符合上述目標，并必須制訂和履行監(jiān)測計劃，其目的是用文件證明上述標準是始 終符合的。供水系統(tǒng)設(shè)計涉及的工程師必須了解使用點供水中的化學(xué)藥品和微生物的品質(zhì)屬性。制藥用水和蒸汽的最終質(zhì)量，由生產(chǎn)工藝和成品、供水的質(zhì)量、預(yù)處理和最終處理分系統(tǒng)、貯水/配水系統(tǒng)設(shè)計的操作/維修步驟確定。應(yīng)當努力謀求專家的 QA 忠告，以便對這一重要 領(lǐng)域給予更詳細的意見。24臨界工藝參數(shù)臨界參數(shù)定義為在處理階段時或處理階段后直接影響水質(zhì)量的參數(shù)。例如：熱消毒循環(huán)的水 溫對水質(zhì)有直接影響。關(guān)于化學(xué)制劑的純度，可以在每個關(guān)鍵工序或其后監(jiān)測

29、品質(zhì)屬性，并可直接確認該工序的本身特性。由于微生物品質(zhì)無法實時直接監(jiān)測，所以控制微生物生長所用的參數(shù)通常（取決于系統(tǒng)）認為是至關(guān)重要的，諸如溫度、UV 強度、臭氧濃度、循環(huán)速率、消毒步驟、正壓力 等等。關(guān)于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目（包括生物含量和內(nèi)毒素）中規(guī)定的特性構(gòu)成臨界屬 性。精密儀表系指測取臨界屬性或參數(shù)的儀表。25符合 GMP 問題達到管理要求問題，主要是制訂一個合適的技術(shù)規(guī)范，并用有效的、合適的方法驗證/記錄達到了這些技術(shù)規(guī)范要求。諸如安裝質(zhì)量、抽樣和試驗步驟、操作和維修步驟、保存記錄等等 問題，其重要性常常比純化/分配水所選擇的特殊工藝還要大。預(yù)計使微生物問題更嚴重的基本條件

30、，一般包括系統(tǒng)設(shè)計條件，諸如滯止條件、低流率區(qū)域、 供水質(zhì)量差等等。采取減輕上述問題的措施包括：連續(xù)不斷湍流升高或降低溫度表面光滑、清潔，盡量減少培養(yǎng)基累積經(jīng)常排水、沖洗或消毒 （CIP、SIP）淹沒配水環(huán)（保持配水環(huán)正壓）正確設(shè)計、安裝和保養(yǎng)系統(tǒng)當化學(xué)藥品品質(zhì)控制重要時，制藥用水系統(tǒng)的主要挑戰(zhàn)是保持微生物質(zhì)量。制藥工業(yè)和管理機構(gòu)都認識到防止微生物生長保持連續(xù)不斷再循環(huán)系統(tǒng)高溫（6580）的有效性。蒸餾法取得成功的歷史悠久，并且有完好的文件記錄，但是，并不是生產(chǎn)內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的用水所考慮的唯一技術(shù)。反滲透法是 USP 接受的用于 WFI 的另一種唯一技術(shù)。目前，已成功使用超濾法生產(chǎn)嚴格的內(nèi)毒

31、素極限值之內(nèi)的滿足 WFI 屬性的用水，但是，無法按規(guī)程生產(chǎn)制 藥用水等級的 WFI。因為影響系統(tǒng)中任一單元運行的設(shè)計和操作因素會影響整個系統(tǒng)，所以，必須整體考慮制藥用蒸汽和水的每個處理系統(tǒng)。為此，判定進入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)的制藥用水或蒸汽的質(zhì)量參數(shù)是非常有用的。隨著每一工序漸進，應(yīng)增進水的質(zhì)量。增進一種質(zhì)量屬性（例如導(dǎo)電性、塵粒含量或顏色）的措施，并非一定會增進另一種質(zhì)量屬性（例如微生物數(shù)目）。26設(shè)計范圍與工作范圍本指南承認在“設(shè)計范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)別，并且承認該區(qū)別對驗證和設(shè)施系統(tǒng) 的運行的影響。這些標準定義為見圖 21設(shè)計范圍：系指設(shè)計師當作確定設(shè)計水系統(tǒng)特性要求的基礎(chǔ)而使

32、用的規(guī)定范圍或控制變數(shù)的 精度。允許工作范圍：系指能生產(chǎn)合格的藥品用水中經(jīng)驗證的臨界參數(shù)的范圍。正常工作范圍：系指在正常操作時，由生產(chǎn)廠可按參數(shù)（即：導(dǎo)電性）的期望驗收值選用的 范圍。該范圍必須在允許的工作范圍內(nèi)。a） 若水或蒸汽系統(tǒng)符合全部所述的設(shè)計條件，那么，從 GMP 觀點看，系統(tǒng)運行是否合格， 這取決于允許工作范圍內(nèi)運行。b） 制藥用水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標準可以要求成品水質(zhì)量導(dǎo)電率為 0.5s/cm（2 莫姆/cm）或按設(shè)計條件更好。不過，該制藥用水的允許工作范圍可以允許生產(chǎn)導(dǎo)電率為 1.3s/cm（0.77 莫姆/cm）或更好的優(yōu)質(zhì)水。生產(chǎn)水的正常工作范圍最后由生產(chǎn)廠以導(dǎo)電值約 1.0s

33、/cm（1.0 莫姆/cm）或更好的值確定，以便給操作提供舒適的環(huán)境。正常工作范圍不得超過制藥用水的允許工作范圍。設(shè)計條件選擇應(yīng)反映 GEP。對生產(chǎn)廠來講，與正常工作范圍同時采用報警和作用極限概念，這也是很好的做法。報警和作用極限應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)的實際能力。報警極限以正常工作經(jīng)驗為基礎(chǔ)，并在達到作用極限前采取糾正措施，這定義為通過產(chǎn)品驗收標準制訂的工藝條件。作用極限偏差必須當作批記 錄的一部分保存，因為該偏差代表離經(jīng)驗證的參數(shù)的偏差。國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng) (三)之水方案和系統(tǒng)計劃3、 水方案和系統(tǒng)計劃31 引言本章概述水系統(tǒng)的基本設(shè)計標準，其宗旨是與后面的章節(jié)一并

34、提供更好了解制藥用水，即如 何使用和怎樣才能供給。本章的主要目的是向用戶提供到此下列方法：評價產(chǎn)品生產(chǎn)水的質(zhì)量方案評價提供水使用的系統(tǒng)基本配置關(guān)于系統(tǒng)單元操作設(shè)計，維修和費用因素等詳細資料在后面的章節(jié)中闡述。本章還概述制藥用水裝置的系統(tǒng)計劃。該計劃第一步是按照產(chǎn)品要求、加工工序和最終使用選擇水質(zhì)量。其中包括判定樹概念，這有助于選擇生產(chǎn)、清潔和輔助工作的制藥和非制藥用水。該計劃還提供方法，通過使用點和系統(tǒng)分析，指導(dǎo)用戶建立水系統(tǒng)分配策略。最后，為 系統(tǒng)選擇基本配置提供評價點。32 水質(zhì)量方案藥品生產(chǎn)和藥品開發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預(yù)定用途。為了幫助送水過程，USP 專題

35、篇目中幾乎對供各種制藥用途所采用的制藥用水的一般類型明確規(guī)定了最低要求。不過，制藥廠還有機會根據(jù)特殊藥品的特性和工藝工序決定與 USP 要求不同的制藥用水的質(zhì)量要求。如果采用該方案，藥品生產(chǎn)廠要負責(zé)保證：生產(chǎn)藥品所使用的水是 適用的，能可靠生產(chǎn)安全藥品。雖然制藥用水的質(zhì)量要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠地生產(chǎn)每種情況專用的專用水是不現(xiàn)實的。若干生產(chǎn)工序一般生產(chǎn)和分配僅僅幾種或者也許只有一種水質(zhì)。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品 和工序一般是組合的。最普通的工段在 USP 中有明確規(guī)定。制藥廠同意，在許多（雖不是大多數(shù)）情況下，USP 中規(guī)定的要求對生產(chǎn)安全產(chǎn)品是充分的。制藥用水更嚴格的質(zhì)量要求，對有些產(chǎn)品和

36、工藝可能是適用的，而其他技術(shù)要求可能不如這樣嚴格。更嚴格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產(chǎn)品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。在有些情況下，涉及去除雜質(zhì)的可靠滅菌和純化步驟的工藝 所要求的水質(zhì)可能沒有 USP 中規(guī)定的那樣嚴格。其他工藝特性也會影響水質(zhì)要求。在僅用一種水質(zhì)生產(chǎn)作業(yè)中，水系統(tǒng)的設(shè)計必須符合最大負荷產(chǎn)品或工藝的最嚴格要求。若不止一種水質(zhì)，則產(chǎn)品和工藝用水常常由最適用的系統(tǒng)來分類供給。生產(chǎn)的制藥用水的種類數(shù)通常是耗水容積和質(zhì)量變化的函數(shù)。大耗水用戶可能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和分配多種等級的水是經(jīng)濟 的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。藥品生產(chǎn)使用的主要三種水為：飲用水：符合 E

37、PA 國家基本飲用水規(guī)程。圖 31 中，在適合的非制藥用水一類中包括飲 用水制藥用水：符合 USP 專題篇目（即“USP 純化水”和“USP 注射用水”）中規(guī)定的特種 水的要求“適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經(jīng)另外處理，以符合工藝要求。這種水可包括也可不包含微生物控制添加質(zhì)，但并不一定要符合 USP 水的制藥用水要求。在本指南中，我們采用由最后/主要工序來命名生產(chǎn)中使用的非制藥工藝水（反滲透RO 水、去離子 DI 水等等）非制藥用水的生產(chǎn)或驗證，其重要性或成本不一定比制藥用水低或少。這能使生產(chǎn)廠確定產(chǎn) 品特定質(zhì)量和/或特定產(chǎn)品和工藝所適用的試驗標準。一般說，高純化水，其成本較之低純

38、化水昂貴。不過，各種制水作業(yè)的特性是不同的，例如，具有 WFI 過剩能的車間甚至在不必要時可選擇使用 WFI 而不是其他等級的水。在該例情況 下，規(guī)定水質(zhì)的文件應(yīng)確定該產(chǎn)品所要求的水質(zhì)，以及為何使用 WFI 代替。圖 31 圖示由生產(chǎn)廠能繪制的示意圖結(jié)構(gòu)，圖示出制藥生產(chǎn)過程中用水的要求。該示意圖應(yīng)與文件一起支持質(zhì)保部門審查和批準后所選擇的方案。所選方案應(yīng)以產(chǎn)品和工藝過程特殊要求為基礎(chǔ)?？傊?，任何工藝過程供水，為了安全和可靠地生產(chǎn)產(chǎn)品，都必須符合或超過生 產(chǎn)廠規(guī)定的要求。圖 31 為生產(chǎn)廠提供了對特定產(chǎn)品、工藝和區(qū)位的經(jīng)必要理由證明的制藥用水要求總覽。 由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通

39、過判定樹幾乎是不可能的。圖 31 制藥水質(zhì)量判定樹圖略注：藥品用途中的承諾重于本判定樹的建議。注：1） 采用試驗步驟定義，有些分析方法需要 USP 制藥用水。而水的質(zhì)量應(yīng)符合分析方法的 要求。同時執(zhí)行 GMP 和非 GMP 工序的試驗室應(yīng)遵循 GMP 路線。非制藥用水的純化遠高于制藥用水。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過程和質(zhì)量標準。非制藥用水至少必須符合 EPA（或類似的 EU 或日本標準）微生物學(xué)質(zhì)量的飲用水要 求。4） 最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號和隨后的工序的確定。對產(chǎn)品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最后沖洗。這種方法對后面的消毒步驟可能必須采用更嚴格的鑒定標準。產(chǎn)品在下游

40、處純化對非無菌非腸道 APIS 等級藥品最后純化工序用水應(yīng)采用更嚴格的內(nèi)毒素要求（例如： WFI 質(zhì)量）。圖 11 給大部分產(chǎn)品接觸水應(yīng)用提供“基本”要求。藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)的水質(zhì)標準由產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品的預(yù)定用途確定。專用產(chǎn)品和工藝過程特性可以確定比給出的或多或少嚴格的標準都合適。上圖給工程師選擇制藥用水質(zhì)量方面的一些通用指南。關(guān)于制 藥用水選用本臨界值時，應(yīng)努力謀求專家的 QA 忠告，目的是獲取更詳細意見。一旦按用途確定制藥用水要求，下表給制藥工業(yè)各種制藥用水列出一般設(shè)計方案。零部件的 順序和實際安裝的設(shè)備在整個制藥工業(yè)中變化很大。評價方案使用的主要標準有：制藥用水標準的適用技術(shù)

41、規(guī)范（即：該規(guī)范必須適于制藥工藝過程和產(chǎn)品。）生產(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水監(jiān)測保證符合技術(shù)規(guī)范的主要性能指示器表 31 標準的制藥工藝過程用水類型制藥用水類型加工單元作業(yè)離子交換初 RO離子交換標準工藝（陽離子RO（第 （混蒸超級 軟 流行性碳 （第E過程用水 說明/陰離子二次通 合床餾過濾 化 濾清一次DI類型第一階過） 第釜濾清通過）段）二階段）二次通過RO 水DI 水RO/DI水產(chǎn)品分級 RO 系統(tǒng) 普通再生或非現(xiàn)場再生離子交換/混合 床系統(tǒng)由混合床 DI 系統(tǒng)跟蹤的一次和二次通 過 RO 的變量 RO/EDI 一次通過 RO 和電 水DI/UF離系統(tǒng)再生混合床/超過濾 水系統(tǒng)RO/DI

42、/ 一次通過 RO/非再 UF 水生（或非現(xiàn)場再生）混合床/超過濾系統(tǒng)經(jīng)常采用某種預(yù)處UP 水 理的超過濾經(jīng)常采用某種預(yù)處各種預(yù)處理配置主要延長蒸餾釜的蒸餾水理的各種蒸餾釜配壽命置成本含意確定制藥/醫(yī)療器械水生產(chǎn)的成本是錯綜復(fù)雜的。成本完全是預(yù)算的，但根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設(shè)計、實際用途等等變化很大。將供水費用加到預(yù)處理（例如，介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和添加化學(xué)制劑）和最后處理（例如：主要是去除和拋掉離子）費用中，即可獲取生產(chǎn)制藥用 水的總營業(yè)成本。對驗證、正在進行的 QA/QC 以及廢物處理和污水處理等等其他重要費用應(yīng)預(yù)先預(yù)算。此外，調(diào)整產(chǎn)業(yè)必須考慮不合格和水系統(tǒng)故障風(fēng)險（費用）。關(guān)于城市供水，甚

43、至美國之外的國家變化更大，其標準為 13 元/1000 加侖。然后用供水（表面或地面）質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)和有關(guān)資本費用以及產(chǎn)品水技術(shù)規(guī)范確定制藥用水系統(tǒng)的總凈現(xiàn)值（NPV）。選用的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計方案的類型一般根據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級、有機和膠質(zhì)成分以及預(yù)計的供水系統(tǒng) 公共費（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。對維修要求和可供資源亦應(yīng)予以考慮。盡管生產(chǎn)制藥（USP 純化）或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營成本變化很大，但各種類型的工藝水的凈現(xiàn)值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通過使用非再生混合床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場生產(chǎn)的 DI 工藝水。不過，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。NP

44、V 分析通常根據(jù)水系統(tǒng)的投資費和系統(tǒng)的 5 年運行費。選擇的周期必須長，足以使運行費成為一個重要因素，但是，對合理分析運行費回收和增加資本支出，時間要盡量短。除了水的質(zhì)量和生產(chǎn)的方法外，在其他地方會找到費用節(jié)約的機會。諸如細篩沖洗、濕潤、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A(yù)處理或處理系統(tǒng)的廢水。本指南各章也按照設(shè)計標準、 獨立單元操作方法和系統(tǒng)闡述費用節(jié)約問題。33 系統(tǒng)計劃高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設(shè)施最昂貴的原料或公用設(shè)備。管徑不合適或者選擇蒸汽或水系統(tǒng)都能限制或者甚至管徑不足時停止生產(chǎn)；或者綜合考慮重復(fù)質(zhì)量，并增加若超管徑時的投資費。不過，系統(tǒng)管徑不是設(shè)計工作的起點。若確定水

45、質(zhì)要求和用途恰 當，則能節(jié)省建造和運行費。圖 32 圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時，設(shè)計師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。初始系統(tǒng)規(guī)劃揭示確立設(shè)計標準基礎(chǔ)的基本界限。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點標準和系統(tǒng)標準。每個界限的限度必須在初始規(guī)劃時確定。包圍每個界限的箭頭代表建立更特別運轉(zhuǎn)策略和范圍的限制。給上述限制提供資料時，設(shè)計師應(yīng)指示驗收范圍，而不是特殊值或位置。這在最 后規(guī)劃和詳細設(shè)計決定中更允許有伸縮性。某些限制的現(xiàn)實有時將迫使采用特殊策略。只要設(shè)計決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么，完全可接受該決定。其例子是使用點標準需用微生物控制非制藥用水的設(shè)施。不過，在毗連區(qū)域有時會有超管徑的 WFI 系統(tǒng)，

46、所以設(shè)計師決定給使用點提供 WFI。在該實例情況下，確 定水質(zhì)的文件應(yīng)辨別產(chǎn)品所需的質(zhì)量，并且為何代之使用 WFI。本章主要強調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。圖 32 概述選擇水質(zhì)開始的規(guī)劃方法，其前提是已知自己系統(tǒng)的約束和限制。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點標準。上述順 序步驟常常因為設(shè)計過程資料重復(fù)而重復(fù)，并且識別系統(tǒng)總界限的進一步標準。圖 32 制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃331 制訂水質(zhì)量評價水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。選擇主要按照劑量和劑型以及給使用水的產(chǎn)品確定的微生物/化學(xué)純度標準。另外，選擇還必須考慮對質(zhì)量控制、安裝/運 行費、維修/實際影響等等因素。關(guān)于開發(fā)判定

47、樹制訂可能的水質(zhì)量，請參見第 32 節(jié)。每一使用點都要標志水質(zhì)記錄，指示每個決定的基礎(chǔ)。支持文件的簡明注解將用于規(guī)劃過程后面階段。系統(tǒng)設(shè)計約束可提供挑戰(zhàn) 水質(zhì)量或其他標準的動力，尤其是說明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時。332 賦予使用點特性一旦確定水質(zhì)量初始選擇，應(yīng)對每一使用點賦予操作標準特性。應(yīng)開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設(shè)計所需的基本標準。每個使用點應(yīng)當注解進水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統(tǒng)的處理點。確定范圍而不是固定值，對最后設(shè)計允許采用更彈性的方法，這會增加系統(tǒng) 最佳化的機會。本資料能采用許多方法編制，但規(guī)劃周期的展開表能簡化規(guī)劃過程，并給今后詳細的設(shè)計工作提供清楚的決定路徑。

48、表 31 為賦予使用點流量和系統(tǒng)要求使用的展開表。主要用流量測定管路尺寸，而日常使用導(dǎo)致存儲和生產(chǎn)決定。差異因素是平衡預(yù)期用途的一種方法，假設(shè)所有負荷不是每天或同時發(fā)生。本表表示可能同天但絕不是同時使用的 CIP 系統(tǒng)和制動墊圈。因此，僅較高的流量適于設(shè)計流量欄所示的循環(huán)管徑。而要求流量可用于支路管定徑。表 32 使用點標準流量日期使用設(shè)備 名要求差異 設(shè)計要求差異 設(shè)計說明稱（LPM）因素 （LPM） （LPD）因素 （LPD）CIP 洗滌假設(shè)總共 23 分鐘 44001 400 1200 1 1200循環(huán)制動 墊個操作步驟重復(fù)循環(huán)假設(shè) 1 次清洗循環(huán)/日、100 升/漂洗、32000 0

49、460 1 460次漂洗/循環(huán)、1 次溢圈流漂洗/循環(huán)。80分鐘為 2LPM。一旦最后確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對較大系統(tǒng)，這可借助計算機和模擬或展開表軟件完成，而對小系統(tǒng)，可手工完成。此時，基本工藝流程圖還提供水 質(zhì)量、位置和使用點性能的完好插視圖。圖 33 水使用曲線圖333 制訂系統(tǒng)標準直方圖分析有助于確定系統(tǒng)的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時間周期與流量關(guān)系。圖 34 表示用圖 33 24 小時要求輪廓的假設(shè)的儲水箱輪廓。最低水位或是最佳水位接通蒸餾釜都無“經(jīng)驗法則”。不過，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復(fù)時間、今后擴大或縮小的生產(chǎn)能力，并分析設(shè)計

50、正確尺寸的水生產(chǎn)、貯 水和配水系統(tǒng)的其他因素。系統(tǒng)規(guī)劃和分析還揭示影響設(shè)計和常常導(dǎo)致設(shè)計師重新評價前面所述的基本界限的其他約 束。約束可包括諸如下列內(nèi)容：系統(tǒng)無論什么時候都必須可用嗎？停機時約束是什么？車間/人員能正確掌握化學(xué)制品嗎？允許就位嗎？是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎？處理的產(chǎn)品之間怎樣競選？消毒要多少時間？必須提供余量時間，以便滅菌有充分的時間？圖 34 貯水箱水面曲線圖334 重新檢查水的質(zhì)量若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點，則要重新檢查水的質(zhì)量。使用點標準徹底審查一般揭示很多允許的供水條件。因為操作多個水系統(tǒng)提供成品期望的正確水條件一般是不實際的，所以必須采取折衷

51、辦法。折衷法可以包括提供的水質(zhì)量，比簡化水處理或輸水系統(tǒng)或控制限制最大要求使用點水耗條款所要求的水質(zhì)量高。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下 輸送。34 系統(tǒng)設(shè)計一旦確定支持區(qū)域、備用要求、今后增大或擴大生產(chǎn)能力，即能著手系統(tǒng)的詳細設(shè)計。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點（POU）。用戶位置決定如何配置系統(tǒng)（例如：中間儲存、多環(huán)路/多支路等等）。一個或若干個使用點都可要求不同的質(zhì)量或其他性能。在這種情況下，應(yīng)考慮水系統(tǒng)標準的其他方法，例如采用環(huán)境或冷配水/加熱系統(tǒng)。因為可能無法對冷系統(tǒng)進 行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時間。此時，應(yīng)將初始計劃階段辨別的界限、限制和約束并入設(shè)計方

52、案。進一步考慮事項可包括系統(tǒng)需要支持的實際區(qū)域、一個生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場的多幢樓。這可決定系統(tǒng)的規(guī)模，并可決定系統(tǒng)是否由多水箱或多環(huán)路貯水和配水系統(tǒng)組成。例如：中間系統(tǒng)的最初資本比較高，但運行和維修費就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。資本高主要是因為生產(chǎn)、貯水和配水設(shè)備或系統(tǒng)比較大。換句話說，每個較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費較低，但就投資 和相同總生產(chǎn)能力的運行和維修費較高。所有分系統(tǒng)都有固定的容量，并且終將發(fā)生故障。因此，如果一個設(shè)備發(fā)生故障，應(yīng)按示意圖處理停機時間。此時，應(yīng)考慮使用諸如蒸餾釜或去電離設(shè)備等主要零部件的備用生產(chǎn)設(shè)備。 可以用超前滯后式操作法使用備用設(shè)備和/或滿足最高要

53、求的特殊持續(xù)時間。下面的章節(jié)探討制藥級用水生產(chǎn)所需的各種單元操作可采用方法的更詳細說明。因為要詳細開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關(guān)質(zhì)量、費用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和之蒸汽系統(tǒng) (四)之預(yù)處理方案41 引言預(yù)處理是最后（最終）水處理工序前的全部工序或單元操作。預(yù)處理是一系列單元操作，旨在改善供水質(zhì)量，以便用最佳質(zhì)量的水輸給最終處理工序。最終工序可以采用反滲透、超濾 法、多或混合床去離子法或蒸餾法。第五和第六章將分別討論最終工序。反滲透法因為可能是最終處理工序外的預(yù)處理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附錄 探討在預(yù)處理中的反滲透法應(yīng)

54、用，但第五和第六章討論作為一種技術(shù)的反滲透法。本章的頭幾節(jié)討論預(yù)處理方案，包括預(yù)處理進水和出水質(zhì)量的處理方案（編程序問題）。然 后本章再討論四組雜質(zhì)的處理方案（即：單元操作）選擇：污垢控制混濁和微粒清除銹垢控制硬物和金屬清除有機物和微生物雜質(zhì)清除微生物控制劑清除本章末尾圖 41 概述預(yù)處理方案。本章的最后幾節(jié)討論陰離子成分/濃度、PH、建造材料和預(yù)處理系統(tǒng)控制的重要性。本討論是根據(jù)本指南附錄介紹的技術(shù)說明進行的。42 預(yù)處理工藝設(shè)計預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計是單元操作說明或處理進水的工序。標準資料包括各種蒸汽的流量、 溫度、壓力和成分。給定單元操作的設(shè)備詳細機械設(shè)計或工序不屬本指南范圍。預(yù)處理系統(tǒng)的

55、工藝設(shè)計（編程序問題）可包括下列內(nèi)容：最終處理過程所需的用水量和質(zhì)量制藥工藝和微生物控制方法中使用的有關(guān)水的溫度制約選擇最終處理方案，因為該方案規(guī)定經(jīng)過預(yù)處理所需的水質(zhì)量進水質(zhì)量是預(yù)處理系統(tǒng)的輸入質(zhì)量（每年驗證水質(zhì)量）進水質(zhì)量與期望的出水質(zhì)量間的差別。進/出水差別決定必須由預(yù)處理系統(tǒng)清除雜質(zhì)。采 用物料平衡方法，即可確定進/出水差別。另外，應(yīng)注意雜質(zhì)和微量組分預(yù)處理方案要為期望去除雜質(zhì)創(chuàng)造條件，同時要考慮勞力、經(jīng)濟、廢物處置、環(huán)境問題、 驗證和可用場地以及公用設(shè)施的可能性除了確定雜質(zhì)清除方案外，微生物控制所采取的措施是預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計不可分割的一部 分?？紤]的問題包括：a） 如果進入預(yù)處理系

56、統(tǒng)的飲用優(yōu)質(zhì)水來向美國的市區(qū)，那么，水中一般包含當作微生物控制劑的氯或氯胺。在歐洲，臭氧是更普通的微生物控制劑。控制劑濃度應(yīng)足以保護預(yù)處理的 初始工序。b） 若微生物控制劑數(shù)量不足，可另外添加微生物控制劑或采取措施定期消毒預(yù)處理系統(tǒng)的起始設(shè)備。這種方法適于水來自水源而不是市區(qū)。這可保證增加監(jiān)測供水和初始工序。c） 在預(yù)處理過程的某些點位，必須先清除微生物控制劑后再輸入最終處理工序。此時，在 消除微生物控制劑后，必須給處理工序選擇連續(xù)或定期消毒措施。制藥用水應(yīng)包含“無添加物質(zhì)”的 USP 要求，該要求消除給“純化水”或“注射用水”添加化學(xué)制劑。不過，預(yù)處理不禁止添加化學(xué)制劑。預(yù)處理經(jīng)常添加化學(xué)制

57、劑，然后在預(yù)處理或 最后處理中予以清除。例舉的一些實例為：氯（控制微生物生長，并在預(yù)處理后面階段清除）鈉離子（多價離子交換軟化劑，并在去除離子過程中清除）酸（去除二氧化碳、平衡離子脫氣作用，并在隨后的離子去除過程中清除）亞硫酸鹽（減少氧化物的氯氣或氯胺，減少在形成硫酸鹽時的銨和氯化物的氯氣，并在軟化 或去除離子過程中去除）多價螯合劑（防止最后處理過程中水銹，并在最后處理中用 RO 清除）PH 控制劑（在去除離子過程中清除）添加劑是導(dǎo)致加快微生物生長或內(nèi)毒素的一個問題。最后要考慮的一個問題是預(yù)處理投資與運行費和最后處理過程的效能與費用的關(guān)系。若預(yù)處理系統(tǒng)不可靠運行，則最后處理系統(tǒng)將不長期可靠運行

58、。若預(yù)處理系統(tǒng)（微粒、硬物或氯氣滲漏）操作不恰當，不可能立即影響最后處理的水質(zhì)量， 但對長期維修和運行可靠性以及對水質(zhì)量可能有影響。預(yù)處理能力和可靠性投資能回收許多倍最后處理維修費投資。盼望制藥用水系統(tǒng)能生產(chǎn)出符合成品藥水標準的制藥用水。設(shè)計的制藥用水系統(tǒng)能控制進水質(zhì)量的雜質(zhì)測試信號或合理的雜質(zhì)外形變化。健全的預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計處理對最后處理有害 的雜質(zhì)測試信號。預(yù)處理系統(tǒng)的過程設(shè)計沒有一個“正確”答案。預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計有一系列抉擇和選擇， 而每種設(shè)計都有優(yōu)點和缺點。43 預(yù)處理供水質(zhì)量：試驗和文件制藥用水系統(tǒng)都要求使用符合“飲用水”標準的供水。大部分制藥廠都使用城市自來水。城市自來水一般都符合

59、“飲用水”質(zhì)量標準，并且用微生物控制劑處理。在美國歷史上，微生物控制劑采用氯，但現(xiàn)在一般采用氯胺。供水成分或微生物控制劑濃度可能取決于臨時的和季節(jié)變化。變化可能對水質(zhì)會產(chǎn)生不利影響，并且只能用廣泛抽樣法測取。此外，車間現(xiàn)場水的質(zhì)量，由于配水系統(tǒng)污染潛在問題或者微生物控制劑損失，不可能等于城市處理設(shè)施的水質(zhì)量。采用車間試驗補充的城市用水試驗（如適用的 話）法或者廣泛試驗供水質(zhì)量，即可獲得建議的供水質(zhì)量文件。供水一般污染物包括：粒狀物：淤泥、灰塵、花粉、管銹、鐵和硅、不溶解礦物和有機物無機物：鈣/鎂鹽、含有陰離子的重金屬（鐵、鋁和硅）有機物：植物腐爛自然產(chǎn)生的副產(chǎn)品，即：腐殖和雷酸以及諸如殺蟲劑和

60、汽車污染（油）“人 造”有機物。細菌：細菌污染和副產(chǎn)品、內(nèi)毒素以及致熱質(zhì)試驗建議包括：供水符合飲用水質(zhì)量的文件。這可根據(jù)當?shù)乜赡苎a充的由市政當局所作的試驗或中間試驗的結(jié)果。中間試驗的頻次將受市政當局可靠性、監(jiān)控可變物重要性和公司宗旨的影響。預(yù)處理系統(tǒng)起動時對微生物控制劑含量監(jiān)測。氯含量受 PH 影響。一般認為氯含量為 0.2至 1.0ppm，這足以控制微生物生長，并且一般對預(yù)處理設(shè)備或性能影響微不足道。供水中對已知的或懷疑的現(xiàn)有污物進行專門試驗。這將決定從市政當局取得的資料是否充 分；例如：農(nóng)業(yè)地區(qū)從農(nóng)場逸流的表面水源供殺蟲劑的供水可以是季節(jié)性的。44 預(yù)處理出水：進入最后處理的進水質(zhì)量預(yù)處理