體液免疫應(yīng)答學(xué)習(xí)課件

1、B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及免疫應(yīng)答（體液免疫應(yīng)答）1 B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及免疫應(yīng)答（體液免疫應(yīng)答）1 免疫應(yīng)答TB（細(xì)胞免疫）（體液免疫）TD抗原(Th細(xì)胞輔助)TI抗原抗原識(shí)別信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞活化細(xì)胞增殖細(xì)胞分化漿細(xì)胞、記憶BAb2 免疫應(yīng)答TB（細(xì)胞免疫）（體液免疫）TD抗原(Th細(xì)胞輔助)第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答 一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別二、Th細(xì)胞在B細(xì)胞應(yīng)答中的作用三、B細(xì)胞的激活、增殖和分化四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化 和成熟3 第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答 一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別 B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原 BCR交聯(lián)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 第一

2、活化信號(hào)經(jīng)由Ig/Ig傳導(dǎo)入胞內(nèi) B細(xì)胞活化輔助受體的作用 4 一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別 B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原4 B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原BCR 跟TCR不同：mIg直接識(shí)別Ag的線性或者構(gòu)象性表位不需要APC呈遞抗原無(wú)MHC限制性5 B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原BCR 跟TCR不同：5 Ig/Ig把第一活化信號(hào)轉(zhuǎn)入胞內(nèi) BCR 復(fù)合物:BCR-Ig/6 Ig/Ig把第一活化信號(hào)轉(zhuǎn)入胞內(nèi) BCR 復(fù)合物:BB細(xì)胞活化輔助受體的作用CD19 能募集信號(hào)分子如Lyn、Fyn、Vav等CD21-C3d-Ag，將CD19拉近BCR，CD19分子傳導(dǎo)的信號(hào)加強(qiáng)了BCR復(fù)合物的信號(hào)傳導(dǎo)B細(xì)胞對(duì)抗原的敏感

3、性增高100-1000倍7 B細(xì)胞活化輔助受體的作用CD19 能募集信號(hào)分子如Lyn、FBCR交聯(lián)導(dǎo)致B細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)8 BCR交聯(lián)導(dǎo)致B細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)8 活化B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1. 第一信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)9活化B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1. 第一信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)9BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)差異比較BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體 BCRTCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 Ig IgCD3復(fù)合體早期PTK激酶 Blk，F(xiàn)yn，LynLck，F(xiàn)ynPTK SykZAP-7010 BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)差異比較10 2. 活化B細(xì)胞的第二信號(hào)共刺激分子結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào) CD40-CD40L 活化的T (Th)

4、B 細(xì)胞 112. 活化B細(xì)胞的第二信號(hào)共刺激分子結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào) 活化的TTh細(xì)胞的活化專職APC包括B細(xì)胞呈遞抗原、活化Th活化的Th高表達(dá)CD40L 等共刺激分子，并分泌細(xì)胞因子。12Th細(xì)胞的活化專職APC包括B細(xì)胞呈遞抗原、活化Th12 特異性輔助： B細(xì)胞和Th所識(shí)別的抗原為同一抗原B細(xì)胞識(shí)別B細(xì)胞表位，相當(dāng)于半抗原Th細(xì)胞識(shí)別T細(xì)胞表位，相當(dāng)于載體決定簇 旁鄰輔助： B細(xì)胞和Th所識(shí)別的抗原為不同抗原Th細(xì)胞借助細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸（CD40L-CD40）及分泌的CK輔助其它抗原致敏的旁鄰B細(xì)胞活化的Th 輔助 B細(xì)胞活化 13 特異性輔助：活化的Th 輔助 B細(xì)胞活化 13 活化的

5、Th細(xì)胞以二種方式輔助B細(xì)胞： 提供協(xié)同刺激分子： Th細(xì)胞-B細(xì)胞間的直接接觸，CD40L-CD40等協(xié)同刺激分子對(duì)之間的結(jié)合-第二信號(hào)活化的Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子-第三信號(hào)Th2：IL-4、5、6等Th1：IL-2、IFN-等14 活化的Th細(xì)胞以二種方式輔助B細(xì)胞：14 YYY各種抗原BB細(xì)胞識(shí)別抗原 抗原 - B cellBCR捕獲抗原受體交聯(lián),B細(xì)胞活化活化的B細(xì)胞表達(dá) CD40CD4015 YYY各種抗原BB細(xì)胞識(shí)別抗原 抗原 - B celYYY活化的Th細(xì)胞提供第二信號(hào)B第一信號(hào)BCR識(shí)別抗原Th1. T細(xì)胞受體TCR2. 輔助分子(CD4)3.CD40 配體Th第二信號(hào)- Th

6、細(xì)胞提供16 YYY活化的Th細(xì)胞提供第二信號(hào)B第一信號(hào)BCR識(shí)別抗原TTh細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子 YYYBTh第二信號(hào)第一信號(hào)細(xì)胞因子細(xì)胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-b第三信號(hào)CD40L17 Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子 YYYBTh第二信號(hào)第一信號(hào)細(xì)胞因子B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用1.初次應(yīng)答 其它APC活化的Th細(xì)胞與B細(xì)胞，通過(guò)粘附分子相互作用激活B細(xì)胞。 2.再次應(yīng)答 已擴(kuò)增的B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用，通過(guò)粘附分子及抗原提呈作用相互誘導(dǎo)并活化。 18 B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用1.初次應(yīng)答 其它APC活化的Th再次應(yīng)答，B、Th細(xì)胞相互誘導(dǎo)并活化19 再次應(yīng)答，B、

7、Th細(xì)胞相互誘導(dǎo)并活化19 20 20 21 21 體液免疫應(yīng)答過(guò)程（細(xì)胞因子在體液免疫應(yīng)答中的作用）22 體液免疫應(yīng)答過(guò)程22 DC從組織捕捉Ag遷移外周淋巴組織T細(xì)胞區(qū)“捕捉”特異性T“捕捉”特異性B活化特異性TB細(xì)胞活化活化的B細(xì)胞大量增殖生發(fā)中心（B細(xì)胞區(qū)）（二）、細(xì)胞的輔助作用發(fā)生于細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心23 DC從組織捕捉Ag遷移外周淋巴組織T細(xì)胞區(qū)“捕捉”特異性T活三、B細(xì)胞的激活、增殖和終末分化活化的B細(xì)胞：mIgD消失，表達(dá)CkR（IL-2，4，5）活化B在Th、APC分泌的CK作用下，增殖和終末分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體增殖中的B細(xì)胞膜可表達(dá)IL-6、10及IFN-等的受體B細(xì)胞激活

8、因子（BAFF）： APC產(chǎn)生，促進(jìn)B細(xì)胞分化成熟和B細(xì)胞性免疫應(yīng)答24 三、B細(xì)胞的激活、增殖和終末分化活化的B細(xì)胞：mIgD消失，Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的作用 細(xì)胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-bPCBBBBBBBBBBBBBB增殖和分化Th信號(hào) 2YYYB信號(hào) 1IgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgAIL4inhibitsinhibitsinducesinhibitsinducesIL-5augmentsIFN-ginhibitsinduces inhibitsinduces inhibitsTGF-b inhibitsinhibitsinduces in

9、duces25 Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的作用 細(xì)胞因子PCBBBBBBBBBB26 26 四、 B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心母細(xì)胞：生發(fā)中心里分裂增殖的B細(xì)胞生發(fā)中心細(xì)胞：生發(fā)中心母細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞，體積小。冠狀帶：生發(fā)中心的外側(cè)，此處的B細(xì)胞不發(fā)生分裂增殖生發(fā)中心的兩個(gè)區(qū)域：暗區(qū)：生發(fā)中心母細(xì)胞在此緊密聚集，濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）很少明區(qū)：生發(fā)中心細(xì)胞在此聚集不甚緊密，但與眾多的FDC接觸27 四、 B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心母細(xì)胞：生發(fā)中心里分28 28 生發(fā)中心中的B細(xì)胞免疫應(yīng)答初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生Ig+ Ag IC 淋巴器官 生發(fā)中心的FDC捕獲 （借C3d-CD21 結(jié)

10、合） IC 中的Ag被BCR識(shí)別 B細(xì)胞攝取、加工處理、提呈Ag給T細(xì)胞B細(xì)胞的結(jié)局：絕大多數(shù)凋亡部分B細(xì)胞在Ag刺激和Th輔助下，繼續(xù)分化發(fā)育抗原受體編輯體細(xì)胞高頻突變抗原受體親和力成熟Ig類別轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞形成29 生發(fā)中心中的B細(xì)胞免疫應(yīng)答初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生Ig+ Ag 1、Ig基因二次重排和抗原受體修正在中樞淋巴器官，V（D） J基因的重排為隨機(jī)的在生發(fā)中心，Ig的 V（D）J基因可以再次重排，修正編碼能與自身抗原應(yīng)答的重鏈和輕鏈蛋白的基因30 1、Ig基因二次重排和抗原受體修正在中樞淋巴器官，V（D） 2、體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟生發(fā)中心母細(xì)胞分裂時(shí)，Ig基因V區(qū)（尤其CDR）發(fā)

11、生高頻率突變體細(xì)胞高頻突變形成具不同親和力Ig的B細(xì)胞中高親和力細(xì)胞增殖低或無(wú)親和力細(xì)胞凋亡選擇FDC + AgAb、 ThB細(xì)胞產(chǎn)生的抗體親和力提高Ig親和力成熟31 2、體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟生發(fā)中心母細(xì)胞分裂時(shí)，Ig3、 Ig類別轉(zhuǎn)換（同種型轉(zhuǎn)換，isotype switch ）是指B細(xì)胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類別的抗體。產(chǎn)生IgM生成IgG或IgA或IgE增殖分化Ag 、CK如： IL-4、6、2、IFN- IgG IL-5、TGF- IgA IL-4 IgE32 3、 Ig類別轉(zhuǎn)換（同種型轉(zhuǎn)換，isotype switch33 33 Ig類別轉(zhuǎn)換

12、34 Ig類別轉(zhuǎn)換34 4、記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生記憶B細(xì)胞不產(chǎn)生Ig，但長(zhǎng)壽，且再次接觸相同抗原時(shí)激活迅速、需Ag量少、不易誘導(dǎo)耐受35 4、記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生35 B細(xì)胞免疫記憶是指B細(xì)胞再次遇到相同抗原時(shí)，快速產(chǎn)生高效價(jià)、高親和力抗體的現(xiàn)象。 記憶B細(xì)胞庫(kù)（二種類型） 長(zhǎng)壽記憶B細(xì)胞 不能分泌抗體； 長(zhǎng)壽漿細(xì)胞 能分泌抗體。 36 36 B細(xì)胞記憶的誘導(dǎo) Ag 成熟B細(xì)胞（生發(fā)中心） 增殖分裂成中心母細(xì)胞（centroblast） BCR改變 與FDC（濾泡性樹突狀細(xì)胞）上的抗原結(jié)合： BCR(低親和力) B細(xì)胞陰性選擇，發(fā)生凋亡； BCR(高親和力) B細(xì)胞陽(yáng)性選擇，發(fā)育成漿細(xì) 胞或者記憶細(xì)胞

13、。37 B細(xì)胞記憶的誘導(dǎo)37 38 38 記憶B細(xì)胞庫(kù)的維持 可能維持機(jī)制 1.抗原(反復(fù)刺激) 交叉反應(yīng)、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)：病原微生物反復(fù)暴露、長(zhǎng)期慢性炎癥、自身或環(huán)境中共同抗原的存在。記憶B細(xì)胞不斷更新； 2.抗原特異性長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的存在 維持特異性高親和力抗體水平； 3.FDC上抗原抗體復(fù)合物的持續(xù)存在(數(shù)月至數(shù)年)。39 39 記憶B細(xì)胞對(duì)再次抗原的應(yīng)答 再次抗原 記憶B細(xì)胞克隆快速大量擴(kuò)增 抗體分泌細(xì)胞增多（較初次應(yīng)答多810倍以上）。 40 40 第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答TI抗原分為TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被稱為B細(xì)胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化。低濃度

14、需要特異性地與BCR結(jié)合TI-2抗原具有重復(fù)的B細(xì)胞表位，為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)答的細(xì)胞主要是B1細(xì)胞41 第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答TI抗原分為TI-1和TB細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答不產(chǎn)生Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟、記憶B42 B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答不產(chǎn)生Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力43 43 44 44 2. 對(duì)TI-2 Ag的應(yīng)答細(xì)菌胞壁或莢膜多糖（高度重復(fù)表位）BCR交聯(lián)過(guò)度適度過(guò)低活化45 2. 對(duì)TI-2 Ag的應(yīng)答細(xì)菌胞壁或莢膜多糖BCR交聯(lián)過(guò)46 46 3. B細(xì)胞對(duì)TI-Ag應(yīng)答的意義： 應(yīng)答迅速，在感染的早期發(fā)揮作用 能有效地殺滅具有莢膜多糖的細(xì)菌47 3. B細(xì)胞對(duì)TI-Ag應(yīng)答的意義：47 TD、TI-1與Ti-2抗原的異同P166 表16-148 TD、TI-1與Ti-2抗原的異同P166 表16-1（一）初次應(yīng)答（primary response） 1.概念 抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。 2.特點(diǎn) （1）潛伏期(誘導(dǎo)期)長(zhǎng)(約710天)； （2）抗體的種類以IgM為主； （3）抗體親和力低； （4）維持時(shí)間短； （5）總抗體水平低。第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律49 （一）初次應(yīng)答（primary response）第三節(jié) （二）再次應(yīng)答(sec