抗生素細(xì)菌耐藥問題及抗菌藥物合理應(yīng)用

1、細(xì)菌耐藥問題及抗菌藥物合理應(yīng)用重 癥 醫(yī) 學(xué) 科寇 秋 野1主要內(nèi)容 2細(xì)菌耐藥的概況和機(jī)制 31 合理使用抗菌藥物 33建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測體系及抗菌藥物監(jiān)管制度2抗菌藥物的輝煌發(fā)展史 20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制。31928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時(shí)代4青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！5抗菌藥物 “大爆發(fā)”1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；6070年代以來，-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物“大

2、爆發(fā)”。目前投入市場超過200種。6721世紀(jì)感染性疾病全球熱點(diǎn)病毒殺手 HIVSARSH5N1狂犬V猴痘V埃博拉V.耐藥菌株殺手MRSAVRE腸道桿菌綠膿桿菌不動桿菌真菌？8耐藥性濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。9抗菌藥物的濫用及耐藥問題 中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)而選擇的只占14 。102003年度上海與國際藥品銷售比較抗菌藥物所占全部藥物份額 上海：超過總量的

3、1/4（） 其中抗生素占3/4以上，頭孢菌素近一半。 世界：以調(diào)脂藥、抗精神失常藥占多數(shù) 頭孢菌素及抗菌復(fù)合物制劑僅占2 銷售額前10位藥物 上海：有4種抗生素（多頭孢類抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：沒有抗菌藥11濫用誤區(qū) 抗菌藥消炎退熱藥 抗菌藥預(yù)防所有感染 新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種 一種抗菌藥物即可達(dá)到藥效的卻用23種 口服抗菌藥物可達(dá)到效果的卻用靜脈注射12也許明天我們將這樣生活!13細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生抗生素靶位點(diǎn)改變孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變1415 由AmpC基因編碼產(chǎn)生的頭孢菌素酶 Bush-I型酶的代表酶 可降解所有第三代頭孢菌素 不被酶抑制劑

4、舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦抑制什么是AmpC酶？16三代頭孢選擇出高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株并使其大量傳播三代頭孢殺滅了其他敏感菌選擇出高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株病原菌高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株大量繁殖，耐藥廣泛傳播17ESBLs與高產(chǎn)AmpC的差異ESBLs 高產(chǎn)AmpC耐藥譜多重多重三代頭孢耐藥耐藥四代頭孢部分敏感敏感棒酸敏感耐藥哌酮/舒巴坦 多敏感 耐藥 PIP/三唑 多敏感 耐藥頭霉素敏感耐藥碳青霉烯類敏感敏感18SSBLESBLAmpC19MRSA： 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE： 耐甲氧西林表皮葡萄球菌CoNS： 凝固酶陰性葡萄球菌MDR-TB: 多重

5、耐藥結(jié)核分枝桿菌 VRE : 萬古霉素耐藥腸球菌PRSP: 青霉素耐藥肺炎鏈球菌全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌20誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的原因之一-抗生素附加損害21CID，20042003, Annals of Internal Medicine22附加損害定義指由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)，包括：篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株篩選出致病性增加的菌株促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力23抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs 菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮24三代頭孢菌素與MRSA的

6、相關(guān)性一項(xiàng)病例-對照研究針對日本一家老年人醫(yī)院的285住院患者進(jìn)行調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn):使用抗菌藥物較未用抗菌藥物患者的MRSA檢出率顯著增加(P0.001);使用三代頭孢菌素的MRSA風(fēng)險(xiǎn)率為3.12;三代頭孢菌素以外的其他抗菌藥物的MRSA風(fēng)險(xiǎn)率為研究證明: 三代頭孢菌素的使用是MRSA危險(xiǎn)因素Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90.25三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs 菌株的相關(guān)性三代頭孢菌素的消費(fèi)量與產(chǎn)ESBLs 菌株的相關(guān)性研究OR=17.8Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-

7、60.減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)26Impact of InterventionRestrictionRice, et al. Clin Infect Dis. 1996;23:118.27喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素結(jié)果：結(jié)論： 喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險(xiǎn)因素抗菌藥物ESBLs+ (n=49)ESBLs- (n=98)ORP值氟喹諾酮41512.80.001Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Ma

8、r. 2004, p. 10891094.28碳青霉烯類與MDR不動桿菌相關(guān)性巴西的一項(xiàng)病例-對照研究，分析MDR不動桿菌的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：發(fā)生MDR不動桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類，與非MDR不動桿菌感染患者具有顯著性差異(P0.001)另一項(xiàng)病例-對照研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)論：碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致MDR不動桿菌產(chǎn)生的危險(xiǎn) 因素Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6. 使用過的抗菌藥物病例組(n=30)對照組 (n=31)ORP值碳青霉烯類19316.12MICC

9、max:MIC濃度時(shí)間 (小時(shí))MICAUC = 濃度時(shí)間曲線下面積Cmax = 最大血漿濃度藥效學(xué)參數(shù)(體內(nèi)作用)57抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴性 血藥濃度高于MIC的時(shí)間濃度依賴性峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) 58青霉素頭孢菌素碳青酶烯類大環(huán)內(nèi)酯類MonobattamiciTribattamici林可酰胺類惡唑烷酮類Glicilcicline氨基糖苷類氟喹諾酮類甲硝唑DaptomicinaKetolidi 時(shí)間依賴型濃度依賴型AzitromicinaStreptogramineGlycopeptidesTetraciclinePK/PD 參數(shù)與療效的關(guān)系

10、59馬斯平藥代動力學(xué)MIC8g/mL2g/mL馬斯平濃度2g q8hrs1g q4hrs持續(xù)滴注Continuous infusionT60-70MIC時(shí)間/小時(shí)8162460Moore et al. J Infect Dis 1987;155:9399臨床療效 (%)Cmax :MIC02040608010024681012556570838992氨基糖苷類：Cmax:MIC值和臨床療效間的關(guān)系61泰能？NO!62ICU醫(yī)院健康保健機(jī)構(gòu)社區(qū)耐藥性產(chǎn)生的危險(xiǎn)不恰當(dāng)治療產(chǎn)生的危險(xiǎn)生理學(xué)變化的危險(xiǎn)在嚴(yán)重缺乏免疫力的患者中根據(jù)病原菌敏感性（PK/PD）進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測是準(zhǔn)確制定給藥方案的有效保證感染發(fā)生地點(diǎn)、耐藥性、生理學(xué)以及不恰當(dāng)治療63病原菌 MIC藥物吸收分布代謝清除最佳給藥方案感染部位濃度轉(zhuǎn)歸臨床療效細(xì)菌清除率給藥方案的依從性 耐受性好轉(zhuǎn)率耐藥性的預(yù)防PD時(shí)間依賴性和濃度依賴性殺菌殺菌活性和抑菌活性組織穿透性抗菌作用的持續(xù)時(shí)間PK微生物學(xué)作用機(jī)制抗菌譜此外，高度個(gè)體化！選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)該想到64你在這里65幾點(diǎn)補(bǔ)充說明預(yù)防交叉感染 醫(yī)護(hù)人員勤洗手 病人用具（聽診器、血壓袖帶等）相對固定、高壓滅菌消毒 耐藥菌感染者隔離術(shù)前加強(qiáng)營養(yǎng)支持，提高患者抵抗力 SICU66 恰