從傳統(tǒng)化療到靶向治療課件

1、從傳統(tǒng)化療到靶向治療從傳統(tǒng)化療到靶向治療1從傳統(tǒng)化療到靶向治療從傳統(tǒng)化療到靶向治療1近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑20世紀40年代 鹽酸氮芥治療淋巴瘤20世紀50年代 環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶20世紀70年代 順鉑、阿霉素20世紀90年代 紫杉類、拓撲異構(gòu)酶 抑制劑21世紀初 分子靶向治療從傳統(tǒng)化療到靶向治療2近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑20世紀40年代 傳統(tǒng)化療藥物作用機制氮芥、阿霉素、順鉑：作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)。氟尿嘧啶：影響核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制劑）紫杉類藥物：作用于有絲分裂M期，干擾微管蛋白合成。伊立替康、拓撲替康：拓撲異構(gòu)酶抑制劑從傳統(tǒng)化療到靶向治療3傳統(tǒng)化療藥物作用機制氮芥、阿霉素、

2、順鉑：作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)化療藥物毒性詳解血液細胞，由于自我更新活躍，成為化療藥物的“重點”打擊的對象，所以化療后會出現(xiàn)白細胞降低、血小板下降、貧血等。 毛囊細胞、粘膜的細胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細胞、粘膜細胞受化療藥物的攻擊而引起的。 肝臟細胞，被稱為體液化工場，要代謝很多藥物。因此化療后也會造成嚴重的肝功損害。 生殖細胞，像精子、卵子這些細胞也會受到化療藥物的攻擊。 導(dǎo)致不育的可能。從傳統(tǒng)化療到靶向治療4傳統(tǒng)化療藥物毒性詳解血液細胞，由于自我更新活躍，成為化療藥傳統(tǒng)化療的“定勢思維” 乳腺癌：紫杉類，阿霉素 肺癌： 鉑類(順鉑等)為基礎(chǔ)兩藥聯(lián)合 淋巴瘤

3、：CHOP或同類方案 大腸癌：氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，搭配伊立替康、奧沙 利鉑從傳統(tǒng)化療到靶向治療5傳統(tǒng)化療的“定勢思維” 乳腺癌：紫杉類，阿霉素從傳統(tǒng)化療到靶臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性雖然大部分腫瘤可能是從單一腫瘤克隆發(fā)展而來的，但是所有惡性腫瘤在遺傳上是不穩(wěn)定的，并從而導(dǎo)致生物化學(xué)的明顯異質(zhì)性。我們可以通過對不同部位的轉(zhuǎn)移灶，甚至同一個腫塊中證實。從傳統(tǒng)化療到靶向治療6臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性雖然大部分腫瘤可能是從單一腫瘤克隆發(fā)展而來臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性幸福的家庭總是相似的，不幸的家庭卻各有各的不同?！径怼糠鼱柼膫鹘y(tǒng)化療到靶向治療7臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性幸福的家庭總是相似的，不幸的家庭卻各有各的傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤

4、細胞的非特異性殺傷（有殺錯，沒放過）毒副反應(yīng)明顯腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯（目前處于平臺期）對某些類型腫瘤的治療力不從心從傳統(tǒng)化療到靶向治療8傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷（有殺錯，沒放過）分子靶向治療的定義分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點，利用靶分子特異制劑或者藥物進行治療的手段。細胞靶向這種治療曾俗稱“導(dǎo)彈治療”， 它主要利用腫瘤細胞與正常細胞在生物學(xué)特性上的不同，具有高選擇性，能穩(wěn)、準、狠地打擊腫瘤細胞。它也許只是針對腫瘤細胞里面的某一個蛋白質(zhì)的分子，或一個核苷酸的片段，或一個基因產(chǎn)物進行治療。針對腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，主要攻擊腫

5、瘤細胞，對正常細胞影響非常小。從傳統(tǒng)化療到靶向治療9分子靶向治療的定義分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用與化療藥物存在療效互補對耐藥性細胞的殺傷作用相對較低毒性，特別是血液毒性不易達到MTD，治療劑量不需接近MTD“即使無效，也不至于造成明顯傷害”？Iressa治療指數(shù)提高（Thomas G Roberts,MGH）從傳統(tǒng)化療到靶向治療10靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用從傳統(tǒng)化療到靶向治療靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小

6、殘留病從傳統(tǒng)化療到靶向治療11靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺靶向治療研究已獲得明顯成果Gleevec格列衛(wèi)Norvatis CML,GIST慢性粒細胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤 Gefitinib吉非替尼易瑞沙AstraZenicaNSCLCErlotinib厄羅替尼特羅凱Genetech,RocheNSCLCErbitux愛必妥ImClone,MerchCRC,H/NHerceptin赫塞汀Genetech,RocheBreastBevacezumab 貝伐單抗RocheCRC,lungSorafenib索拉非尼Bayer RCCSunitinib舒尼替尼Pfeize

7、rRCC,GIST從傳統(tǒng)化療到靶向治療12靶向治療研究已獲得明顯成果Gleevec格列衛(wèi)Norvati許多新的分子靶向藥物仍在開發(fā)研究中ZD6474(Vandetanib)AZlung GW786034(Pazopanib)GSKRCCCA163048(lxabepilone)BMSBreastEGF10453(Lapatinib)GSKBreastEnzastaurinEil-lillyGBM,NHLDasatinib耐藥CMLPF3512676Pfeizer lung從傳統(tǒng)化療到靶向治療13許多新的分子靶向藥物仍在開發(fā)研究中ZD6474(Vandet靶向治療藥物取得的成功若干化療無效（失敗

8、）的病例取得明顯療效吉非替尼、厄羅替尼 NSCLC鉑類化療失敗索拉非尼、舒尼替尼 腎癌,耐藥 GIST格列衛(wèi) CML,GIST赫塞汀 Her2(+) 的乳腺癌愛必妥 化療耐藥大腸癌厄羅替尼 胰腺癌從傳統(tǒng)化療到靶向治療14靶向治療藥物取得的成功若干化療無效（失?。┑牟±〉妹黠@療效靶向治療藥物取得的成功并用化療（放療），提高療效西妥昔單抗 伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC)貝伐單抗 IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC)赫塞汀 紫杉,長春瑞濱,希羅達(Breast)美羅華 CHOP/R-CHOP(NHL)從傳統(tǒng)化療到靶向治療15靶向治療藥物取得的成功并用化療（放療）

9、，提高療效從傳統(tǒng)化療到靶向治療藥物存在的問題（1）整體效率不高 吉非替尼 IDEAL1 RR 18.4%(n=209) IDEAL2 RR 11.8%(n=216) 厄羅替尼 phase RR 15.8%(n=57) 厄羅替尼 BR21 RR 9%(n=488) 吉非替尼 ISEL RR 6.5%(非亞)(n=1305) RR 12.0%(亞)(n=342) 全組：無Survival Benefit只有10%左右病人取得客觀反應(yīng)從傳統(tǒng)化療到靶向治療16靶向治療藥物存在的問題（1）整體效率不高從傳統(tǒng)化療到靶向治療靶向治療藥物存在的問題(2)有效期不長 需持續(xù)不斷用藥，停藥復(fù)發(fā)進展 Gleevec

10、 for CML通常有效期較長，停藥復(fù)發(fā) for GIST，一般10-14個月后失效 腫瘤細胞基因突變 信號傳導(dǎo)旁路 不再受抑制 所有靶向藥物 緩解時間有限從傳統(tǒng)化療到靶向治療17靶向治療藥物存在的問題(2)有效期不長從傳統(tǒng)化療到靶向治療1靶向治療藥物存在的問題（3）價格昂貴 臨床前及臨床開發(fā)研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月2-10萬從傳統(tǒng)化療到靶向治療18靶向治療藥物存在的問題（3）價格昂貴從傳統(tǒng)化療到靶向治療18靶向治療藥物存在的問題（4）毒性.靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細胞.生長因子受體、蛋白激酶，信號傳遞通道具

11、有正 常功能 皮疹，甲溝炎，腹瀉，心力衰竭，神經(jīng)癥狀， 腎衰，ILD出血，胃腸穿孔，高血壓，血栓栓塞，蛋白尿等.需要時間積累資料，確定其安全性從傳統(tǒng)化療到靶向治療19靶向治療藥物存在的問題（4）毒性從傳統(tǒng)化療到靶向治療19靶向治療藥物存在的問題每一種腫瘤常為多環(huán)節(jié)、多靶點調(diào)控。不可能選用一種靶向藥物治療某一腫瘤的全部大部分腫瘤的分子學(xué)分型仍不健全或空白分子靶向治療超前于分子分型診斷多靶點聯(lián)合阻斷是靶向治療的發(fā)展方向。從傳統(tǒng)化療到靶向治療20靶向治療藥物存在的問題每一種腫瘤常為多環(huán)節(jié)、多靶點調(diào)控。從傳分子靶向治療臨床實效（）改善療效，提高治愈率，挽救更多的生命。代表藥物：格列衛(wèi)、美羅華、赫塞汀。

12、從傳統(tǒng)化療到靶向治療21分子靶向治療臨床實效（）改善療效，提高治愈率，挽救更多的STI-571 格列衛(wèi)PPPPPP核酪氨酸激酶受體作用機制從傳統(tǒng)化療到靶向治療22STI-571 格列衛(wèi)PPPPPP核酪氨酸激酶從傳統(tǒng)化療到STI-571 格列衛(wèi)作用機制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec從傳統(tǒng)化療到靶向治療23STI-571 格列衛(wèi)作用機制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用慢性粒細胞白血病N1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400600mg/天急變期260例400600mg/天從傳統(tǒng)化療到靶向治療24格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用慢性

13、粒細胞白血病N1027慢性期532例結(jié) 果慢性期 加速期 急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% 從傳統(tǒng)化療到靶向治療25結(jié) 果慢性期 加速期胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1超過30是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）對常規(guī)化療和放療抗拒能進行手術(shù)切除的病人占很小一部分特異的表達c-kit從傳統(tǒng)化療到靶向治療26胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1從傳統(tǒng)

14、化療到靶向治療26胃腸間質(zhì)腫瘤的期臨床研究147例不能切除或轉(zhuǎn)移的c-kit+患者400mg/天進展600mg/天600mg/天進展出組從傳統(tǒng)化療到靶向治療27胃腸間質(zhì)腫瘤的期臨床研究147例不能切除或400mg/天進結(jié)果45403530252015105病人4019139126PR SD PD UNK部分緩解病變穩(wěn)定不確定性的PR腫瘤消退26-49其它SD病變進展不祥從傳統(tǒng)化療到靶向治療28結(jié)果45病人4019139126PR Rituximab抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷從傳統(tǒng)化療到靶向治療29Rituximab抗CD20單克隆抗體可

15、與CD20特異結(jié)人Rituximab的作用機制ADCC激活細胞毒T細胞，引起T細胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細胞死亡CDC抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補體，在細胞表面形成孔道，導(dǎo)致細胞死亡與具有Fc受體的巨噬細胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用從傳統(tǒng)化療到靶向治療30Rituximab的作用機制ADCC激活細胞毒T細胞，引起Rituximab單藥治療復(fù)發(fā)難治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率% 中位持續(xù)時間 CR PR OS 隨訪時間 有效時間 TTP102-05 期 375mg/m2/w4 166 6 42 48 36 11.2 NR102-08R 期 375

16、mg/m2/w4 57 11 30 40 NR 16.3 17.8（復(fù)治）M39002 期 375mg/m2/w4 70 3 43 46 18 11 NRSAKK 35/98 375mg/m2/w4 128 NR NR 46 NR NR NRSt.Barth. 375mg/m2/w4 48 0 21 21 NR 6 NRIDEC-C2B8-2 375mg/m2/w4 61 23 38 61 NR NR 8.1從傳統(tǒng)化療到靶向治療31Rituximab單藥治療復(fù)發(fā)難治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率% 中位持續(xù)時間 CR

17、 PR OS 隨訪時間 有效時間 TTPJaeger etal CHOP+Riruximab鞏固 41 90 10 100 24.3 NR NRSWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NRM39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NRGregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NRM39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR從傳統(tǒng)化療到靶向治療32Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率3137

18、有效病人中位緩解時間8個月與CHOP聯(lián)合有效率8694不良事件、進展和死亡風(fēng)險分別下降41、46和30從傳統(tǒng)化療到靶向治療33Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率31聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究 方案 N 有效率% 中位持續(xù)時間 CR PR OS 隨訪時間 有效時間 TTP102-10/U0715s 聯(lián)合CHOP 33 76 18 94 31 NR NRLNH98-5 聯(lián)合CHOP 202 82 11 93 NR NR NRNCI/MGH/UM 聯(lián)合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NRNCI/MGH/UM 聯(lián)合EPOCH 14 64 21 85UH

19、Z 聯(lián)合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR初治復(fù)發(fā)難治從傳統(tǒng)化療到靶向治療34聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究 分子靶向治療臨床實效（二）為臨床治療帶來新的治療理念代表：非小細胞肺癌綜合治療從傳統(tǒng)化療到靶向治療35分子靶向治療臨床實效（二）為臨床治療帶來新的治療理念從傳統(tǒng)化10年前我們是這樣治療NSCLS的一線治療：EP方案、CAV方案。二線治療：MVP方案、MIC方案。從傳統(tǒng)化療到靶向治療3610年前我們是這樣治療NSCLS的一線治療：EP方案、CAV5年前我們是這樣治療NSCLC的一線治療（使用鉑類藥物為基礎(chǔ)，兩藥聯(lián)合）：TP方案、GP方案、NP方案二線治療（單藥治療）：多西他賽。從傳統(tǒng)化療到靶向治療375年前我們是這樣治療NSCLC的