分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步課件

1、分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步分子靶向治療在食管癌中十年的發(fā)病率死亡率高男性高于女性東西方組織學(xué)類型差異顯著地區(qū)變異性大流行病學(xué)特征男性發(fā)病率高于女性，東歐國(guó)家男女發(fā)病率比為7:1。中國(guó)高發(fā)區(qū)的發(fā)病率比非洲西部低發(fā)區(qū)高出20倍。早期診斷困難，5年生存率在1025% 。世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率分居第九、第八位；中國(guó)分居第五、第四位。組織學(xué)類型也存在顯著差異。美國(guó)和西歐人群以腺癌為主，占70%；中國(guó)以鱗癌居多，占90%以上 。食管癌概況1 , . . . 2010;117(9):427-4312

2、. , F, J, P. , 2002. J . 2005 ;55(2):74-1083. 2014年食管癌診療指南4. 中國(guó)食管癌規(guī)范化診療指南發(fā)病率死亡率高男性高于女性東西方組織學(xué)類型差異顯著地區(qū)變異性我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率及死亡率 5. 中國(guó)部分市縣19982002年食管癌發(fā)病及死亡。中國(guó)腫瘤 20;16(3):142-146我國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性5。 統(tǒng)計(jì)資料顯示， 2014年全世界80億人口中新發(fā)食管癌病例48.2萬(wàn)例，發(fā)病率為7.0/10萬(wàn)；死亡40.7萬(wàn)例，死亡率5.8/10萬(wàn)。 我國(guó)食管癌發(fā)病地區(qū)差異很大，高發(fā)區(qū)主要分布在太

3、行山地區(qū)的河南林州、河北磁縣和涉縣、山西陽(yáng)城等，此外四川鹽亭、山東肥城、江蘇淮安等地區(qū)發(fā)病率也較高。我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率及死亡率 我國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和 病 理 病 理 食管分段(1).解剖分段 頸段（5 ） 食管入口胸骨切跡 胸段（18） 胸骨切跡膈裂孔處 上胸段 胸骨切跡主動(dòng)脈弓上緣 中胸段 主動(dòng)脈上緣肺下靜脈 下胸段 肺下靜脈膈裂孔 腹段（2） 膈裂孔賁門 食管分段 好發(fā)部位及發(fā)病率 好發(fā)部位及發(fā)病率病理分型及發(fā)病率病理分型及發(fā)病率擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移1.直接擴(kuò)散2.淋巴轉(zhuǎn)移(主要)：食管旁淋巴結(jié)氣管旁淋巴結(jié)3.血行轉(zhuǎn)移：發(fā)生晚，常見部位是肝臟、肺臟、骨骼、腎上腺等。鎖骨上、頸部淋巴結(jié)擴(kuò)散

4、和轉(zhuǎn)移1.直接擴(kuò)散2.淋巴轉(zhuǎn)移(主要)：食管旁淋巴結(jié)氣管定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活的特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用。特點(diǎn)：特異性強(qiáng)，毒副作用小。 及放化療協(xié)同作用。 可能對(duì)化療及放射治療失敗的病人有效。 具有細(xì)胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。 不同靶點(diǎn)的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。 分子靶向治療定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活的食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ) 野生型：9095% 過 表達(dá)：5080% 過 表達(dá)：3060% 2過表達(dá)：5080% 2過表達(dá)：1025% 突變：5% 突變

5、：5% : 10%食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ) 野生型：9095%食管癌的靶向藥物 抑制劑 抗 單抗 、 酪氨酸激酶抑制劑 、 抗2單抗/酪氨酸激酶抑制劑 、抑制劑 抗單抗 酪氨酸激酶抑制劑 、其它分子靶向藥物 激酶抑制劑 、 環(huán)氧化酶-2抑制劑 泛素蛋白酶體抑制劑 ； 1激酶抑制劑食管癌的靶向藥物 抑制劑分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步課件抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體的臨床試驗(yàn)匯總 抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體的臨床試驗(yàn)匯總 臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人舞： 有 效 率：4070%， 中位生存：917個(gè)月， 毒副反應(yīng)： 34級(jí)的中性粒細(xì)胞減少646%， 腹瀉433%， 皮膚毒性反應(yīng)624%， 西妥昔單抗的過敏反應(yīng)5%

6、。臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：西妥昔單抗的療效及陽(yáng)性表達(dá)之間關(guān)系仍然不清楚。而在 方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是陽(yáng)性，陽(yáng)性程度及療效無關(guān)。 西妥昔單抗聯(lián)合方案也沒有顯示陽(yáng)性及應(yīng)用西妥昔單抗的獲益有關(guān)。臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人舞：臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機(jī)對(duì)照期臨床試驗(yàn)（德國(guó)）方案：5 : 62例病人，結(jié)果: M 19 5.7 9.5 13 3.6 5.5 結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細(xì)胞癌中 可能獲益。 轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機(jī)對(duì)照期臨床試驗(yàn)（德國(guó)）方案：5 酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗(yàn) 酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌的臨床 研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，3年

7、生存率提高到40%，而原放化療方案的毒性并沒有增加。 二項(xiàng)吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌臨床試驗(yàn)并沒有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、過表達(dá)的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢(shì)。 毒副反應(yīng)主要是12及皮疹、腹瀉。分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步課件曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)多中心隨機(jī)對(duì)照期臨床研究（) : 從3807例患者中篩選入組了594例2免疫組化 或陽(yáng)性患者，包括：胃食管連接部和胃腺 癌患者。試驗(yàn)：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗+順鉑+5卡培他濱） 單純化療組共進(jìn)行6周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應(yīng) 用至疾病進(jìn)展。 中位隨訪時(shí)間：17.1個(gè)月。多中心隨機(jī)對(duì)照期臨床研究（) 結(jié)果: M

8、聯(lián)合治療組 13.5 47.3% 單純治療組 11.1 34.5% 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 0.0048 0.0017討論：在個(gè)體化治療層面開啟了食管及胃癌靶向治療的 新篇章。 這一結(jié)果將使部分2高表達(dá)的患者有了更佳 的選擇。 結(jié)果: 目前拉帕替尼進(jìn)行的 3個(gè)臨床試驗(yàn)顯示了令人沮喪的結(jié)果，無論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率10%。 三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行：針對(duì)2過表達(dá)的食管胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱/奧沙利鉑拉帕替尼，結(jié)果令人期待。 目前拉帕替尼進(jìn)行的 3個(gè)臨床試驗(yàn)顯示了令人沮喪的結(jié)果靶向治療貝伐單抗()為基因工程重組人源化抗單克隆抗體，主要通過抑制發(fā)揮作用。2004年本品在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，

9、是第一種抗腫瘤血管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中聯(lián)合化療作為一線藥物。靶向治療貝伐單抗臨床試驗(yàn)貝伐單抗臨床試驗(yàn) 貝伐單抗(，)是重組的人源化單克隆抗體。2004年獲得的批準(zhǔn)，是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。 術(shù)前放化療+貝伐單抗并沒有增加手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也沒有提高療效。 貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管癌結(jié)果令人鼓舞，有效率59%67%，而二線治療有效率僅有24%。 貝伐單抗(，)是重組的人源化單克隆抗體。2004年獲得 舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌的一項(xiàng)多中心期臨床試驗(yàn)，共入組42例， 2例， 15例,中位生存期12.7月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足綜合癥。 索拉非尼聯(lián)合化療作為一線治療晚期食管癌近期療效明顯（有效率38.5%62.5%），而遠(yuǎn)期生存未作報(bào)道。劑量限制性毒性主要