癌痛治療我們該何去何從課件

1、癌癥疼痛的機制腫瘤本身引起的疼痛：癌癥治療導(dǎo)致的疼痛完全與癌癥無關(guān)的疼痛癌癥疼痛的機制腫瘤本身引起的疼痛：癌癥疼痛的評估治療前評估治療中評估治療后評估癌癥疼痛的評估治療前評估疼痛記憶評測卡疼痛記憶評測卡治療計劃開始使用提出的三階梯方法，可以有效控制，隨后定時使用麻醉或非麻醉藥物神經(jīng)阻滯法低溫療法破壞神經(jīng)性阻滯各種軸索刺激裝置的置入外科姑息治療放射治療理療心理學(xué)治療鎮(zhèn)痛藥物輔助應(yīng)用臨終關(guān)懷治療計劃開始使用提出的三階梯方法，可以有效口服嗎啡的地位(1)是WHO推薦的重度癌癥疼痛的首選藥物嗎啡有多種給藥方式：口服、靜脈注射、皮下注射、脊髓硬膜外給藥、直腸給藥等現(xiàn)有的循證研究提示：應(yīng)用口服嗎啡治療中重

2、度癌痛，其中70%-90%的患者可以達到理想鎮(zhèn)痛口服嗎啡的地位(1)是WHO推薦的重度癌癥疼痛的首選藥物口服嗎啡的地位(2)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的指南，嗎啡是治療中到重度癌性疼痛的強效阿片類藥物，并且是其他新鎮(zhèn)痛藥療效對比的金標準。World Health Organisation. Cancer pain relief. 2nd ed. Geneva, Switzerland: World Health Organisation, 1996.McQuay H. Opioids in pain management. Review 29 refs. Lancet 1999;353(9

3、171):22292232.口服嗎啡的地位(2)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的指南，嗎癌癥疼痛治療應(yīng)遵循的幾個原則口服給藥按階梯給藥：阿斯匹林可待因嗎啡按時給藥，而不是按需給藥劑量個體化注意具體細節(jié)癌癥疼痛治療應(yīng)遵循的幾個原則口服給藥口服嗎啡應(yīng)注意的幾項原則初始劑量要個體化合理滴定劑量按時給藥而不是按需給藥劑量需要增加時，其幅度為整片吞服，不可粉碎口服口服嗎啡應(yīng)注意的幾項原則初始劑量要個體化控釋嗎啡的初始劑量及合適規(guī)格開始時q12h*所需劑量60mg60-120mg120-300mg有些病人需要或喜歡每8小時服用一次，所以也可將日 總劑量除以3，按每8小時服用。開始時美施康定的調(diào)整劑量 用1

4、mg用30mg用mg控釋嗎啡的初始劑量及合適規(guī)格開始時q12h*開始時美施康定的推薦逐級滴定推薦逐級滴定美施康定有效的每日服用劑量數(shù)據(jù)來源于美國的個劑量滴定研究KaikoRF et al: Cancer 1989;63:2350.美施康定有效的每日服用劑量數(shù)據(jù)來源于美國的個劑量滴定研究K癌癥疼痛控制不好的原因阿片類藥物理想控制癌痛，要求：既要達到足夠的鎮(zhèn)痛劑量而又沒有不可接受的不良反應(yīng)在用口服嗎啡治療的患者中有10-30%未達理想鎮(zhèn)痛原因：出現(xiàn)了不可接受的不良反應(yīng)劑量不足前兩者的結(jié)合癌癥疼痛控制不好的原因阿片類藥物理想控制癌痛，要求：上海市癌痛調(diào)研結(jié)果 影響疼痛控制因素上海市癌痛調(diào)研結(jié)果 影響

5、疼痛控制因素阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素分析一 藥物因素二 患者個體因素阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素分析一 藥物因素藥物因素頻繁換藥能解決問題嗎?輕易互換影響療效1 劑量換算難易準確2 血藥濃度重疊、空白3 不了解不良反應(yīng)的可耐受規(guī)律4 目前幾乎沒有可重復(fù)的證據(jù)表明某一種阿片類藥物的不良反應(yīng)情況好于另一種阿片類藥物藥物因素頻繁換藥能解決問題嗎?輕易互換影響療效藥物因素給藥途徑改變能減少 不良反應(yīng)嗎?現(xiàn)在只有非常有限的證據(jù)表明不同給藥途徑之間不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異很少的研究提示：與口服嗎啡相比，經(jīng)直腸和皮下注射嗎啡，惡心、嘔吐發(fā)生的少一些Ref: 1， Babul N, et al. C

6、lin Pharmacol，1998,38:74-81 2， McDonald P, et al. Palliat Med，1991, 5:323-329藥物因素給藥途徑改變能減少 不良反應(yīng)嗎由口服嗎啡向其他阿片類藥物轉(zhuǎn)換之前的幾個問題明確為什么需要轉(zhuǎn)換？轉(zhuǎn)換是病人需要還是醫(yī)生需要？如何轉(zhuǎn)換？轉(zhuǎn)換為什么更合適？是需要進行藥物轉(zhuǎn)換還是給藥途徑的轉(zhuǎn)換？由口服嗎啡向其他阿片類藥物轉(zhuǎn)換之前的幾個問題嗎啡不能緩解疼痛？ 癌癥患者對于嗎啡敏感性的個體差異和轉(zhuǎn)換其他阿片類藥物的需要嗎啡不能緩解疼痛？ 癌癥患者對于嗎啡敏感性的個體差異和轉(zhuǎn)換變異性的可能機理生理性精神性遺傳性環(huán)境性變異性的可能機理生理性臨床實踐

7、與WHO的不同 逐步增加個體阿片類劑量直至達到滿意的鎮(zhèn)痛效果（WHO）或者 直至副作用使劑量無法增加為止。這些不良反應(yīng)限制了臨床醫(yī)生通過合理藥物治療達到滿意的鎮(zhèn)痛效果的能力。臨床實踐與WHO的不同 逐步增加個體阿片類劑量直至達目前可選用的阿片類藥物目前可用于治療癌性疼痛的阿片類藥物在很多方面都存在不同之處，包括：給藥途徑可選用的劑量范圍起效時間作用機制（例如受體活性）代謝途徑活性代謝產(chǎn)物的出現(xiàn)目前可選用的阿片類藥物目前可用于治療癌性疼痛的阿片類藥物在轉(zhuǎn)換（Switching) 某些藥物副作用限制了醫(yī)生（使患者）達到充分鎮(zhèn)痛療效，但這一點往往可以通過轉(zhuǎn)換成其他的阿片類藥物加以克服。 轉(zhuǎn)換（Swi

8、tching) 某些藥物副作用限制了醫(yī)生（使患“藥物轉(zhuǎn)換”對前瞻性研究的系統(tǒng)回顧在這份綜述中：無隨機對照臨床試驗共有52份研究報告，其中14份為前瞻性試驗，15份為回顧性研究或者審核認證后報告大多數(shù)研究都為小型研究對于藥物轉(zhuǎn)換存在不同的定義絕大多數(shù)的研究報告都使用嗎啡作為一線阿片類藥物，而最常使用的二線阿片類藥物為美沙酮總體而言，證據(jù)可靠性很低。然而，除其中一份報告外的其他所有研究報告的結(jié)論都指出，就改善疼痛治療的效果和/或減小阿片類相關(guān)副作用而言，阿片類藥物轉(zhuǎn)換是一種有效的臨床策略。Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and

9、drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004847.“藥物轉(zhuǎn)換”對前瞻性研究的系統(tǒng)回顧在這份綜述中：Quig涉及“轉(zhuǎn)換”的回顧性研究的文獻下述15篇文章表明阿片類藥物的轉(zhuǎn)換使用可以改善臨床結(jié)局Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004847.涉及“轉(zhuǎn)換”的回顧性研究的文獻下述15篇文章表明阿片類藥物的術(shù)語 藥物間轉(zhuǎn)換應(yīng)用的阿片類藥物的

10、轉(zhuǎn)換/輪替轉(zhuǎn)換是指由于缺乏鎮(zhèn)痛效果或難以耐受的副作用而換用其他可供選擇的阿片類藥物輪替則包括轉(zhuǎn)換在內(nèi)的以下所有情況：改變給藥途徑醫(yī)生的個人偏好患者要求術(shù)語 藥物間轉(zhuǎn)換應(yīng)用的阿片類藥物的轉(zhuǎn)換/輪替研究目標前瞻性評價癌癥患者中嗎啡轉(zhuǎn)換成其他可選用阿片類藥物后的臨床獲益情況，可選用奧施康定 為一線阿片類藥物通過兩所醫(yī)院間的比較，評價轉(zhuǎn)換用藥之臨床決定的前后一致性評價是否存在有助于確定嗎啡治療無效者（這部分患者需要轉(zhuǎn)換成其他可選用阿片類藥物）的客觀預(yù)測指標，并據(jù)此建立一個可用于預(yù)測轉(zhuǎn)換藥物需要的臨床模型研究目標前瞻性評價癌癥患者中嗎啡轉(zhuǎn)換成其他可選用阿片類藥物后為什么選用奧施康定？有效性和副反應(yīng)制劑代

11、謝受體遺傳學(xué)？為什么選用奧施康定？有效性和副反應(yīng)療效和副作用在癌癥患者中進行了三項比較控釋奧施康定 和控釋嗎啡間差異的隨機對照試驗：共有178位患者入組上述試驗，其中139位（78%）完成試驗所有三項試驗均表明，對于中至重度癌性疼痛，控釋奧施康定 和控釋嗎啡均可以起到滿意的鎮(zhèn)痛作用同等鎮(zhèn)痛效果時的奧施康定 ：嗎啡劑量比變動于3:4至1:2患者報告的不良反應(yīng)是典型的阿片類副作用，不同小組間不存在明顯差異 Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997

12、;73(1):3745.Mucci-LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, Citron ML, Bressler L, Weinstein SM et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study. Eur J Pain 1998;2(3):239249.Bruera E, Belzile M

13、, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16(10):32223229.療效和副作用在癌癥患者中進行了三項比較控釋奧施康定 和控釋制劑奧施康定 和控

14、釋嗎啡使癌性疼痛的穩(wěn)定緩解變得相對輕松而簡單。在合適劑量時，奧施康定 和控釋嗎啡均可使疼痛緩解達12小時使用控釋奧施康定 時達到無痛狀態(tài)所需時間更短。Reder RF, Oshlack B, Miotto JB, Benziger DD, Kaiko RF. Steady-state bioavailability of controlled-release oxycodone in normal subjects. Clin Ther 1996;18(1):95105.Curtis GB, Johnson GH, Clark P, Taylor R, Brown J, OCallaghan

15、R et al. Relative potency of controlled-release oxycodone and controlled-release morphine in a postoperative pain model. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(6):425429. 制劑奧施康定 和控釋嗎啡使癌性疼痛的穩(wěn)定緩解變得相對輕松而代謝嗎啡UGT代謝嗎啡UGT羥考酮 去甲羥考酮 3A4 2D6 2D63A4羥嗎啡酮 去甲羥嗎啡酮 藥效是奧施康定 的4倍，10%代謝產(chǎn)物鎮(zhèn)痛效果具有爭議 和受體的親和力很低，90%的奧施康定 代謝物 活性？腦組織中含量

16、很低其親脂性很低 代謝奧施康定 CYP450羥考酮 去甲羥考酮 藥效是奧施康定受 體奧施康定 的鎮(zhèn)痛效果比嗎啡高1.5-2倍，盡管其和-阿片類受體的結(jié)合力要弱于嗎啡 動物實驗表明奧施康定 的抗疼痛反射作用是由-阿片類受體所介導(dǎo)，這可能是其在人體中鎮(zhèn)痛效果存在差異的部分原因Poyhia R, Vainio A, Kalso E. A review of oxycodones clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pain Symptom Manage 1993;8(2):6367.Ross FB, Smith MT. The intr

17、insic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa- opioid receptor mediated. Pain 1997;73(2):151157.受 體奧施康定 的鎮(zhèn)痛效果比嗎啡高1.5-2倍，盡管結(jié)果228名患者參加研究 164名有效64名藥物轉(zhuǎn)換者57名成功轉(zhuǎn)換藥物6名失敗1名未知48名患者轉(zhuǎn)換了一次5名轉(zhuǎn)換了兩次4名轉(zhuǎn)換了三次結(jié)果228名患者參加研究 164名有效64名藥物轉(zhuǎn)換者57名需轉(zhuǎn)換成其他可選用阿片類藥物的最常見原因 2 P疼痛緩解百分率 30.52.4 x 10-6 平均疼痛評分 25.72.7 x

18、0-6較差疼痛評分 246.1 x 10-6 精神混亂和嗜睡 47.75 x 0-12 夜驚16.55 x 0-5惡心 7.27.3 x 0-3 需轉(zhuǎn)換成其他可選用阿片類藥物的最常見原因 2 P疼痛緩解不同研究中心間轉(zhuǎn)換決策的比較 如果不同單位的研究人員使用相同的指南，那么結(jié)果具有可重復(fù)性其中一個研究單位的患者相對年輕（55.512.9 vs 62.611.8，t=-3.49 P0.001）另一研究單位，少數(shù)種族患者所占的百分比相對較高（4/54 vs 20/112，2 8.7 P0.05）另一研究單位的肺癌和血液系統(tǒng)腫瘤的腫瘤調(diào)查分析不一致（分別為25/112 vs 1/54， 2 11.6

19、，P0.001，9/112 vs 11/542 27.5，P0.05，3/112 vs 8/542 9.7 P0.05）某一研究單位對乙酰氨基酚的使用相對較少，反映了臨床醫(yī)生的個人偏好（7/54 vs 57/112，2 13.4 P0.001）不同研究中心間轉(zhuǎn)換決策的比較 如果不同單位的研究人員使用相同轉(zhuǎn)換成奧施康定和嗎啡有效者之間短效和長效阿片類藥物使用的差異 對于藥物轉(zhuǎn)換者，醫(yī)生更有可能選用短效嗎啡制劑而不是緩釋制劑治療（27/48 vs 16/138，2 40.0，P0.0001）轉(zhuǎn)換成奧施康定和嗎啡有效者之間短效和長效阿片類藥物使用的差異藥物轉(zhuǎn)換之前和轉(zhuǎn)換后阿片類劑量的比較。44名對二

20、線阿片類藥物奧施康定 治療有效的藥物轉(zhuǎn)換者中嗎啡劑量（mg/24hr）與奧施康定 最終劑量（mg/hr）的比較。嗎啡：奧施康定 劑量比的中位數(shù)（范圍）為1.7（0.25-12）。圖2：藥物轉(zhuǎn)換之前和轉(zhuǎn)換后阿片類劑量的比較。44名對二線阿片類藥物奧施康定 治療有效的藥物轉(zhuǎn)換者中嗎啡劑量（mg/24hr）與奧施康定 最終劑量（mg/hr）的比較。嗎啡：奧施康定 劑量比的中位數(shù)（范圍）為1.7（0.25-12）。 嗎啡奧施康定 050100150200250300350400450阿片類藥物劑量 (mg/24hr)藥物轉(zhuǎn)換之前和轉(zhuǎn)換后阿片類劑量的比較。44名對二線阿片類藥物認識芬太尼最早被推薦用于外

21、科手術(shù)后的鎮(zhèn)疼治療，因數(shù)名患者引起通氣不足（發(fā)生率4%）死亡而停止應(yīng)用年修改藥物說明書并開始應(yīng)用于癌癥疼痛治療盡管此種給藥途徑的方便性好于其它途徑，但是透皮吸收的藥物動力學(xué)特點導(dǎo)致其潛在危險性，甚至危及生命。認識芬太尼最早被推薦用于外科手術(shù)后的鎮(zhèn)疼治療，因數(shù)名患者引起芬太尼的禁忌癥急性疼痛或術(shù)后疼輕微疼痛或間斷性疼痛，非甾體類藥物或短小阿片類藥物有效者初始劑量超過25ug/h者12歲以下兒童以及18歲以下體重抵于50kg者慎用：年齡大于60歲者；肝腎功能異常者芬太尼的禁忌癥急性疼痛或術(shù)后疼芬太尼說明書列舉的禁忌癥芬太尼說明書列舉的禁忌癥芬太尼說明書列舉的注意事項芬太尼說明書列舉的注意事項芬太尼

22、的劑量調(diào)整和藥物動力學(xué)特點透皮吸收率和體內(nèi)清除率個體之間差異很大，因此其血漿濃度具有較大個體差異峰濃度在使用1-3d后才能達到，穩(wěn)態(tài)血漿濃度需在6天甚至更長時間即連續(xù)使用2-3貼后。說明劑量調(diào)整的間隔應(yīng)該不低于6d體溫升高在38.88oC時，皮膚滲透性增加導(dǎo)致吸收加快平均清除半衰期為17h或更長按照每日90mg相當于25ug/h劑量增加，高于25ug/h的貼劑只適用于阿片類耐受患者芬太尼的劑量調(diào)整和藥物動力學(xué)特點透皮吸收率和體內(nèi)清除率個體關(guān)于口服嗎啡和使用芬太尼的效果、副作用和藥物經(jīng)濟學(xué)比較關(guān)于口服嗎啡和使用芬太尼的效果、副作用和藥物經(jīng)濟學(xué)比較上述研究的結(jié)論需要注明的是：具體到“芬太尼貼劑”便秘較少的問題，沒有得到公認（目前雖有一些研究提示這點，但沒有得到多中心的大樣本的臨床觀察的驗證，故這一點并沒有得到公認