新藥臨床研究設(shè)計(jì)+課件

1、2022/10/71 新藥的臨床研究與設(shè)計(jì) 2022/10/21 新藥的臨床研究與設(shè)計(jì)教學(xué)目標(biāo)掌握：新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理、步驟和方法； 新藥的臨床試驗(yàn)分期； GCP的概念、內(nèi)容及意義。熟悉：新藥的概念； 新藥臨床研究的準(zhǔn)備。了解：新藥臨床研究的目的、意義及原則； 如何科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行臨床醫(yī)學(xué)的研究。教學(xué)目標(biāo)掌握：新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理、步驟和方法；3第一節(jié) 新藥臨床研究的概念和意義概念 在人體（病人/健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng) 性研究目的 確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性內(nèi)容 臨床試驗(yàn)（clinic trial） 生物等效性試驗(yàn)（bioequivalent test）應(yīng)遵循的原則 科學(xué)原則 倫理

2、學(xué)原則 GCP（Good Clinical Practice）和相關(guān)法規(guī) 專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則2022/10/73第一節(jié) 新藥臨床研究的概念和意義概念 在人體（病人/一、前言1937年，美國的“磺胺醑事件”，（其溶劑二甘醇）導(dǎo)致107人死亡。1938年美FDA首先實(shí)施了藥物研究管理法規(guī)，后來經(jīng)過多年來對(duì)新藥臨床研究程序的修改，逐漸形成了美國的GCPGood Clinical Practice，藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。一、前言1937年，美國的“磺胺醑事件”，（其溶劑二甘 60年代的“反應(yīng)停事件”使得人們對(duì)必須加強(qiáng)新藥臨床試驗(yàn)的管理有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，世界各國已十分重視藥品上市前的臨床試驗(yàn)和要求生產(chǎn)者提

3、交藥品安全性及有效性的證據(jù)，并賦予藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行新藥審評(píng)的權(quán)力。 60年代的“反應(yīng)停事件”使得人們對(duì)必須加強(qiáng)新藥臨床試驗(yàn)的新藥臨床研究設(shè)計(jì)+課件 一種新藥通過動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了安全有效，并不等于在人體安全有效。 反應(yīng)停（thalidomide） 新生兒短肢畸形 （鎮(zhèn)吐） （萬例以上畸形兒） 心得寧 眼粘膜皮膚綜合癥 （竇性心動(dòng)過速） （20萬例后證實(shí)） 碘氯羥奎 視神經(jīng)與末梢神經(jīng) （治療阿米巴?。?病變綜合癥 一種新藥通過動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了安全有效人體試驗(yàn)的必要性有些人類疾病還不能在動(dòng)物上復(fù)制有些人體上的反應(yīng)，動(dòng)物上難以觀察有些已采用的動(dòng)物模型，還是間接的有些動(dòng)物模型的結(jié)果，與人相差太大動(dòng)物試驗(yàn)

4、不能百分百預(yù)測(cè)臨床！人體試驗(yàn)的必要性有些人類疾病還不能在動(dòng)物上復(fù)制1991年歐共體國家藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范頒布。 1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒布了GCP指南 。韓國（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年） 中國1998年藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）衛(wèi)生部頒發(fā)1999年SDA頒發(fā)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 1991年歐共體國家藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范頒布。 1994年世10臨床試驗(yàn)的定義藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)（Clinical Trial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分

5、布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。 注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定義的譯文。2022/10/710臨床試驗(yàn)的定義藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)（C 中國早期的人體試驗(yàn)神農(nóng)嘗百草 史記 三皇本記有“神農(nóng)嘗百草，始有醫(yī)藥”的說法，神農(nóng)因此被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)醫(yī)藥的始祖，也因此被認(rèn)為是中國醫(yī)學(xué)人體試驗(yàn)的先驅(qū)者。 中國早期的人體試驗(yàn)神農(nóng)嘗百草封建社會(huì)中的人體試驗(yàn)服食煉丹而試驗(yàn)為效忠上級(jí)而試驗(yàn)治療中的人體試驗(yàn)法醫(yī)檢驗(yàn)中的人體試驗(yàn)封建社會(huì)中的人體試驗(yàn)服食煉丹而試驗(yàn)近現(xiàn)代人體試驗(yàn)美國塔斯基吉梅毒試驗(yàn)德國納粹人體試驗(yàn)

6、日本731部隊(duì)試驗(yàn)近現(xiàn)代人體試驗(yàn)美國塔斯基吉梅毒試驗(yàn) 一些國家逐步發(fā)現(xiàn)了藥品臨床試驗(yàn)中方法科學(xué)性、數(shù)據(jù)可靠性及倫理道德等方面所存在的各種問題。這些問題，首先引起了國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)的注意，并在1964年7月于芬蘭赫爾辛基召開的第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)WMA（Word Medical Assemble）上通過了對(duì)醫(yī)生醫(yī)學(xué)研究的指導(dǎo)性建議-赫爾辛基宣言。 一些國家逐步發(fā)現(xiàn)了藥品臨床試驗(yàn)中方法科學(xué)性、數(shù)據(jù)15一.臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備的要點(diǎn)2022/10/7第二節(jié) 新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)15一.臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備的要點(diǎn)2022/10/2第二節(jié) 新藥的16二.實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床

7、試驗(yàn)批準(zhǔn)條件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員2022/10/716二.實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新17二.實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2)規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)條件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求2022/10/717二.實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2)規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床18三.臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保障知情同意書（Informed Consent Form）倫理委員會(huì)（Ethics Committee）2022/10/718三.臨床試驗(yàn)受試者權(quán)

8、益的保障知情同意書（Informed191.知情同意 知情同意（Informed Consent ） 指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2022/10/7191.知情同意 知情同意（Informed Consent20赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿的申明同意，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。試驗(yàn)是否需要征得病人的同意2022/10/720赫爾辛基宣言：試驗(yàn)是否需要征得病人的同意2022/10/21美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)

9、學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委員會(huì)決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥病人。德國：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。試驗(yàn)是否需要征得病人的同意2022/10/721美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。試驗(yàn)是否需要22知情同意書（Informed Consent Form）是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。語言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說明。2022/10/722知情同意書（Informed Consent F

10、orm）232.倫理委員會(huì)（Ethics Committee）由醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。 2022/10/7232.倫理委員會(huì)（Ethics Committee）由醫(yī)學(xué)242022/10/7倫理委員會(huì)（Ethics Committee）242022/10/2倫理委員會(huì)（Ethics Commit25四.新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則

11、 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范2022/10/725四.新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)26新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1) 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立(2) 制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3) 給藥方案的確立2022/10/726新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1) 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)27a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化c.制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立2022/10/727a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)28 診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行

12、的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來源。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立a2022/10/728 診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療29臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化指標(biāo)量化的意義、原則有意義的指標(biāo)量化主觀指標(biāo)量化記分量化指標(biāo)采集的規(guī)范化(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b2022/10/729臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建30 制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)證的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來作為主

13、要效應(yīng)指標(biāo)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立c2022/10/730 制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定31 (2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)a入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾病：患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)證以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群2022/10/731 (2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)a入選標(biāo)準(zhǔn)20232 (2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)b剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情

14、同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無論何時(shí)何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。2022/10/732 (2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)b剔除標(biāo)準(zhǔn)：2033劑量與療程試驗(yàn)藥物劑量的選擇對(duì)照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立2022/10/733劑量與療程(3)給藥方案的確立2022/10/234新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 2022

15、/10/734新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重35新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性(1) 實(shí)行隨機(jī)分組(2) 合理設(shè)置對(duì)照(3) 重視盲法設(shè)計(jì)2022/10/735新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性36(1)實(shí)行隨機(jī)分組a隨機(jī)分組隨機(jī)化過程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。 2022/10/736(1)實(shí)行隨機(jī)分組a隨機(jī)分組2022/10/237(1)實(shí)行隨機(jī)分組b隨機(jī)分組方法單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法）區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī)2022/10/737(1)實(shí)行隨機(jī)分組b隨

16、機(jī)分組方法2022/10/238(2)合理設(shè)置對(duì)照a 對(duì)照的目的與意義 目的：比較新藥與對(duì)照藥治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2022/10/738(2)合理設(shè)置對(duì)照a 對(duì)照的目的與意義2022/139(2)合理設(shè)置對(duì)照b對(duì)照組的類型安慰劑對(duì)照空白對(duì)照劑量對(duì)照陽性藥物對(duì)照可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)照組2022/10/739(2)合理設(shè)置對(duì)照b對(duì)照組的類型2022/10/240(2)合理設(shè)置對(duì)照c對(duì)照方式平行對(duì)照（parallel design)交叉對(duì)照（cross

17、over design)2022/10/740(2)合理設(shè)置對(duì)照c對(duì)照方式2022/10/241對(duì)照試驗(yàn)類型2022/10/741對(duì)照試驗(yàn)類型2022/10/242對(duì)照藥的選擇 陽性對(duì)照藥臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。 陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2022/10/742對(duì)照藥的選擇 陽性對(duì)照藥2022/10/243安慰劑(placebo)安慰劑效應(yīng)(placebo effect) 安慰劑

18、的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽性 監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性 排除精神作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化2022/10/743安慰劑(placebo)安慰劑效應(yīng)(placebo ef44使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)2022/10/744使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)2022/10/2安慰劑的“不良反應(yīng)”：Case 1 (Green DM: Ann Int Med 1964; 60:255-265)安慰劑的“不良反應(yīng)”：Case 2 (Blackwell

19、B，et al: Lancet 1972; 1:1279-1282)中學(xué)生服安慰劑，事先受到暗示，結(jié)果：紅色安慰劑 心率加快，情緒高漲，其它興(興奮作用) 奮癥狀藍(lán)色安慰劑 心率減慢，情緒低落，自覺疲乏、 (鎮(zhèn)靜作用) 倦怠等而且兩組反應(yīng)都隨“劑量”而加重癥狀！Case 2 (Blackwell B，et al: Lan安慰劑是必要的，但不是萬能的！ 適用與主觀感覺(如疼痛)、精神因素有關(guān)的癥狀(如潰瘍、高血壓、失眠、焦慮等) 不適用危重、神智不清、腫瘤、寄生蟲感染等安慰劑應(yīng)用安慰劑是必要的，但不是萬能的！安慰劑應(yīng)用48(3)重視盲法設(shè)計(jì)a盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分

20、配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。2022/10/748(3)重視盲法設(shè)計(jì)a盲法意義2022/10/249(3)重視盲法設(shè)計(jì)b盲法類型單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique2022/10/749(3)重視盲法設(shè)計(jì)b盲法類型2022/10/2單盲法 （simple blind method） 只對(duì)受試者實(shí)行盲法。消除來自受試者主觀偏因的影響。僅適用于有明確客觀療效指標(biāo)的適應(yīng)

21、癥。 雙盲法（double blind method） 試驗(yàn)者和受試者雙方均不知所用的藥物是受試藥還是對(duì)照藥。避免試驗(yàn)者與受試者主觀偏因的影響。雙盲、雙模擬法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A藥組加B藥安慰劑，B藥組加A藥安慰劑，則兩組均分別用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無不同 單盲法 （simple blind method） 雙盲法（51雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥 1A藥安慰劑對(duì)照藥 2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 14)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 23)342022/10/751

22、雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥52(3)重視盲法設(shè)計(jì)c盲法實(shí)施過程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定2022/10/752(3)重視盲法設(shè)計(jì)c盲法實(shí)施過程2022/10/253新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求2022/10/753新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重54新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專業(yè)知識(shí)，所以，一個(gè)規(guī)范、適

23、用的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)專家共同完成。2022/10/754新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求20255新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗(yàn)，設(shè)盲水平等隨機(jī)化分組方法分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報(bào)告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查2022/10/755新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容20256新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范

24、方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則2022/10/756新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重57新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4)倫理設(shè)計(jì)原則(1)風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定2022/10/757新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4)倫理設(shè)計(jì)原則2022/158新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則 試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理2022/10/758新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案

25、規(guī)范化設(shè)計(jì)的重59新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理(1) 試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證(2) 試驗(yàn)藥物的管理(3) 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查2022/10/759新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理新藥開發(fā)過程及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測(cè)批準(zhǔn)臨床前研究臨床研究審批過程第三節(jié) 新藥的臨床試驗(yàn)分期新藥開發(fā)過程及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測(cè)批準(zhǔn)臨床前研究臨新藥開發(fā)步驟在試驗(yàn)室內(nèi)開發(fā)新藥或新的化學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性？20-30例 健康志愿者有效性？安全性？100對(duì)，隨機(jī)雙盲在患者中初步觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn) 300例藥政管理

26、當(dāng)局對(duì)有關(guān)試驗(yàn)資料進(jìn)行分析，以確定該新藥是否安全、有效真正的全球試驗(yàn)上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)210年臨床前實(shí)驗(yàn)室工作13年I期臨床試驗(yàn)12個(gè)月II期臨床試驗(yàn)2年III期臨床試驗(yàn)SFDA審批IV期臨床試驗(yàn)10,000250100703020各階段的藥品數(shù)量進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性14年目的2000例，開放612022/10/7新藥開發(fā)步驟在試驗(yàn)室內(nèi)開發(fā)新藥或新的化學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)62國際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期 第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評(píng)價(jià) 第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)2022/10/762國際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)

27、的分期 第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研63我國關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)的分期新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。新藥的臨床試驗(yàn)分為、期。2005年正式實(shí)施藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定：2022/10/763我國關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)的分期新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和64期新藥臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新藥臨床試驗(yàn)的起始階段。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)對(duì)象為健康志愿者（18-45y）2030例（各半）。2022/10/764期新藥臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是 耐受性試驗(yàn)試驗(yàn)人數(shù)：20-

28、30名、每組6-8人 毒性小的藥物組間距可大些（分組少一些） 毒性大的藥物組間距可小些（分組多一些） 一般設(shè)5-8個(gè)劑量組為宜各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行樣本數(shù)：在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2-4人，接近預(yù)計(jì)治療量時(shí)，每組6-8人。終止試驗(yàn)時(shí)間：最大劑量或出現(xiàn)不良反應(yīng)不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。 耐受性試驗(yàn) 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 測(cè)定人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax），峰濃度（ Cmax）， 清除半衰期（t1/2）， 分布容積（Vd） ，清除速率常數(shù)（Ke）， 清除率（Cl）,血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）等 .判斷受試藥在單次應(yīng)用后的吸收狀況、分布范圍、消除速率。

29、 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 判斷受試藥在單次應(yīng)用后的67隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。期新藥臨床試驗(yàn)2002年12月1日前2022/10/767隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。期新藥臨床試驗(yàn)2002年1268期新藥臨床試驗(yàn)2002年12月1日后治療作用初步評(píng)價(jià)階段，試驗(yàn)對(duì)象為病人。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性原則”。2022/10/768期新藥臨床試驗(yàn)2002年12月1日后治療作用初步評(píng)69

30、期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。2022/10/769期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前2022/1070期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。2022/10/770期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后治療作用確證71應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗(yàn)組300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開放試驗(yàn)

31、 兩種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例開放 試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)。2022/10/771應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。2022/172期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。2022/10/772期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前2022/1073期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2022/10/773期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后新藥上市后由申74開放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：2000例。雖為開放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。2022/10/774開放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照GCP?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Good Clinical Practice一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)2022/10/775GCP?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Good ClinGCP