循證醫(yī)學(xué)-醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價與meta分析課件

1、 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價與Meta分析 Systematic Review and Meta-analysis問題的提出對上述結(jié)果，是不是難以判斷并選擇？有沒有一套規(guī)范、科學(xué)的方法全面收集、認(rèn)真選擇、嚴(yán)格評價和科學(xué)分析相關(guān)研究資料，得出綜合可靠的結(jié)論？目前有，且發(fā)展中Meta分析系統(tǒng)評價什么是系統(tǒng)評價？ 系統(tǒng)評價是一全新的文獻(xiàn)綜合評價臨床研究方法，其基本過程是以某一具體臨床問題為基礎(chǔ)，系統(tǒng)、全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評價文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成，去粗取精，去偽存真，得出綜合可靠的結(jié)論。同時，隨著新的臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)

2、進(jìn)行及時的更新。Meta分析什么是Meta 分析？Meta分析的前身源于1920年Fisher提出的“合并P值”的思想，1955年由Beecher首次提出初步概念。1976年心理學(xué)家Glass進(jìn)一步按照其思想發(fā)展為“合并統(tǒng)計量”，即將合并統(tǒng)計量對文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析研究的這類方法稱之為Meta分析。20世紀(jì)80年代中期開始，Meta分析逐步被引入到臨床隨機(jī)對照試驗以及觀察性的流行病學(xué)研究中。系統(tǒng)評價與Meta分析的關(guān)系系統(tǒng)評價并非必須對納入研究進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系統(tǒng)評價，因為其本質(zhì)是一種統(tǒng)計學(xué)方法包含有對具同質(zhì)

3、性的多個研究進(jìn)行Meta分析的系統(tǒng)評價稱為定量系統(tǒng)評價如果納入研究不具有同質(zhì)性，則不進(jìn)行Meta分析，而僅進(jìn)行描述性的系統(tǒng)評價，此類系統(tǒng)評價稱為定性系統(tǒng)評價循證醫(yī)學(xué)（Meta 分析）中的統(tǒng)計相關(guān)內(nèi)容數(shù)據(jù)資料分為數(shù)值（計量）資料和分類（計數(shù)和等級）資料兩大類，統(tǒng)計指標(biāo)因而也分為數(shù)值資料指標(biāo)和分類資料指標(biāo)。統(tǒng)計指標(biāo)可用于統(tǒng)計描述性分析，也是反映數(shù)據(jù)資料基本特征的最基本的統(tǒng)計分析方法。使人們準(zhǔn)確、全面了解數(shù)據(jù)資料所包含的信息，以便于在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步完成資料的統(tǒng)計分析。如均數(shù)，（發(fā)病/死亡）率，OR，RR等。 資料類型 可信區(qū)間主要用于估計總體參數(shù)，從獲取的樣本數(shù)據(jù)估計某個指標(biāo)的總體值，如均數(shù)的可信區(qū)

4、間可用來估計總體均數(shù)，率的可信區(qū)間可用來估計總體率。還可以用于假設(shè)檢驗。尤其是試驗組與對照組某指標(biāo)的差值或比值的可信區(qū)間，在循證醫(yī)學(xué)中更為常用。通常試驗組與對照組某指標(biāo)的差值或比值的95%可信區(qū)間與a為0.05的假設(shè)檢驗等價， 99%可信區(qū)間與a為0.01的假設(shè)檢驗等價。分類資料的指標(biāo)1. EER與CER在循證醫(yī)學(xué)預(yù)防和治療性試驗中，率可細(xì)分為EER與CER兩類。 EER（experimential event rate）試驗組中某事件的發(fā)生率,如對某疾病采取某些治療措施后該疾病的發(fā)生率。 例如：某醫(yī)師研究了阿司匹林治療心肌梗死的效果EER=an1 =15 125=12%分類資料的指標(biāo) CER

5、 （control event rate）對照組中某事件的發(fā)生率,如對某疾病不采取某些治療措施的發(fā)生率。 例如：某醫(yī)師研究了阿司匹林治療心肌梗死的效果 CER=cn2 =30120=25% 當(dāng)n足夠大，如n100，且樣本率p與1- p均不太小，且np與n(1-p)均大于5時，可用下式求總體率的1-a可信區(qū)間 率的可信區(qū)間：puaSE 率的標(biāo)準(zhǔn)誤：SE=p(1-p) n分類資料的指標(biāo)兩率差為0時，兩組的某事件發(fā)生率沒有差別，而兩個率差的可信區(qū)間不包含0（上下限均大于0或上下限均小于0 ），則兩個率有差別。反之，兩個率差的可信區(qū)間包含0，則無統(tǒng)計學(xué)意義。2. 率差（RD）及可信區(qū)間 前述阿司匹林治

6、療心肌梗死的效果 CER=25%，EER=12% SE (p1- p2) =0.049 (p1- p2) uaSE=（-0.23，-0.03） 該例兩率差的可信區(qū)間為（-0.23，-0.03），上下限均小于0 （不包含0），兩率有差別。阿司匹林治療心肌梗死的病死率EER=12%，對照組的病死率CER=25%。 結(jié)論：阿司匹林可降低心肌梗死的病死率。分類資料的指標(biāo)2. 率差（RD）及可信區(qū)間分類資料的指標(biāo)RR計算的四格表試驗組的發(fā)生率： p1= a(a+b)= r1n1 =EER對照組的發(fā)生率： p0= c(c+d)= r2n2 =CER RR= p1 p0 =EERCER分類資料的指標(biāo)若p1和

7、p0是死亡率、病死率、患病率等不利結(jié)局指標(biāo)時：RR1表示試驗因素對疾病有影響。當(dāng)RR1時，表示試驗因素是疾病的有害因素，且RR越大，試驗因素對疾病的不利影響越大；當(dāng)RR1時，試驗因素是疾病的有益因素，且RR越小，試驗因素對疾病的有益作用就越大；RR1時，表示試驗因素與疾病無關(guān)；分類資料的指標(biāo)若p1和p0是有效率、治愈率等有利結(jié)局指標(biāo)時：RR1表示試驗因素對疾病有影響。當(dāng)RR1時，表示試驗因素是疾病的有益因素，且RR越大，試驗因素對疾病的有益作用就越大； 當(dāng)RR1時，表示試驗因素是疾病的有害因素，且RR越小，試驗因素對疾病的有害作用越大；RR1時，表示試驗因素與疾病無關(guān)；分類資料的指標(biāo)RR的可信

8、區(qū)間，應(yīng)采用自然對數(shù)進(jìn)行計算，即應(yīng)求RR的自然對數(shù)值（RR）和（RR）的標(biāo)準(zhǔn)誤SE（RR），其計算公式如下：SE （RR）=1a+1 b 1 (a+b) 1(c+d) =1r1 +1 r2 1 n1 1n2 （RR）的1-a可信區(qū)間為： （RR） uaSE （RR） RR的可信區(qū)間為： exp（RR） uaSE （RR）分類資料的指標(biāo)前述阿司匹林治療心肌梗死的效果阿司匹林治療組病死率p1= 15125 對照組病死率p0= 30120其RR和可信區(qū)間為：RR= p1p0 = 0.48， （RR）= （0.48）=-0.734SE （RR）= 1r1 +1 r2 1 n1 1n2 = 115+13

9、0 1125 1120 =0.289RR的95%可信區(qū)間為： （RR） 1.96SE （RR） =-0.734 1.960.289=（-1.301，-0.167） RR的95%可信區(qū)間為： exp（RR） 1.96SE （RR） = exp （-1.301，-0.167） =（0.272，0.846） 該例RR的95%可信區(qū)間為：（0.272，0.846），該區(qū)間小于1，可以認(rèn)為阿司匹林可降低心肌梗死的發(fā)生率。分類資料的指標(biāo)4. OR及可信區(qū)間Odds 1是病例組暴露率p1和非暴露率1-p1的比值， 即Odds1 = p1 （ 1-p1 ）=Odds0是對照組暴露率p0和非暴露率1-p0的比值

10、， 即Odds0 = p0 （ 1-p0 ）= 而這兩個比值之比即為比值比（odds ratio,OR）， 又稱機(jī)會比、優(yōu)勢比等。b （ a+b ）a （ a+b ）c（ c+d ）d（ c+d ）分類資料的指標(biāo)當(dāng)所研究疾病的發(fā)病率較低時，即a和c均比較小時，OR近似于RR，故在回顧性研究中可用OR估計RR，且可以配合logistic回歸數(shù)學(xué)模型進(jìn)行分析。由于前瞻性研究中， RR的可信區(qū)間與OR的可信區(qū)間很相近，且后者計算簡便，因而臨床醫(yī)學(xué)可用OR的可信區(qū)間計算法代替RR的可信區(qū)間的計算。 OR值的解釋與RR值相同。4. OR及可信區(qū)間分類資料的指標(biāo)4. OR及可信區(qū)間 OR值的可信區(qū)間，同樣

11、采用自然對數(shù)進(jìn)行計算，即應(yīng)求OR的自然對數(shù)值（OR）和（OR）的標(biāo)準(zhǔn)誤SE（OR），其計算公式如下： SE （OR）=1a +1b +1 c + 1d （OR）的1-a可信區(qū)間為： （OR）uaSE （OR） OR的可信區(qū)間為： exp（OR）uaSE （OR）數(shù)值資料的指標(biāo) .描述數(shù)值變量資料的基本特征有兩類指標(biāo)： 1.集中趨勢的指標(biāo)，反映一組數(shù)據(jù)的平均水平； 2.離散程度的指標(biāo)，反映一組數(shù)據(jù)的變異大??； .兩類指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用才能全面描述一組數(shù)值變量資料的基本特征數(shù)值資料的指標(biāo).加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference, WMD） Var (d)= . 該指標(biāo)以試驗原有的測

12、量單位，真實地反映了試驗效應(yīng)，消除了絕對值大小對結(jié)果的影響，在實際應(yīng)用時，該指標(biāo)容易被理解和解釋。(n11)S12 (n21)S22n1 n21n1 n2 n1 n2數(shù)值資料的指標(biāo).標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardised mean difference, SMD） Sc= d=（X1 X2） Sc1-3/（4N-9）Var（d）=N/ n1 n2 d2/2 （N-3.94 ）. SMD可以簡單的理解為兩均數(shù)差值再除以合并標(biāo)準(zhǔn)差的商，它不僅消除了某研究值的絕對大小的影響，還消除了測量單位對結(jié)果的影響。該指標(biāo)尤其適合于單位不同或均數(shù)相差較大的數(shù)值資料分析。.它是一個沒單位的值，對其分析結(jié)果解釋要謹(jǐn)

13、慎。讓我們來看看系統(tǒng)評價的過程和內(nèi)容系統(tǒng)評價的方法和步驟擬定研究計劃收集資料根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫計算各獨立研究的效應(yīng)大小異質(zhì)性檢驗敏感性分析總結(jié)報告 明確研究目的 提出檢驗假設(shè)注意特殊的亞組 確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn) 提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)一、擬定研究計劃中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/ 原則 多途徑、多渠道、最大限度 途徑 利用多途徑廣泛收集資料 多種電子資源數(shù)據(jù)庫 參考文獻(xiàn)的追溯 注意 未正式發(fā)表“灰色文獻(xiàn)”（grey literature）這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果 會議專題論文 未發(fā)表的學(xué)位論文二、收集資料 專著內(nèi)的章節(jié) 制

14、藥工業(yè)的報告 臨床試驗注冊登記系統(tǒng) 手工檢索檢索大量的文獻(xiàn)根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究 方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機(jī)誤差的程度） 一般用可信限的寬度來表示外部真實性研究結(jié)果外推的程度四、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估 隨機(jī)對照試驗(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察: 受試者分組是否真正隨機(jī)隨機(jī)方案是否隱藏是否詳細(xì)說明入選標(biāo)準(zhǔn)組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者

15、的依從性（compliance）如何例如按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析軟件Review Manager或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位比較的兩組有均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；計數(shù)資料要使用相同的率來表示雙重錄入五、提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/提取的主要內(nèi)容：一般資料(試驗名稱、作者、出處等)質(zhì)量資料(隨機(jī)、盲法、隨訪等)基線資料 (年齡、性別、嚴(yán)重度、病程等)干預(yù)措施資料(治療方法、劑量、療程，對照措施等)結(jié)局資料(死亡、殘廢、事件數(shù)等)統(tǒng)計量的選擇（效應(yīng)量/效應(yīng)指標(biāo)的選擇） 常用的統(tǒng)計量（效應(yīng)量）及其概率分布通常兩組間

16、比較時 連續(xù)變量 均數(shù)差值(Mean Difference, MD) 率差（rate/risk difference） 二分變量 比值比（OR） 相對危險度（RR）六、計算各獨立研究的效應(yīng)大小中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/模型的選擇Meta分析中的倒方差方法舉例介紹 EventNo EventTotalInterventionaibin1iControlcidin2i(Sir Richard) Peto Methodvery similar to Mantel-Haenszel method (same 2x2 requirement)對于2X2表格數(shù)據(jù)，結(jié)果類似。computationally som

17、ewhat simpler, especially to calculate the confidence interval計算簡單，特別是計算可信區(qū)間。may provide biased results under some circumstances in which Mantel-Haenszel would not在某些情況下，可能產(chǎn)生有偏倚的結(jié)果。Best applied to RCTs and not observational studies 最好用于RCT和非觀察性研究。Petos method can only be used to pool odds ratios. 僅僅

18、用于合并OR值。Meta分析的目標(biāo) weighted average（加權(quán)后的平均值）加權(quán)平均效應(yīng)的可信區(qū)間Meta分析的核心： -how to Weight（加權(quán)）?The weights are chosen to reflect the amount of information that each trial contains. Give more weight to the more informative studies. Weight by: 將較多的權(quán)重分配給能使我們獲得較多信息的研究Size (sample size (n)樣本大小-較多的研究對象Event rate事件率-

19、較多的臨床事件Homogeneity (inverse of the variance) 同質(zhì)性-較低的變異Quality研究質(zhì)量Other factors其他因素重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)目 的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性 產(chǎn)生異質(zhì)性的原因 研究設(shè)計不同 試驗條件不同 試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同 協(xié)變量的存在注 意 資料的“可合并性”七、異質(zhì)性檢驗 （heterogeneity）蘋果能和桔子合并么？統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Statistical heterogeneity）不同研究間療效之間的變異超過了隨機(jī)誤差本身所致的變異。 基于數(shù)據(jù)計算的結(jié)果用Chi-square（x2）

20、檢驗Wi為第i個研究的權(quán)重；Ti為第i個研究的效應(yīng)量； 為所有納入研究的平均效應(yīng)量。根據(jù)P值進(jìn)行判斷異質(zhì)性分析P0.10肯定沒有異質(zhì)性P0.05肯定有異質(zhì)性0.10P0.05邊緣值2分析，P值為定性分析，只能說有無異質(zhì)性，不能說異質(zhì)性大小。I2：異質(zhì)性的定量分析Q is the chi-squared statistic（卡方統(tǒng)計量）df is the degrees of freedom（自由度）I2值從0%至100%，0%時無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；但不宜機(jī)械應(yīng)用；I2大

21、于50%可認(rèn)為有實質(zhì)性的異質(zhì)性。How much is too much heterogeneity？異質(zhì)性的處理忽略異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性合并解釋固定效應(yīng)模型有異質(zhì)性不合并隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸 Meta分析中異質(zhì)性資料處理的方法檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法目的 發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素解決不同研究結(jié)果的矛盾性發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因分層分析按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組按Mental-Haenszel法進(jìn)行合并分析比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異八、敏感性分析 可以用直觀的圖示方法表示 九、總結(jié)報告研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點估計值,其大小

22、代表該研究在Meta分析中的權(quán)重?zé)o效應(yīng)線各個研究合并后的效應(yīng)估計) 觀察性研究的Meta分析 （Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE） 隨機(jī)對照試驗的Meta分析報告質(zhì)量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）進(jìn)行總結(jié)報告 標(biāo)題二級標(biāo)題評價依據(jù)題目能鑒定出是否為隨機(jī)對照試驗(RCT) 的Meta分析或系統(tǒng)評價摘要用結(jié)構(gòu)式摘要目的明確描述了臨床問題資料來源列出了資料庫和其他信息來源評價方法

23、描述了選擇標(biāo)準(zhǔn)(即對象、干預(yù)、結(jié)局和研究設(shè)計)；詳細(xì)描述了真實性評價的方法、資料提取、研究特征資料定量綜合并足以允許重復(fù)結(jié)果納入與排除的RCT的特征描述,定性、定量的結(jié)果(例如點估計值及可信區(qū)間) 及亞組分析結(jié)論對主要結(jié)果加以描述引言明確地描述了臨床問題,干預(yù)的生物學(xué)合理性和評價的理由方法檢索詳細(xì)介紹信息來源(如資料庫、注冊庫、個人檔案、專家信息、機(jī)構(gòu)、手工檢索),對檢索的限制(年代、發(fā)表狀態(tài)、發(fā)表語言等)選擇有納入、排除標(biāo)準(zhǔn)(定義了對象、干預(yù)、主要結(jié)局和研究設(shè)計)真實性評價有評價標(biāo)準(zhǔn)和評價過程(例如設(shè)盲的情況、質(zhì)量評價方法及評價結(jié)果)資料提取提取過程和方法(例如獨立完成、或復(fù)式進(jìn)行)研究特征

24、描述了研究設(shè)計的類型、對象特征、干預(yù)方案、結(jié)局定義、研究來源、臨床異質(zhì)性評估資料定量綜合主要效應(yīng)測量指標(biāo)(例如相對危險度),合并結(jié)果的方法(統(tǒng)計學(xué)檢驗與可信區(qū)間) ,缺失資料的處理、統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性評價,敏感性分析和亞組分析,發(fā)表偏倚的評估結(jié)果試驗流程圖提供Meta分析流程性的概括圖示研究特征描述每一試驗的特征(例如年齡、樣本量、干預(yù)、劑量、療程、隨訪期限)資料定量綜合報告入選的研究的有效性評價,給出各試驗的每一處理組主要結(jié)局的簡單概括性結(jié)果,提供按意向性分析(ITT) 原則計算效應(yīng)大小和可信區(qū)間所需要的數(shù)據(jù)(例如四格表資料、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、比例數(shù))討論對關(guān)鍵性結(jié)果進(jìn)行概括,根據(jù)內(nèi)外部真實性討論臨床相關(guān)性,根據(jù)得到的證據(jù)總和討論結(jié)果,描述潛在的偏倚(例如發(fā)表偏倚),提出將來研究的線索隨機(jī)對照試驗Meta 分析報告QUOROM聲明18 項評價標(biāo)準(zhǔn)偏倚及其檢查 偏倚的種類 偏倚的檢查中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/發(fā)表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏倚（c