重組人生長激素治療的安全性培訓(xùn)課件

1、重組人生長激素治療的安全性重組人生長激素治療的安全性GH治療 -美國和歐洲已批準(zhǔn)的GH治療適應(yīng)癥兒童1GHD2慢性腎功能衰竭3Turner綜合征4 Prader-Willi綜合癥5小于胎齡兒6特發(fā)性矮身材7Shox 基因缺乏8Noonan 綜合征成人1AGHD2HIV/AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦3短腸綜合征隨著GH適應(yīng)癥范圍的擴(kuò)大，了解GH應(yīng)用的短期和長期安全性顯得日益重要。Richmond E , Rogol AD. Endocr Dev. 2010.18:921082重組人生長激素治療的安全性GH治療 -美國和歐洲已批準(zhǔn)的GH治療適應(yīng)癥兒童1GHD2慢GH治療的安全性短期安全性局部反應(yīng)亞臨

2、床型甲狀腺功能減退水腫特發(fā)性顱內(nèi)壓升高股骨頭骺滑脫脊柱側(cè)彎抗體產(chǎn)生中耳炎猝死男性乳房發(fā)育長期安全性腫瘤糖代謝變化和糖尿病3重組人生長激素治療的安全性GH治療的安全性短期安全性3重組人生長激素治療的安全性GH治療的短期安全性局部反應(yīng)亞臨床型甲狀腺功能減退水腫特發(fā)性顱內(nèi)壓升高糖代謝異常骨骼并發(fā)癥抗體產(chǎn)生中耳炎猝死及Prader-Willi綜合癥男性乳房發(fā)育4重組人生長激素治療的安全性GH治療的短期安全性局部反應(yīng)4重組人生長激素治療的安全性局部反應(yīng)出現(xiàn)時間常在首次用藥后第23 天達(dá)高峰，1周后消失。發(fā)生機(jī)制：主要是對雜質(zhì)蛋白的過敏反應(yīng)。主要與GH 制劑的純度和個體反應(yīng)性有關(guān)。臨床表現(xiàn)：可能導(dǎo)致注射部

3、位脂肪組織萎縮。罕見情況可以出現(xiàn)皮疹或注射部位發(fā)癢或皮疹。處理原則一般為輕度，無需特殊處理。如有嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)出現(xiàn)，需停藥觀察。5重組人生長激素治療的安全性局部反應(yīng)出現(xiàn)時間5重組人生長激素治療的安全性亞臨床型甲狀腺功能減退(一）出現(xiàn)時間和發(fā)生率：發(fā)生常見，治療3個月發(fā)生率45%； 6個月發(fā)生率60% 。發(fā)生機(jī)制目前多數(shù)研究認(rèn)為rhGH 治療使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變?yōu)轱@性的1,2，而不是由rhGH 治療導(dǎo)致亞臨床型甲低。使用外源性GH后，由于GH的負(fù)反饋?zhàn)饔檬股L抑素水平增加，導(dǎo)致垂體對下丘腦釋放的TRH反應(yīng)遲鈍，TSH的分泌受到抑制3。外源性GH治療使得T4的利用和轉(zhuǎn)換增加，TSH的

4、儲備功能不足，使T4合成下降，導(dǎo)致血清T4水平下降4。1 Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-2302 Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:23 Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-8644 Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-7566重組人生長激素治療的安全性亞臨床型甲狀腺功能減退(一）出現(xiàn)時間和發(fā)生率：發(fā)生常見，治療亞臨床型甲狀腺功能減退（二）臨床表現(xiàn)：無明顯甲低

5、癥狀或只有輕度癥狀，如面部浮腫、乏力和嗜睡。處理原則治療前全面評價甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素分泌降低現(xiàn)象。如已經(jīng)開始治療，需要根據(jù)甲狀腺功能檢測結(jié)果調(diào)整GH劑量。補(bǔ)充甲狀腺素 (L-T4)。Louis C.K. Low , safety issue of growth hormone therapy, 20107重組人生長激素治療的安全性亞臨床型甲狀腺功能減退（二）臨床表現(xiàn)：無明顯甲低癥狀或只有輕水腫（一）出現(xiàn)時間和發(fā)生率：水腫在成人應(yīng)用GH治療的副反應(yīng)中較為常見（20-37%），但在兒童中十分罕見。NCGS 在19851996年共發(fā)生18例，發(fā)生率女孩，男：1314y，女：1112yGH治

6、療人群1：NCGS數(shù)據(jù)顯示GH治療后SCFE的發(fā)生率為2.6%25.4%，估計(jì)年發(fā)病率為59.6/100,0001 Shuo-yu Wang,et al. J Formos Med Assoc 2007;106(2 Suppl):S46S502 Feyza Darendeliler,et al.Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47 KIGS數(shù)據(jù)庫2，n=57968(1985年2007年)13重組人生長激素治療的安全性股骨頭骺滑脫（一）發(fā)生率1 Shuo-yu Wang,e股骨頭骺滑脫（二）發(fā)生機(jī)制股骨頭骨骺滑脫的位置，是在干骺端和干骺軟骨接連處。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為股骨上端在

7、幼年生長發(fā)育期，其解剖生理的構(gòu)造上改變，自然地形成一薄弱的環(huán)節(jié)。此時若再遇上骺板發(fā)生病理變化，削弱其穩(wěn)定性，便會造成股骨頭骨骺滑脫癥。 機(jī)理營養(yǎng)不足軟骨發(fā)育不良內(nèi)分泌學(xué)說：青春發(fā)育期的激素分泌紊亂可時股骨頭骨骺端變薄。外傷學(xué)說GH治療時發(fā)生SCFE的危險因素性腺發(fā)育低下、甲減、甲旁亢、巨人癥等都可增加發(fā)生SCFE的危險性生長速度過快肥胖14重組人生長激素治療的安全性股骨頭骺滑脫（二）發(fā)生機(jī)制14重組人生長激素治療的安全性股骨頭骺滑脫（三）處理原則長期的預(yù)后在于早期診斷和及時的治療，所以GH治療期間臨床需嚴(yán)密隨訪患兒有無跛行、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的疼痛。發(fā)生SCFE后給予GH治療還是被推薦的，但是實(shí)際

8、患者的依從性會很差。骨外科常規(guī)治療，嚴(yán)重者需手術(shù)治療。15重組人生長激素治療的安全性股骨頭骺滑脫（三）處理原則15重組人生長激素治療的安全性脊柱側(cè)彎（一）發(fā)生率青少年（1016歲）的發(fā)病率1：1.74%Prader-Willi 綜合征2：3080%TS（用GH后）3：0.69%，non-TS ：0.39% （NCGS數(shù)據(jù)庫）1 Pierre-Louis Docquier，et al. Acta Orthop.Belg.,2004,70,299-3052 De Lind van Wijingaarden RF,et al. J Clin Endocrinol Metab,2009 Apr;94(

9、4):1274-803 Katrina Bolar,et al. J Clin EndocrinolMetab 93: 344351, 2008脊柱側(cè)彎的發(fā)生是否與生長激素的治療有關(guān)，還在不斷的爭論中，有研究證明,PWS患者GH治療組和隨機(jī)治療組脊柱側(cè)彎的發(fā)生時間和進(jìn)展程度相似，并指出脊柱側(cè)彎不是PWS給予GH治療的禁忌癥。16重組人生長激素治療的安全性脊柱側(cè)彎（一）發(fā)生率1 Pierre-Louis Doc脊柱側(cè)彎（二）發(fā)生機(jī)制不明，研究發(fā)現(xiàn)，其可能與以下因素相關(guān)： 遺傳因素：據(jù)統(tǒng)計(jì)，父母雙親均有側(cè)凸的子女患病可能性是正常人的50倍。 激素影響： 特發(fā)性脊柱側(cè)凸女孩的身高常比同齡正常女孩高，

10、 這一現(xiàn)象提示脊柱側(cè)凸可能與生長激素有關(guān)，但大量的研究 認(rèn)為生長激素并不是脊柱畸形的真正病因。結(jié)締組織發(fā)育異常神經(jīng)平衡系統(tǒng)功能障礙 ：人體平衡系統(tǒng)的功能是控制作用于人體上的各種重力和維持在各種不同狀態(tài)下的平衡，在這個平衡系統(tǒng)反射弧中的某個反射環(huán)節(jié)上出現(xiàn)功能障礙，脊柱就有可能發(fā)生側(cè)凸來調(diào)整或建立新的平衡。 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常 ： 有學(xué)者推測血清褪黑素的降低可能是發(fā)生脊柱側(cè)凸的重要始動因素，并與脊柱側(cè)凸的進(jìn)展相關(guān) 。 17重組人生長激素治療的安全性脊柱側(cè)彎（二）發(fā)生機(jī)制不明，研究發(fā)現(xiàn)，其可能與以下因素相關(guān)：脊柱側(cè)彎（三）處理原則骨外科常規(guī)治療輕癥：非手術(shù)治療支具治療，定期隨訪重癥：手術(shù)治療停用GH

11、治療18重組人生長激素治療的安全性脊柱側(cè)彎（三）處理原則18重組人生長激素治療的安全性GH抗體的產(chǎn)生發(fā)生機(jī)制rhGH在制備過程中一些雜質(zhì)成分中的二硫鍵、離子鍵和/或疏水鍵結(jié)構(gòu)可起到佐劑的作用。rhGH內(nèi)在的一級、二級結(jié)構(gòu)的細(xì)微變異也使其在臨床應(yīng)用中具有一定的免疫原性，從而激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的GH-Ab。臨床表現(xiàn)局部抗原抗體反應(yīng)皮膚也是一個非?；钴S的免疫器官，注射局部皮下的抗原抗體反應(yīng)可能會表現(xiàn)為局部瘙癢、紅斑，甚至脂肪溶解萎縮全身性抗原抗體反應(yīng)表現(xiàn)為全身的過敏反應(yīng)，如蕁麻疹和各種皮疹等李雙慶等.國產(chǎn)rhGH的免疫原性及其對臨床療效的影響.華西大學(xué)報,2002;33(1)：7779.19重

12、組人生長激素治療的安全性GH抗體的產(chǎn)生發(fā)生機(jī)制李雙慶等.國產(chǎn)rhGH的免疫原性及其對隨著產(chǎn)品技術(shù)的演化，生長激素制劑引起的抗體越來越低20重組人生長激素治療的安全性隨著產(chǎn)品技術(shù)的演化，生長激素制劑引起的抗體越來越低20重組Met-rhGH（192個氨基酸）抗體產(chǎn)生率1 Kaplan SL, et al. The Lancet.1986:697-7002 Takano K, et al. Acta Paediatr Scand Suppl, 1986,325:19-24.3 Guy Massa, et al. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142發(fā)表

13、時間作者樣本量分組抗體發(fā)生率抗體發(fā)生時間1986Kaplan SL122A：met-hGH(G-08)21/22=95.5%平均46m出現(xiàn)14B：高度純化met-hGH(G-015)6/14=42.9%1986Takano K262治療3個月39/62=62.9% 治療12個月16/21=76.2%1993Guy Massa320A：以往未治療過15/20=75%15例1年內(nèi)出現(xiàn)，其中4例3月即出現(xiàn)，3例2年出現(xiàn)26B：以往采用垂體源性hGH治療過3/26=12%21重組人生長激素治療的安全性Met-rhGH（192個氨基酸）抗體產(chǎn)生率1 Kapl191個氨基酸抗體產(chǎn)生降低，水劑較粉劑抗體明顯

14、降低劑型產(chǎn)品抗體發(fā)生率粉劑Nutropin 18/413=1.9 %Humatrope 1 1.6 %思真 1GHD: 3/226=1.33 %TS: 1/84=1.19 %PLGA 緩釋技術(shù)(Nutropin Depot) 57%水劑Nutropin AQ 1GHD: 0/107=0 %CRI: 0/125=0 % TS: 0/112=0 %ISS: 0/117=0 %賽增水劑 20/111=0 %PEG化長效生長激素 20/291=0 % 1 數(shù)據(jù)來自產(chǎn)品說明書2 數(shù)據(jù)來自金賽PEG化長效II和III臨床試驗(yàn)22重組人生長激素治療的安全性191個氨基酸抗體產(chǎn)生降低，水劑較粉劑抗體明顯降低劑

15、型產(chǎn)品為什么水劑抗體更少水劑無需冷凍干燥過程，GH分子保持天然結(jié)構(gòu)不易發(fā)生聚合反應(yīng)，形成二聚體、多聚體等高分子蛋白，從而減少抗體的產(chǎn)生23重組人生長激素治療的安全性為什么水劑抗體更少水劑無需冷凍干燥過程，GH分子保持天然結(jié)構(gòu)抗體對療效的影響抗體對療效影響機(jī)理1：直接干擾GH對靶細(xì)胞作用后的信號通路與GH形成抗原抗體復(fù)合物，從而影響GH與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合體外試驗(yàn)顯示，當(dāng)血清GH-Ab的結(jié)合容量大于50 nmol/L時，可明顯地抑制GH與肝細(xì)胞上的生長激素受體結(jié)合的生物效應(yīng)，降低rhGH的治療作用2抗體的滴度低，一般認(rèn)為在2mg/L以下不會影響臨床療效31 卞智萍等.放射免疫法測定血清抗生長

16、激素抗體.江蘇醫(yī)藥雜志,2001,27(2):9698 2 Rougeot C,et al. Horm Res,1991;35(2):763 彥純、王慕逖，小兒內(nèi)分泌學(xué)，第2版24重組人生長激素治療的安全性抗體對療效的影響抗體對療效影響機(jī)理1：1 卞智萍等.中耳炎有研究報告顯示，TS 患兒經(jīng)GH治療后中耳炎的發(fā)病率增加2倍：186例GH治療患者54例發(fā)生中耳炎(29%) ，46例對照組患者6例發(fā)生中耳炎(13%)，P 0.05174例GH治療患者35例發(fā)生中耳炎(47%)，64例對照組患者17例發(fā)生中耳炎(27%), P 0.052考慮到耳科癥狀的嚴(yán)重性及對生活質(zhì)量的影響，建議所有Turner

17、患兒都應(yīng)該接受五官科專家的詳細(xì)檢查，尤其是在接受GH治療時。1 Quigley CA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87(5): 2033-41.2 Stephure DK. J Clin Endocrinol Metab. 2005. 90: 33603366.25重組人生長激素治療的安全性中耳炎有研究報告顯示，TS 患兒經(jīng)GH治療后中耳炎的發(fā)病率增猝死（Prader-Willi綜合癥）19802007年，共報道了64例死亡的PWS，其中28例接受過GH治療。在GH治療組（4例）和未治療組（7例），猝死率沒有差異，GH治療和猝死的直接關(guān)系未得到

18、證實(shí)1。但大多數(shù)猝死病例發(fā)生在GH治療后9個月。1 Tauber M,et al. Am J Med Genet A2008.146(7): 881-7.2 Eiholzer U. Horm Res.2005.63(1): 33-9.建議1,2PWS采用GH治療前，應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的檢查，如評估肥胖、睡眠呼吸暫停、呼吸道感染、扁桃體增生，控制上呼吸道感染。GH起始劑量宜小，逐步滴定IGF-1水平。充分權(quán)衡GH治療的風(fēng)險和收益比。26重組人生長激素治療的安全性猝死（Prader-Willi綜合癥）19802007年，男性乳房發(fā)育NCGS：19851995年6月 115例男性乳房發(fā)育：12例GHD；1

19、例奧斯格科綜合征、2例腎機(jī)能不全。發(fā)生在GH治療開始后484個月，其中5個病例（都是GHD）發(fā)生在治療最初6個月內(nèi)。美國FDA222例男性乳房發(fā)育，年齡212歲：18例GHD、1例Noonan綜合征、1例奧斯格綜合征、1例IUGR、1例GH神經(jīng)分泌紊亂。大部分發(fā)生在GH治療57個月。印度的個案報道3男孩14歲，單純性GHD，骨齡8歲。發(fā)生在GH治療后6個月。1 Blethen SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 May;81(5):1704-10）.2 Acharya SV. Indian J Pediatr.2010.77940: 443-4.

20、3 Malozowski S. J Pediatr.1995 126(4): 659-61. GH治療后男性乳房發(fā)育是良性的，具有自限性。27重組人生長激素治療的安全性男性乳房發(fā)育NCGS：19851995年6月 11GH治療的長期安全性1、腫瘤2、糖代謝變化/糖尿病28重組人生長激素治療的安全性GH治療的長期安全性1、腫瘤28重組人生長激素治療的安全性GH和腫瘤新生腫瘤白血病腦腫瘤其他腫瘤復(fù)發(fā)白血病腦腫瘤其他二次腫瘤29重組人生長激素治療的安全性GH和腫瘤新生腫瘤29重組人生長激素治療的安全性GH治療后對腫瘤的擔(dān)心（一）源于11988年,日本學(xué)者首次報道了接受GH治療后連續(xù)發(fā)生白血病的5例患

21、者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發(fā)病率增加了9倍。2例治療前就具有高危因素：1例曾經(jīng)接受過放療，1例具有染色體異常。來自日本的后續(xù)報道1993年, GH治療后的發(fā)生白血病12例, 白血病的發(fā)病率是普通人群的7.6倍2。9例發(fā)生在GH治療期間，3例在停止GH治療后，最長的時間間隔在停止GH治療后10年。8例特發(fā)性疾病，3例腫瘤，1例范可尼貧血.。GH是否是發(fā)生白血病的危險因素以及機(jī)制仍無定論。1 Watanabe S, et al.Lancet 1988 May 21;1(8595):1159-60.2 Watanabe S, et al. J Pediatr Endocrinol.1993

22、.9(1):99-108.30重組人生長激素治療的安全性GH治療后對腫瘤的擔(dān)心（一）源于11 WatanabGH治療后對腫瘤的擔(dān)心（二）來自美國的一項(xiàng)隊(duì)列研究19631985年,6284人,57,936(pt-yr) ,3例白血病(vs 1.66; P = .23) ; 83,917(pt-yr) ,又發(fā)現(xiàn)3例,共6例(P = .028) 。白血病的發(fā)生危險增加可能和放療/腫瘤有關(guān)。單純性GHD的患者中,白血病的發(fā)生危險沒有增加。Fradkin JE, et al. JAMA.1993.270(23):2829-3231重組人生長激素治療的安全性GH治療后對腫瘤的擔(dān)心（二）來自美國的一項(xiàng)隊(duì)列研

23、究白血病的發(fā)GH治療和白血病關(guān)系的重新評估1999年日本重新評估19751997年，32,000人。14例白血病和1例骨髓異常增生綜合征。Nishi Y, et al.J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1961-1965.結(jié)論：先前沒有高危因素存在的患兒，GH治療后白血病的發(fā)病率沒有增加。32重組人生長激素治療的安全性GH治療和白血病關(guān)系的重新評估1999年日本重新評估Nish關(guān)于GH治療和新生腫瘤風(fēng)險的一些主要研究NCGS的長期監(jiān)測(1985年始)KIGS的長期監(jiān)測(1987年始)其他研究Banerjee I. Endocrinol Metab Clin N A

24、m. 2007.36: 247-263 33重組人生長激素治療的安全性關(guān)于GH治療和新生腫瘤風(fēng)險的一些主要研究NCGS的長期監(jiān)測(NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（一）截至1995年6月，19,000人，47,000(pt-yr)新發(fā)白血病8例，5例先前存在高危因素。結(jié)論：若先前沒有危險因素，GH治療不會增加白血病的發(fā)生風(fēng)險。Blethen SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 May;81(5):1704-10）34重組人生長激素治療的安全性NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（一）截至1995年6月，19,00NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（二）截至1999年1月，33,

25、161人，113,000(pt-yr)新發(fā)白血病20例，4例沒有危險因素， 標(biāo)準(zhǔn)死亡率比為0.73 (95% CI: 0.20-1.86)。顱外非白血病性惡性腫瘤35例，4例沒有危險因素，標(biāo)準(zhǔn)死亡率比是 0.44 (95% CI: 0.24-0.74)。結(jié)論：先前沒有危險因素存在的患者，采用GH治療后，白血病和顱外非白血病性惡性腫瘤的發(fā)生率沒有增加。Maneatis T, et al. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2000.13:103544.35重組人生長激素治療的安全性NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（二）截至1999年1月，

26、33,16NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（三）截至2002年，47,000人，165,000(pt-yr)顱外非白血病惡性腫瘤共16例（無危險因素）Wyatt D. Eur J Endocrinol. 2004 Aug;151 Suppl 1:S55-9.結(jié)論：顱外非白血病性惡性腫瘤的發(fā)生與GH治療無關(guān)。36重組人生長激素治療的安全性NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（三）截至2002年，47,000人NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（四）截至2003年6月，47,226人ISS共8018人Kemp,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Sep;90(9):5247-53. Epu

27、b 2005 Jul 5.結(jié)論： ISS患兒采用GH治療后，新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率與自然人群相比沒有顯著差異。37重組人生長激素治療的安全性NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（四）截至2003年6月，47,22NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（五）截至2006年，54,996人，195,419 (pt-yr)顱內(nèi)外惡性腫瘤330例，無危險因素的36例bekk J. J Clin Endocrinol Metab 95:167177, 2010.結(jié)論：如果先前無危險因素存在，GH治療不會增顱外或顱內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)生。38重組人生長激素治療的安全性NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（五）截至2006年，54,996人NCGS對新

28、生腫瘤的監(jiān)測（六）NCGS對黑素細(xì)胞痣（皮膚癌）的監(jiān)測（1985年始）截至1997年，30,272人，4例黑素瘤，其中3例先前存在危險因素。人群黑素瘤發(fā)生率自然人群1/5.9萬（1.7/10萬或1/5.9萬）GH治療人群1/33萬Milwaukee Studies（90例GHD，24例TS）Wyatt D. Pediatrics.1999.104(4 Pt 2): 1045-50.結(jié)論：GH治療不增加痣的數(shù)目和皮膚癌的發(fā)病率。39重組人生長激素治療的安全性NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（六）NCGS對黑素細(xì)胞痣（皮膚癌）KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（一）KIGS的長期監(jiān)測（1987年始）截至1993年，

29、8960人，26,529 (pt-yr)1截至1998年，25,977人，64,429(pt-yr)2截至2006年，56,123人，164,558(pt-yr)3結(jié)論：GH治療不增加新生惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。1 Ranke MB, et al. Progress in Growth Hormone Therapy-5Years of KIGS:291-307.2 Ranke MB, et al. Growth Hormone Therapy in KIGS-10 Years Experience:349-364.3 Ranke MB, et al. Growth Hormone Therapy

30、 in Pediatrics 20 Years of KIGS:432-441.40重組人生長激素治療的安全性KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（一）KIGS的長期監(jiān)測（1987年KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（二）KIGS監(jiān)測GH治療對神經(jīng)纖維瘤患者的影響102例神經(jīng)纖維瘤采用GH治療，326 (pt-yr)。Howell SJ, et al.J Pediatr 1998; 133: 201205.結(jié)論：GH治療不影響神經(jīng)纖維瘤的進(jìn)展，顱內(nèi)腫瘤的發(fā)生率和未治療組相當(dāng)。41重組人生長激素治療的安全性KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（二）KIGS監(jiān)測GH治療對神經(jīng)纖維KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（三）KIGS監(jiān)測GH治療對

31、腎移植患者發(fā)生腫瘤的影響19872001年底，41,000人。腎移植314人，發(fā)生腎癌3人，跟報道的數(shù)據(jù)（19歲以下兒童腎移植10年后的腎癌發(fā)生率是185/100,000）相似。Mehls O. Pediatr Nephrol.2002.17(12): 984-9.結(jié)論：在腎移植患者腎癌的發(fā)生率顯著增加，年齡和使用免疫抑制劑是主要的危險因素。在這一人群中，GH治療不是增加腫瘤發(fā)生危險的因素。42重組人生長激素治療的安全性KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（三）KIGS監(jiān)測GH治療對腎移植患關(guān)于GH治療和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的一些主要研究Banerjee I. Endocrinol Metab Clin N Am

32、. 2007.36: 247-263. NCGS的長期監(jiān)測(1985年始)KIGS的長期監(jiān)測(1987年始)其他研究43重組人生長激素治療的安全性關(guān)于GH治療和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的一些主要研究Banerjee INCGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（一）截至1993年9月腦腫瘤1262人，6,115 (pt-yr)Moshang T Jr , et al. J Pediatr. 1996. 128(5 Pt 2 )：S4-7. 結(jié)論：這些常見類型的腦腫瘤采用GH治療，不會增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。44重組人生長激素治療的安全性NCGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（一）截至1993年9月MoshanNCGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（二）截

33、至1995年6月，19,000人，47,000(pt-yr)治療前有白血病的兒童超過200人。結(jié)論：GH治療沒有增加白血病和中樞性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的復(fù)發(fā)。Blethen SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 May;81(5):1704-10）.先前有白血病首次復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)間隔（診斷后）普通人群200例4例2%6年12%GH治療前有腦腫瘤的有1262人（315人缺乏病理學(xué)診斷）45重組人生長激素治療的安全性NCGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（二）截至1995年6月，19,00KIGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測截至2006年1月， 56,123人，164,558(pt-yr

34、)PatientsDuration of GH treatment yearsPatients with recurrencesFrequency of recurrence,%Recurrence rates reported in non-GH-treated,%Leukemia6253,1(0.15.2)81.378Cranilpharyngioma1,1454.1(0.79.6)14512.7Astrocytoma/glioma4363.1(0.88.0)4510.31925Medulloblastoma7513.6(0.88.0)334.435Ranke MB, et al. Gro

35、wth Hormone Therapy in Pediatrics 20 Years of KIGS:432-441.結(jié)論：GH治療不增加白血病、顱咽管瘤和惡性顱內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)。46重組人生長激素治療的安全性KIGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測截至2006年1月， 56,123人有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（一）19561996年，英國3家大醫(yī)院的腦腫瘤兒童共1438人，放療1071人。Swerdlow AJ. J Clin Endocrinol Metab. 2000.85(12):4444-9. 結(jié)論：GH替代治療不會增加腦腫瘤的復(fù)發(fā)率。分組病例數(shù)復(fù)發(fā)病例數(shù)復(fù)發(fā)率GH治療組1803519.5%GH未治療組89

36、143749.0%47重組人生長激素治療的安全性有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（一）19561996年，英國3家大有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（二）CCSS(children cancer survivor study) 13,539人，GH治療361人（腦腫瘤172人），GH未治療12,963人。結(jié)論：GH治療不增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。Sklar CA. J Clin Endocrinol Metab. 2002.87(7):3136-41. 48重組人生長激素治療的安全性有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（二）CCSS(children ca有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（三）1956/19701996年，英國西北地區(qū)的腫瘤兒童

37、共209人分組病例數(shù)復(fù)發(fā)病例數(shù)復(fù)發(fā)率GH治療組47511%GH未治療組1604026%結(jié)論：GH替代治療不會增加腫瘤的復(fù)發(fā)率。Ogilvy-Stuart AL. et al. BMJ.2002. 304(6842): 1601-5.49重組人生長激素治療的安全性有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（三）1956/19701996年，有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（四）19932001年,法國朗氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多病(LCH) 589例,GHD61例。結(jié)論:GH治療不會增加LCH的復(fù)發(fā)。Donadieu J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004.89(2):604-9.50重組人生

38、長激素治療的安全性有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（四）19932001年,法國結(jié)論:有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（五）垂體瘤術(shù)后采用GH治療對腫瘤復(fù)發(fā)的影響19892005年，牛津大學(xué)內(nèi)分泌系隨訪130例垂體瘤術(shù)后（6.84.2年）。病例數(shù)復(fù)發(fā)例數(shù)復(fù)發(fā)率（%）GH治療組23835GH未治療組1073836排除腫瘤診斷時的年齡、海綿竇侵襲情況和腫瘤摘除的類型，GH治療不是一個顯著獨(dú)立的影響復(fù)發(fā)的因素。結(jié)論：手術(shù)后的垂體瘤術(shù)后患者采用GH治療和腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險沒有關(guān)聯(lián)。Arnold JR, et al. Clinical Endocrinology (2009)70, 43543851重組人生長激素治療的安全性有

39、關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（五）垂體瘤術(shù)后采用GH治療對腫瘤復(fù)發(fā)二次腫瘤（一）CCSS(13,222人)GH治療354人，二次腫瘤16人。Sklar CA. J Clin Endocrinol Metab. 2002.87(7):3136-41. 結(jié)論：和GH未治療人群相比，GH治療人群中二次腫瘤的發(fā)生增加，尤其是急淋患者。需要更進(jìn)一步的確認(rèn)。52重組人生長激素治療的安全性二次腫瘤（一）CCSS(13,222人)Sklar CA. 二次腫瘤（二）CCSS（增加32個月的隨訪）14,108人Ergun-Longmire B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006 S

40、ep;91(9):3494-8. Epub 2006 Jul 5.分組病例數(shù)復(fù)發(fā)病例數(shù)復(fù)發(fā)率GH治療組361205.5%GH未治療組13,7475554.0%結(jié)論：和GH未治療的幸存者相比，GH治療的幸存者發(fā)生二次腫瘤的的風(fēng)險增加。但隨著隨訪時間的延長，因使用GH而使二次腫瘤發(fā)生危險增加的程度越來越小。有必要進(jìn)行繼續(xù)的監(jiān)測。53重組人生長激素治療的安全性二次腫瘤（二）CCSS（增加32個月的隨訪）Ergun-Lo二次腫瘤（三）個案報道來自奧地利的報道1女孩，14歲，顱咽管瘤，手術(shù)，放療，下丘腦垂體機(jī)能障礙，激素替代治療，包括GH。GH替代治療開始于診斷1年后，15月。診斷后4年，多形性成膠質(zhì)細(xì)

41、胞瘤，死亡。主要的損害區(qū)在放療區(qū)域的背側(cè)邊緣。推測可能是放療誘發(fā)的二次腫瘤。來自法國的報道219811997，造血干細(xì)胞移植后發(fā)生骨軟骨肉瘤8例，其中4例接受過GH治療。單變量分析顯示，繼發(fā)性骨軟骨肉瘤發(fā)生率的增加僅僅和移植的造血干細(xì)胞種類有關(guān)（(P = 0.01; RR = 14.3)。1 Kranzinger M. Onkologie.2001. 24(1): 66-72.2 Bordigoni P. Bone Marrow Transplant.2002. 29(7):611-4.結(jié)論：盡管樣本量較小，但這些不良反應(yīng)引起一些關(guān)注，提示那些有發(fā)生二次腫瘤其他危險因素的個體使用GH要更謹(jǐn)慎。

42、54重組人生長激素治療的安全性二次腫瘤（三）個案報道來自奧地利的報道11 Kra質(zhì)疑報道英國的一項(xiàng)隊(duì)列研究19591985，人垂體源性GH治療1848人。分析可能原因樣本量小。沒有監(jiān)測IGF-1和IGFBP-3。給藥方法與現(xiàn)在的不同，一周給23次，按年齡給藥，而不是體重，年齡小的兒童劑量更高。Swerdlow AJ et al. Lancet 2002;360:273.結(jié)論：在GH治療人群，結(jié)腸直腸癌和霍奇金病的死亡率和發(fā)生率增加。55重組人生長激素治療的安全性質(zhì)疑報道英國的一項(xiàng)隊(duì)列研究分析可能原因Swerdlow AJ結(jié)論大部分文獻(xiàn)支持以下結(jié)論無腫瘤發(fā)生危險的患者，GH治療不會增加腫瘤的新發(fā)

43、和復(fù)發(fā)率。有腫瘤發(fā)生危險的患者，GH 可能增加其發(fā)病風(fēng)險。GH有可能增加二次腫瘤的發(fā)生率，需大樣本量，進(jìn)一步監(jiān)測。Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177.56重組人生長激素治療的安全性結(jié)論大部分文獻(xiàn)支持以下結(jié)論Bell J, et al. J.如何排除腫瘤的風(fēng)險治療前，排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險有腫瘤既往史兒童，不推薦GH治療。無腫瘤既往史兒童，治療前排除腫瘤高風(fēng)險因素：家族史 (消化道腫瘤，如結(jié)腸癌)；有家族史者，實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo) (如CEA，CA242等)；常規(guī)頭顱部MRI。治療中，嚴(yán)密監(jiān)測血清IGF-I 和IGFB

44、P-3 水平，使其維持在-2SD+2SD。IGF-I 水平升高高于+2SD，GH需要減量。若IGF-I 水平異常升高，而 IGFBP3 水平未見顯著升高，應(yīng)高度警惕腫瘤的發(fā)生。57重組人生長激素治療的安全性如何排除腫瘤的風(fēng)險治療前，排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險57重組人生長激素GH和糖代謝變化/糖尿病58重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化/糖尿病58重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化出現(xiàn)時間胰島素敏感性降低多出現(xiàn)于治療后024周。機(jī)制GH抑制外周組織對葡萄糖的氧化，還可使肝臟葡萄糖輸出于血液中，結(jié)果使血糖升高1。GH降低胰島素敏感性，可通過受體后途徑2。1 Gotherstrom G er

45、 al. Clin Endocrinol 2005;62:1052 Fasshauer M et al. J Endocrinol 2004;181:12959重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化出現(xiàn)時間1 Gotherstrom GH和糖代謝變化GHD15例GHD 患兒經(jīng) rhGH 治療 3 個月后 胰島素分泌水平顯著增高 ，雖然未發(fā)現(xiàn)糖耐量減退但糖耐量曲線上移，血糖曲線下面積明顯增高，穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù) HOMA-IR 明顯上升。梁進(jìn)濤, 等.實(shí)用兒科臨床雜志 2005;20( 6):516.結(jié)論：GHD患兒GH替代治療 3個月后 I NS敏感性下降， 糖耐量降低。60重組人生

46、長激素治療的安全性GH和糖代謝變化GHD15例GHD 患兒經(jīng) rhGH 治療GH和糖代謝變化GHD對 34 例 GHD患兒進(jìn)行為期一年的 GH 替代治療。Ciresi A et al. Eur J Endocrinol,2007,156 (3),353. 僅胰島素水平升高，血糖水平?jīng)]有發(fā)生改變。61重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化GHD對 34 例 GHD患兒進(jìn)行為期一年GH和糖代謝變化GHD44 例 GHD 患兒 GH 治療 3 個月后空腹血糖明顯提高，此后持續(xù)較高水平未見下降?；純阂葝u素敏感性和空腹胰島素水平分別在 3 個月和 9 個月時較治療前有顯著提高， 在 1 年左右達(dá)到高

47、峰，此后又有所下降在治療 1 年半左右時間基本恢復(fù)治療前水平。Liang L ,et .Zhong Hua Er Ke Za Zhi, 2006 ,44 (9): 657.結(jié)論：第 1年內(nèi)有胰島素抵抗的發(fā)生，極少數(shù)患兒 2/44 引起短暫的糖代謝紊亂血糖升高，停藥后恢復(fù)正常。62重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化GHD44 例 GHD 患兒 GH 治療 GH和糖代謝變化非GHD一項(xiàng)涉及30例非GHD（其中15例為ISS、8例SGA）長期（GH治療4-11年）的研究顯示。 GH治療期間，由短期胰島素耐量試驗(yàn)來評價的胰島素敏感性較正常對照組顯著降低，3.7%/min (1.2-5.3) V

48、s5.3%/min (3.8-6.2) 。但停止GH治療后，胰島素敏感性和胰島素抵抗顯著改善3.6%/min (1.2-5) to 4.8%/min (2.8-5.6)。1例患兒在治療期間發(fā)展為糖耐量受損，其余患兒血糖水平均維持正常。Bareille P et al. Clin Endocrinol 1999;51:347.結(jié)論：對非GHD患兒，長期GH治療可能引起胰島素抵抗，但通常不造成糖耐量受損。63重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化非GHD一項(xiàng)涉及30例非GHD（其中15例GH和糖代謝變化SGA一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、多中心的研究，78例SGA患兒，2個劑量組（3 vs 6 IU/

49、m2），療程6年?？崭寡窃谥委?年后升高，但之后未再持續(xù)上升并維持正常范圍內(nèi)至6年治療結(jié)束。對空腹及葡萄糖激發(fā)的胰島素明顯升高，提示胰島素抵抗。 結(jié)論：6年GH治療對SGA患兒血糖無不良影響，但可導(dǎo)致胰島素抵抗。Theo Sas et al. Clinical Endocrinology ,2001,54, 24364重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化SGA一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、多中心的研究，GH和糖代謝變化ISS在一個回顧性研究中，5780例ISS接受GH治療1248個月，治療期間平均空腹血糖沒有增加(治療前為94.215.6 mg/dl；治療24個月為92.59.3 mg/dl；

50、治療48個月為87.77.0 mg/dl)。Burgert TS et al. Horm Res 2002;57:37. ISS患兒接受GH治療，在36和48個月時FGIR 7（提示胰島素抵抗）的兒童的比例顯著增加。結(jié)論：對ISS患兒，長期GH治療可引起IR，但血糖維持正常。65重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化ISS在一個回顧性研究中，5780例ISGH和糖代謝變化TS一項(xiàng)關(guān)于TS（Turner sysdrome)患兒的研究GH治療7年，血糖水平無明顯變化?？崭辜捌咸烟谴碳ず蟮囊葝u素水平均較基線明顯升高，但停藥后恢復(fù)至接近治療前水平。糖耐量異常發(fā)生率低(1/68)，無糖尿病病例報告。

51、結(jié)論：長期GH治療對血糖無不良影響，但可引起IR，停藥后可恢復(fù)。Theo C et al. J Clin Endocrinol Metab 2000,85: 76966重組人生長激素治療的安全性GH和糖代謝變化TS一項(xiàng)關(guān)于TS（Turner sysdr重組人生長激素治療的安全性培訓(xùn)課件FASTINGGH和糖代謝綜合Saenger P et al. Pediatr Nephrol 1996;10:261.空腹： 血糖水平不變，胰島素水平增加，但在正常范圍內(nèi)68重組人生長激素治療的安全性FASTINGGH和糖代謝綜合Saenger P et aPOST-PRANDIALGH和糖代謝綜合Saenge

52、r P et al. Pediatr Nephrol 1996;10:261.餐后： 血糖水平不變，胰島素水平增加，但在正常范圍內(nèi)69重組人生長激素治療的安全性POST-PRANDIALGH和糖代謝綜合Saenger GH和糖尿病個例報道先前沒有危險因素存在的ISS患兒采用GH治療后，估計(jì)1型糖尿病發(fā)生率是18/100,000治療年，和報道的美國15歲下兒童的糖尿病發(fā)病率9.621.6/100,000相比，1型糖尿病的發(fā)病率沒有增加。Cowell CT, Dietsch S. JPEM 1995;8:243.70重組人生長激素治療的安全性GH和糖尿病個例報道先前沒有危險因素存在的ISS患兒采用

53、GGH和糖尿病個例報道一項(xiàng)對接受GH治療的SGA的長期隨訪Van Dijk M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:160曾接受GH治療的SGA成年后，在GH停藥至少6年后，空腹血糖正常，2型糖尿病發(fā)病未見升高。71重組人生長激素治療的安全性GH和糖尿病個例報道一項(xiàng)對接受GH治療的SGA的長期隨訪VGH和糖尿病數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)NCGS1996年報道，10799例GH治療患兒中觀察到21例發(fā)生糖尿病。其中16例伴有其他糖尿病的高危因素（DM家族史、糖皮質(zhì)激素并用等）。2例在GH治療停止后血糖恢復(fù)正常。3例持續(xù)DM，與美國正常青春期人群相比，DM發(fā)病率類似。結(jié)

54、論：GH治療未增高DM發(fā)病率。Blethen SL et al. JCEM 1996;81:1704.72重組人生長激素治療的安全性GH和糖尿病數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)NCGS1996年報道，10799例GH和糖尿病數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來自KIGS的流行病學(xué)研究報道（23333例），有43例出現(xiàn)糖代謝紊亂，其中 1 DM 患者 11 例 2 DM 患者 18 例 糖耐量降低者 14 例1型糖尿病的發(fā)病率沒有顯著增加，但2型糖尿病的發(fā)病率為34/100,000治療年，相比之前2個對同年齡正常人群的研究數(shù)據(jù)增加6倍2DM在兒童青少年中發(fā)病率有逐年上升的趨勢。GH治療可能使原本在成人期發(fā)病的2型糖尿病提前發(fā)生。TS、PWS、宮內(nèi)發(fā)育遲緩這些疾病本身就是發(fā)生2型糖尿病的高危人群，因此這些患兒接受GH治療后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險遠(yuǎn)高于正常人群。此外，TS患兒使用的氧雄龍治療也會增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個因素。Cutfield WS et al. Lancet 2000;355:610.73重組人生長激素治療的安全性GH和糖尿病數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來自KIGS的流行病學(xué)研究報道（23GH和糖尿病數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來自NCGS的2006年數(shù)據(jù)54996例患者共報道DM65例，其中1DM37例，2DM20例，未分類8例。J. Bell, et al. J. Clin