鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)培訓(xùn)課件

1、鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)疼痛：直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈的疼痛：-使病人感覺痛苦-血壓降低、呼吸衰竭甚至導(dǎo)致休克而危及生命鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)2疼痛：直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教鎮(zhèn)痛藥選擇性地抑制痛覺中樞-有麻醉性副作用-麻醉性鎮(zhèn)痛藥-不影響意識、-不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)-不影響觸覺、聽覺等。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)3鎮(zhèn)痛藥選擇性地抑制痛覺中樞鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)3作用機(jī)制：1. 作用于阿片受體。2.與非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛作用機(jī)制（抑制前列腺素合成）有區(qū)別。按來源分類：嗎啡及其衍生物、合成類。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)4作用機(jī)制：1

2、. 作用于阿片受體。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)4一、嗎啡及其衍生物1、來源2、理化性質(zhì)3、作用4、官能團(tuán)改造-衍生物5、結(jié)構(gòu)改造-合成類6、構(gòu)效關(guān)系鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)5一、嗎啡及其衍生物1、來源鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)5 嗎啡 拉丁名：Morphine 嗎啡是阿片中最主要的生物堿（約1020%），1805年德國化學(xué)家F澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。用希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯（Morpheus）的名字命名為“嗎啡 。1、嗎啡的來源鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)6 嗎啡 拉丁名：Morphine 嗎啡是阿片中最主6.26國際禁毒日：珍愛生命 遠(yuǎn)離毒品 鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)76.26國際禁毒日：珍愛生命 遠(yuǎn)離毒品 鎮(zhèn)痛藥臨床

3、醫(yī)學(xué)教學(xué)7鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)8鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)82、理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)： 1）部分氫化菲，5個環(huán)稠合，剛性結(jié)構(gòu)2）含有5個手性碳原子（5，6，9，13， 14） 3）天然來源嗎啡 左旋體 命名： 17-甲基-3-羥基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃- 6-醇鹽酸鹽三水合物鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)92、理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)：鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)9性質(zhì)1）兩性化合物（鹽酸鹽）,3位酚羥基，呈弱酸，17位的叔胺呈堿性。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)10性質(zhì)1）兩性化合物（鹽酸鹽）,3位酚羥基，呈弱酸，17位的叔2）性質(zhì)不穩(wěn)定（3-OH），光照下易氧化變質(zhì)堿性、鐵離子、日光催化易氧化制劑和貯存酸性條件穩(wěn)定（pH35），抗氧劑（亞

4、硫酸氫鈉）鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)112）性質(zhì)不穩(wěn)定（3-OH），光照下易氧化變質(zhì)堿性、鐵離子、日3）酸性脫水并分子重排，生成阿撲嗎啡阿撲嗎啡（催吐） 鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)123）酸性脫水并分子重排，生成阿撲嗎啡阿撲嗎啡（催吐） 鎮(zhèn)痛3、作用作用：鎮(zhèn)痛、止咳；副作用： 成癮性； 抑制呼吸中樞； 嘔吐； 便秘； 產(chǎn)生欣快的幻覺等。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)133、作用作用：鎮(zhèn)痛、止咳；鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)13二、半合成鎮(zhèn)痛藥 嗎啡結(jié)構(gòu)改造（3、6、7和8的雙鍵、17位N）鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)14二、半合成鎮(zhèn)痛藥 嗎啡結(jié)構(gòu)改造（3、6、7和8的雙鍵、171、對OH的修飾：醚化（烷基化）：可待因（Kodeine）： 鎮(zhèn)

5、痛作用是嗎啡的1/7； 鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4；可待因：鎮(zhèn)痛作用減弱，成癮性下降。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)151、對OH的修飾：醚化（烷基化）：鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)156-OH醚化（烷基化）、酰基化后，鎮(zhèn)痛和成癮性均增加。3、6位均乙?；?海洛因（Heroin）鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的510倍，但是更易成癮！毒品！禁用！ 鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)166-OH醚化（烷基化）、?；?，鎮(zhèn)痛和成癮性均增加。鎮(zhèn)痛藥2、雙鍵加氫還原同時6-OH被氧化生成雙氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)8倍。成癮性增加。雙氫嗎啡酮的14位引入OH得到羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的10倍。二者的成癮性更強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)172、雙鍵加氫還原同時6-O

6、H被氧化生成雙氫嗎啡酮二者的成癮性在雙氫嗎啡酮的5位引入甲基得到美托酮鎮(zhèn)痛和成癮性分離較為顯著鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的3倍，成癮性小，可以口服，是較嗎啡為優(yōu)的鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)18在雙氫嗎啡酮的5位引入甲基得到美托酮鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)183、對N修飾N上可以被不同的烷取代基：苯乙基嗎啡鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的14 倍。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)193、對N修飾N上可以被不同的烷取代基：鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)19烯丙基、環(huán)丙烷甲基或環(huán)丁烷甲基等35個碳的取代基取代后，鎮(zhèn)痛作用減弱、拮抗作用增強(qiáng)。烯丙基嗎啡是阿片受體的拮抗劑。 嗎啡中毒解救劑。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)20烯丙基、環(huán)丙烷甲基或環(huán)丁烷甲基等35個碳的取代基取代

7、后，鎮(zhèn)納絡(luò)酮：17-烯丙基取代的衍生物17位N上35 個C 取代基，鎮(zhèn)痛作用降低，成為阿片受體拮抗劑。嗎啡過量的解毒劑。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)21納絡(luò)酮：鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)21三、合成鎮(zhèn)痛藥 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化，結(jié)構(gòu)分四類鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)22三、合成鎮(zhèn)痛藥 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化，結(jié)構(gòu)分四類鎮(zhèn)痛藥臨床1.嗎啡喃類嗎啡結(jié)構(gòu)中去E環(huán)鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的4倍，可以口服，作用時間達(dá)8h.酒石酸布托啡諾用于中度、重度疼痛、成癮性小。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)231.嗎啡喃類嗎啡結(jié)構(gòu)中去E環(huán)鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的4倍，酒石酸布2、苯嗎喃類進(jìn)一步，打開C環(huán)：保留A、B、D鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/3，但是幾乎無成癮性。第一個非麻醉性鎮(zhèn)痛

8、藥。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)242、苯嗎喃類進(jìn)一步，打開C環(huán)：鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/3，鎮(zhèn)痛藥3.哌啶類嗎啡結(jié)構(gòu)中僅保留A和D環(huán)第一個合成類，活性低，成癮性低。 又名：度冷丁鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)253.哌啶類嗎啡結(jié)構(gòu)中僅保留A和D環(huán)第一個合成類，活鹽酸哌替啶：化學(xué)名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)26鹽酸哌替啶：化學(xué)名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)培訓(xùn)課件（2）枸櫞酸芬太尼（麻） 化學(xué)名：N-1-（2苯乙基）-4-哌啶基 -N-苯基- 丙酰胺枸櫞酸鹽哌替啶改造：酯換成電子等排體酰胺。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)28（2）枸櫞酸芬太尼（麻） 化學(xué)名：N-1-

9、（2苯乙基）-4.氨基酮類無嗎啡類通常的吡啶環(huán)D環(huán)（1）鹽酸美沙酮（麻）化學(xué)名：4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)294.氨基酮類無嗎啡類通常的吡啶環(huán)D環(huán)化學(xué)名：4,4-二苯化學(xué)性質(zhì)：1）水溶性，不穩(wěn)定，光照變質(zhì)。6位手性碳，左旋活性右旋，用消旋體。代謝與作用特點：1）作用時間長（N-氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥基化、羰基還原，代謝產(chǎn)物都有鎮(zhèn)痛活性）。2）成癮小，可替代療法戒毒。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)30化學(xué)性質(zhì)：1）水溶性，不穩(wěn)定，光照變質(zhì)。6位手性碳，左（2）右丙氧芬（麻）兩個手性碳：1）右旋體 鎮(zhèn)痛2）左旋體 鎮(zhèn)咳用于解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方制劑，有依賴性。鹽酸美沙酮鎮(zhèn)痛藥臨

10、床醫(yī)學(xué)教學(xué)31（2）右丙氧芬（麻）兩個手性碳：鹽酸美沙酮鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)四、其他合成類1.鹽酸布桂嗪（麻）結(jié)構(gòu)：哌嗪，苯丙烯，丁?；饔锰攸c: 顯效快（10）， 有成癮性鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)32四、其他合成類1.鹽酸布桂嗪（麻）結(jié)構(gòu)：哌嗪，苯丙烯，丁酰基2.苯噻啶三環(huán)（苯、環(huán)庚烯、噻吩） 哌啶H1受體拮抗劑，偏頭痛， 鎮(zhèn)靜。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)332.苯噻啶三環(huán)（苯、環(huán)庚烯、噻吩） 哌啶H1受體拮3.鹽酸曲馬多 結(jié)構(gòu)環(huán)己烷2個手性碳特點：苯環(huán)和二甲氨基甲基呈反 式，有活性；成癮性小，阻斷疼痛的傳導(dǎo)。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)343.鹽酸曲馬多 結(jié)構(gòu)環(huán)己烷2個手性碳特點：苯五、鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系共同的結(jié)構(gòu)特

11、征 鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)35五、鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系共同的結(jié)構(gòu)特征 鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)35三個部分與受體三點結(jié)合1）一個堿性中心，在生理pH條件下，電離成陽離子，與受體陰離子a結(jié)合2）具有苯環(huán)，與受體平坦區(qū)b結(jié)合3）烴基部分（嗎啡C15/C16 ）凸出于平面，正好與受體凹槽C相適應(yīng)藥效團(tuán)：苯基和哌啶環(huán)鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)36三個部分與受體三點結(jié)合1）一個堿性中心，在生理pH條件下，主要藥物鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、右丙氧芬鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)37主要藥物鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、右丙氧芬鎮(zhèn)痛藥臨床遠(yuǎn)離毒品鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)38遠(yuǎn)離毒品鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)38毒品是指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺

12、（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因以及國家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。麻醉藥品及精神藥品品種目錄中列明了121種麻醉藥品和130種精神藥品。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)39毒品是指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因毒品的分類從毒品的來源：天然毒品、半合成毒品和合成毒品三大類。天然毒品是直接從毒品原植物中提取的毒品，如鴉片。半合成毒品是由天然毒品與化學(xué)物質(zhì)合成而得，如海洛因。合成毒品是完全用有機(jī)合成的方法制造，如冰毒。鎮(zhèn)痛藥臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)40毒品的分類從毒品的來源：天然毒品、半合成毒品和合成毒品三大類從毒品流行的時間順序:可分為傳統(tǒng)毒品和新型毒品。傳統(tǒng)毒品一般指鴉片、海洛因等阿片類流行