治療心血管病藥物的合理應用及其安全性-嚴曉偉課件

1、治療心血管病藥物的合理應用及其安全性北京協和醫(yī)院心內科 嚴曉偉用藥中應注意的問題藥物治療的同時應重視非藥物治療的作用掌握藥物治療的時機，減少不必要的用藥兼顧合并癥的治療，起到“一箭雙雕”的作用盡量選用循證醫(yī)學已經證實有效、安全的藥物慢性病的藥物治療，應考慮其長期使用的療效、安全性、以及經濟上的可接受性心血管藥物的治療指數低降血壓藥物治療中國人群鹽攝入量和鹽敏感性調查每日食鹽攝入量廣東67上海89北京1415東北和西北地區(qū)1819鹽敏感總體人群25%高血壓患者60%利尿劑ACEI或ARB交感神經系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)總體鈉聯合用藥的協同作用平均血壓變化 -20-15-10-50時間(h)0700

2、110015001900230003000700(mmHg)藥物 A藥物 B診所血壓常規(guī)測量時間動態(tài)血壓 給藥血壓的“點” 與 “全景” ：診所血壓與動態(tài)血壓Neutel JM, Blood Pressure Monitoring 2001, 6: 9-16.24h ABPM和家庭自測血壓24小時動態(tài)血壓較診所血壓與高血壓導致的靶器官損害及降壓治療的療效更具相關性能更敏感地預測心血管事件發(fā)生可重復操作，排除了“白大褂效應”和安慰劑影響，因此能更精確地評估血壓下降的幅度家庭自測血壓與心血管事件相關性優(yōu)于診室血壓PROGRESS研究：聯合用藥（12/5mmHg）與單藥治療(5/3mmHg)事件數量

3、藥物治療 安慰劑有利于藥物治療有利于安慰劑危險比(95%的可信限) 卒中* 聯合用藥 單藥治療 合計 嚴重血管事件* 聯合用藥 單藥治療 合計1501573072312274582551654203672376040.57 (0.46-0.70) 0.95 (0.77-1.19)0.72 (0.62-0.83)0.60 (0.51-0.71)0.96 (0.80-1.15)0.74 (0.66-0.84)0.52.0 危險比1.0Provisional final results 19 July 2001*p 0.001Progress: 基礎血壓與降壓受益 0.41.02.0 危險比 57

4、54 39 27 65 58150106 87 62 68 99 882550.53 (0.38-0.73)0.59 (0.42-0.84)0.61 (0.41-0.91)0.38 (0.24-0.59)0.64 (0.47-0.88)0.63 (0.45-0.88)0.57 (0.46-0.70)收縮壓 160 收縮壓140-159收縮壓 140 舒張壓 95舒張壓 85-94舒張壓 85 合計Provisional final results 19 July 2001事件數量藥物治療 安慰劑有利于藥物治療有利于安慰劑危險比(95%的可信限)頸動脈狹窄患者血壓對卒中危險的影響狹窄組=170m

5、mHg雙側=70%1.90(1.24-2.89)1.18(0.92-1.52)1.27(0.99-1.64)1.64(1.15-2.33)雙側=70%5.97（2.4-14.7）2.54(1.47-4.39)0.97(0.4-2.35)1.13(0.50-2.54)Rothwell PM, et al. Stroke 2003;34:2583ECSTNASCETUK-TIA地高辛在心力衰竭患者對患病率和病死率的影響DIG研究Month病死率 / 心力衰竭住院DIG-Invest.NEJM 1997; 336:525安慰劑 (n=3403)地高辛 (n=3397)Months0481216202

6、428323640Placebo, N :Digoxin, N :3.4033.397No. at risk3.2393.2693.1053.1442.9763.0192.8682.8822.7582.7592.6522.6442.5512.5312.2052.1841.8811.8401.5061.4754448521.1681.156734737339335Mortality from any cause (%)01040203050Risk ratio 0.99(95% C : 0.91-1.07)p = 0.80地高辛組和安慰劑組的病死率The Digitalis Investigat

7、ion Group. N Engl J Med 1997; 336: 525-33 DIG研究：地高辛在心力衰竭對患病率和病死率的影響血清地高辛濃度與心力衰竭患者臨床預后的相關性Rathore et al. JAMA 2003;289;871建議地高辛劑量血濃度為0.5-1.0ng/ml （過去為1-2ng/ml）應用洋地黃的注意事項 不用于無癥狀患者（房顫除外） 不主張早期應用，應與ACEI、利尿劑合用 避免采用較大劑量給藥，一般耐受良好 應根據年齡、腎功能、合并用藥調整劑量 注意觀察心率變化，尤其與阻滯劑合用時 定期復查電解質阻滯劑治療心衰注意事項心功能相對穩(wěn)定，無明顯液體潴留利尿劑 地高

8、辛，在開始應用ACEI后使用極低劑量開始，每24周劑量倍增，調整合并用藥。b 阻滯劑的耐受性為8090%病情穩(wěn)定的心功能IV級患者，在有經驗的?？漆t(yī)生指導下用藥 以靶劑量或最大耐受量長期維持如采用酒石酸美托洛爾治療需每日給藥3次（q8h）治療早期必須觀察的內容 癥狀和體征 血壓 心率和心律 體重必須牢記Get the patient to dry weight before treatmentKeep the patient at dry weight during treatment雙周劑量遞增給藥方案2周2周2周2周3.125mgbid1.25mg qd11.9mg q12h6.25mgb

9、id2.5 mg qd23.8mg q12h12.5mgbid5mg qd47.5mg q12h25mgbid10mg qd95mg q12h卡維地洛：體重超過85kg，增量到50mg q12h白：卡維地洛；黃：比索洛爾；紅：琥珀酸美托洛爾心率與用藥的關系靜息心率60bpm，應該考慮使用阻滯劑治療后心率下降是藥物發(fā)揮作用的標志，靜息心率應控制在5070bpm當靜息心率降至50bpm以下、24小時心搏總數7萬次時，可以酌情減量病竇患者，置入永久心臟起搏后使用阻滯劑阻滯劑使用失敗的常見原因患者病情沒有得到充分穩(wěn)定，治療前應得到患者的干體重靜脈用藥停止2周以后近期沒有調整口服藥物起始劑量過大增量速度

10、過快治療期間病情變化時，沒有及時調整其他用藥利尿劑、ACEI、硝酸酯等 阻滯劑的起效時間0臨床改善臨床惡化123456789101112月心力衰竭嚴重程度與死亡形式MERIT-HF再分析NHYA IINYHA IIINYHA IV猝死CHF死亡其它原因死亡SCD-HeFT: Mortality by Intention-to-Treat Amiodarone ICD Therapy Placebo0.0070.62, 0.960.77ICD Therapy vs. Placebo0.5290.86, 1.301.06Amiodarone vs. PlaceboP-Value97.5% CIHR

11、Bardy et al. NEJM 352(2005):225受體阻滯劑對存活的影響 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2卡維地洛（US研究） 所有原因病死率 猝死率比索洛爾（CIBIS II） 所有原因病死率 猝死率美托洛爾（MERIT-HF） 所有原因病死率 猝死率HR, 95% CI調脂藥物治療長期、積極降脂給帶來更大獲益58項他汀臨床試驗（治療組76359；安慰組71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，心臟事件減少百分比（%）越多；降脂治療持續(xù)越久，臨床獲益越多心臟事件減少（）LDL-C降低幅度(mg/dL)0.20.70.81.41.5(mmol/L)ACC/AHA/NHLB

12、I關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議他汀類藥物應避免使用或減少劑量：高齡（尤其80歲以上老人），女性更高危瘦弱體型多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏愿?、腎功能不全、尤其是DM腎?。┖喜枚喾N藥物嚴重感染、休克或圍手術期合并應用以下藥物：貝特類藥物（尤其是吉非貝齊）、環(huán)孢霉素、大環(huán)內酯類抗生素、維拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的獨立危險因素）、西柚汁、抗真菌藥。肌病病史或家族史2008年北京不良反應監(jiān)測中心辛伐他汀致橫紋肌溶解8例（CK正常上限10倍）7例高齡（77、71、85、80、78、74、84歲）、1例腎病綜合征8例患者均采用40mg/d劑量治療6例好轉或治愈，2例死亡70歲以下患者無一例報告、20m

13、g/d治療無一例告別、其他他汀類治療無一例報告提示：70歲以上老年患者，慎用辛伐他汀40mg他汀類與貝特類合用的注意事項為減少骨骼肌病變發(fā)生的危險，建議： 使用小劑量他汀和貝特 避免用于存在肌病高危因素的患者 為使non-HDL-C 達標，可先單獨用他汀類 先加用煙酸或魚油，而不是貝特類 他汀類和貝特類均采用最低有效劑量 晨起服貝特，晚間服他汀 教育患者認識肌病的癥狀 如有肌肉癥狀，并CK正常上限5倍應停藥。冠心病二級預防入組患者：1999年以來始終存在缺血癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者排除有左主干病變、不穩(wěn)定性心絞痛、近期進行了PCI、早期壓力測試陽性的患者使用裸金屬支架未使用藥物洗脫支架COU

14、RAGE 試驗穩(wěn)定性心絞痛經皮冠脈介入治療（PCI） + 藥物治療 vs 單純藥物治療COURAGE研究的生存曲線Boden W et al. N Engl J Med 2007;10.1056/NEJMoa070829.COURAGE研究的結論在穩(wěn)定性CAD，在OMT治療基礎上加用PCI并不進一步降低死亡、MI或其他主要心血管事件的危險無論是PCI+OMT、或單純OMT治療，患者心絞痛癥狀均有改善，但是，在緩解心絞痛方面，PCI + OMT治療確實較OMT治療有更多的益處。隨訪至5年時，兩組間的無心絞痛情況沒有差異。與OMT治療比較， PCI + OMT作為穩(wěn)定性CAD患者的首選治療方案的花

15、費很高。COURAGE研究的意義PCI可以安全地用于穩(wěn)定性CAD患者，即使是那些有廣泛的多支血管病變以及那些可誘發(fā)心絞痛的患者，即使患者已經開始并維持應用強化的多種藥物治療。在不進行初始PCI的情況下，絕大多數的穩(wěn)定性CAD患者可以安全地應用最佳的藥物治療和針對多個治療靶位的強化治療，其中2/3的患者在長期隨訪過程中甚至可能不需要首次血運重建治療。100%45 hoursNoneHigh2025%3060 min2-ISMN5-ISMN (5060%)Low 生物利用度半衰期代謝血漿水平 ISMN*ISDN* ISDN & 5-ISMN的藥動學細胞內耐藥機理有機硝酸酯生物轉化受損細胞內巰基耗竭

16、血管局部超陰離子產生增加血管局部內皮素產生增多目標酶鳥苷酸環(huán)化酶脫敏磷酸二酯酶活性增加（導致 cGMP 裂解增強）口服硝酸酯用法(偏心給藥）ISDN普通片(作用時間4-5h)：10mg-40mg tid 或 qid 5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40 mg,bid5-ISMN緩釋劑 30-60 mg qd 第一天 間隔 6 - 8 h 第二天 8:00-12:00-16:00-20:00-8:00 8:00-12:00-16:00-8:00 8:00-16:00-8:00 8:00-8:00加量指征：心絞痛發(fā)作時含硝酸甘油有效晚間給藥：晚間發(fā)作的心絞痛低或無硝酸酯期：使用CCB或

17、-B，特別是夜間發(fā)作抗心律失常藥物的合理應用抗心律失常藥物的副作用負性變時、變傳導作用負性變力作用臟器毒性作用 胺碘酮（肺纖維化、甲狀腺功能異常）致心律失常作用（proarrhythmia） I類抗心律失常藥物 （奎尼?。┦倚孕穆墒С５闹委煂Σ逫類：顯著增加器質性心臟病病人的死亡風險。II類：降低MI后和CHF病人的猝死和總死亡率，為惡性室律失常一級預防的首選藥物。用于先天性長QT病人的扭轉性室速或室顫，常與起搏聯合使用IV類：維拉帕米可用于QT正常、由配對間期短的室性早搏起始的多形性室速、左室特發(fā)性室速或右室流出道室速胺碘酮可減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人的猝死風險，但對所有原因死亡的降低不顯著，胺碘酮是阻滯劑之外唯一能夠減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人猝死風險的抗心律失常藥物。胺碘酮和索他洛爾可作為無條件接受ICD惡性室性心律失常二級預防的藥物對心功能差的老年病人首選胺碘酮，心功能好的年輕病人可用索他洛爾。III