藥理學(xué)-藥物代謝動(dòng)力學(xué)總論課件

1、第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics藥動(dòng)學(xué)（PK）簡(jiǎn)介概念 藥物動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué) 藥代學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥動(dòng)學(xué) 研究藥物在體內(nèi)的量變過(guò)程的規(guī)律，即采用數(shù)學(xué)的方法定量的研究藥物在體內(nèi)的吸收（A）、分布（D）、代謝（M）和排泄（E）的量變特征。本節(jié)內(nèi)容藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程及影響因素藥代動(dòng)力學(xué)定量規(guī)律第一節(jié) 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜結(jié)構(gòu)一）、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（“下山”或“順流轉(zhuǎn)運(yùn)”）特點(diǎn)： 1、 順差轉(zhuǎn)運(yùn) 高 低 2、不消耗能量 3、無(wú)飽和性 4、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制方式： 1、濾過(guò) 小分子物質(zhì) 親水孔道、細(xì)胞間隙 脂溶性擴(kuò)散影響因素1、膜面積和膜兩側(cè)濃度差2、藥物脂溶性 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu) 藥物解

2、離度（pKa VS pH) 藥物 體液pH值 非解離 脂溶性 透過(guò)難易弱酸性 酸 多 大 易弱酸性 堿 少 小 難弱堿性 堿 多 大 易弱堿性 酸 少 小 難體液的pH值對(duì)脂溶性擴(kuò)散影響二）、 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)： 逆差轉(zhuǎn)運(yùn) 低 高 消耗能量 有競(jìng)爭(zhēng)，有飽和，有選擇方式： 通過(guò)載體影響因素：能量、競(jìng)爭(zhēng)物二 藥物的體內(nèi)過(guò)程一）吸收： 藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程1、常用給藥途徑 po = per os = oral 或 ig 口服或灌胃 iv = intravenous 靜脈注射 im = intramuscular 肌內(nèi)注射 sc = subcutaneous 皮下注射 ip = intrape

3、ritoneal 腹腔注射 icv = intracerebroventricular 腦室注射 吸收速度： 靜脈注射/滴注腹腔注射吸入 舌下肌注皮下注射 口服直腸 貼皮 原因：解剖結(jié)構(gòu)、生理特性不同影響口服藥物經(jīng)胃腸吸收的因素1、藥物方面 藥物的理化性質(zhì) 藥物的劑型 藥物的制劑工藝2、胃腸道功能方面 吸收環(huán)境的pH 胃排空時(shí)間 腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間 胃腸道吸收表面積 胃腸的病理狀態(tài) 胃腸道血流量3、其他方面 胃腸中其它藥物 腸內(nèi)食物 腸內(nèi)細(xì)菌 首關(guān)消除首關(guān)效應(yīng)（首過(guò)消除） 藥物在吸收時(shí)，首先被胃腸粘膜或肝臟部分滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象UGTsCYPsCYPsUGTsP-gp腸腔靜脈靜脈/膽

4、管CYPsUGTsCYPsCYPsCYPsCYPsCYPsUGTsP-gp體循環(huán)肝臟（二）分布：定義：藥物從體循環(huán)向組織間液和及細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程 特點(diǎn)：1 、選擇性；2、動(dòng)態(tài)變化意義：藥物發(fā)揮作用的前提影響因素： 1、藥物理化性質(zhì)；2、血漿蛋白結(jié)合率； 3、組織血流量； 4、藥物與組織親合力； 5、特殊屏障1、藥物在循環(huán)中的存在形式：游離型 結(jié)合型2、血清蛋白（白蛋白）是最主要的結(jié)合蛋白；3、游離型、結(jié)合型藥物各自的特點(diǎn)游離型：分子量小、易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、活性形式、參與代謝和排泄。 結(jié)合型：分子量大、不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、暫時(shí)失活、不參與代謝和排泄，儲(chǔ)存形式。4、藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)： 1）差異性；2

5、）可逆性；3）飽和性與競(jìng)爭(zhēng)性藥物與血漿蛋白結(jié)合率DDI特殊屏障1）血腦屏障（BBB） 血液 血-腦屏障 腦細(xì)胞、腦脊液成因： 1、解剖學(xué)特點(diǎn) 腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。 2、藥物外排機(jī)制存在（如P-糖蛋白）血腦屏障胎盤屏障三）生物轉(zhuǎn)化（代謝）：本質(zhì)：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化結(jié)果：藥理活性變化 多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無(wú)活性物質(zhì)； 也可能從原來(lái)無(wú)藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物； 有時(shí)生成不同活性的代謝物； 有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。代謝過(guò)程并不等于解毒過(guò)程代 謝I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性 活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

6、 親水 排泄代謝器官： 肝臟是藥物轉(zhuǎn)化的主要器官；其他： 腸、腎、肺、腦、血漿、胎盤、皮膚、眼、脾臟等 酶系統(tǒng)專一性酶：乙酰膽堿酶，單胺氧化酶非專一性酶（肝）藥酶 表 3-2 肝臟中參與藥物代謝的主要的相和相代謝酶相代謝酶相代謝酶細(xì)胞色素P450酶環(huán)氧化物水合酶水解酶黃素單加氧酶 （FMO）醇脫氫酶醛脫氫酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）甲基轉(zhuǎn)移酶 (MT)藥酶的誘導(dǎo)與抑制藥酶誘導(dǎo)劑： 凡增強(qiáng)藥酶活性或促進(jìn)藥酶生成的藥物，如：苯巴比妥，苯妥英鈉，利福平藥酶抑制劑： 凡能減弱藥酶活性或抑制藥酶生成的藥物，如：氯霉素和異煙肼（四）排泄： 藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)排泄器官或分泌

7、器官排出體外的過(guò)程 代謝+排泄 消除 途徑： 腎臟是大多數(shù)藥物排泄的最重要器官； 膽汁、肺、乳腺、唾液、汗腺藥物尿液非解離脂溶性重吸收排泄弱酸酸多大多少弱堿堿多大多少弱酸堿少小少多弱堿酸少小少多尿液pH值與藥物排泄經(jīng)膽汁排泄肝腸 循 環(huán)定義： 藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄入十二指腸，有一些結(jié)合型藥物在腸中受細(xì)菌、酶的水解可被再吸收，形成肝腸循環(huán)。LiverGutPortal vein膽汁排泄(biliary excretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct大綱要求 藥動(dòng)學(xué)是研究藥物的（吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄）。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的概念、影響

8、因素（藥物的濃度、分子大小、脂溶性、極性、解離度、體液的PH值）。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（特殊轉(zhuǎn)運(yùn)）的概念。1.吸收定義，吸收途徑，各給藥途徑對(duì)藥物吸收的影響，首過(guò)消除。2.分布的定義，影響因素（藥物理化性質(zhì)、體液PH值、藥物與血漿蛋白的結(jié)合、藥物與組織成份結(jié)合、血腦屏障與胎盤屏障）。3.藥物轉(zhuǎn)化（代謝）的主要部位（肝），轉(zhuǎn)化的結(jié)果，影響轉(zhuǎn)化的因素。藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的概念。藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑對(duì)藥物轉(zhuǎn)化的影響，臨床意義。4.藥物排泄的主要部位腎，其他排泄途經(jīng)，影響排泄的因素。第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥理教研室 馬秉亮Pharmacokinetics三、藥代動(dòng)力學(xué)的一些基本概念12345109876Time (

9、Min)2.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.00一）、藥時(shí)曲線藥時(shí)曲線 即藥物濃度時(shí)間曲線，以血藥濃度-時(shí)間曲線最為常用，反應(yīng)血藥濃度隨時(shí)間變化而變化的曲線度量參數(shù)1、藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the curve, AUC）意義：與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)的藥量2、藥物濃度達(dá)峰時(shí)間（peak Time, Tmax）意義： 取決于吸收速率常數(shù)和消除速率常數(shù)，一般與給藥劑量無(wú)關(guān)，反映藥物吸收快慢3、藥物峰濃度（peak concentration, Cmax）意義： 與藥物安全性、有效性相關(guān)二、藥動(dòng)學(xué)常用

10、參數(shù)吸收參數(shù)：生物利用度 分布參數(shù)：表觀分布容積消除參數(shù)：半衰期；消除類型吸收參數(shù)：生物利用度定義： 廣義：藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的程度和速度 狹義：藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的程度F=吸收入體循環(huán)的藥量給藥量100%F=FabFIFH絕對(duì)生物利用度F=AUC（血管外給藥） 100%AUC（血管內(nèi)給藥） 相對(duì)生物利用度F=AUC（實(shí)驗(yàn)） 100%AUC（標(biāo)準(zhǔn)）血管外給藥血管內(nèi)給藥狹義生物利用度分布參數(shù)：表觀分布容積 (Vd)定義： 體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱表觀分布容積（Vd）。Vd =D/ Vd：表觀分布容積； D：給藥量（mg或者mg/kg）； ：血藥濃度（mg/L） 取決于其脂溶性、膜通透性、組織分

11、配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素 從Vd大致可了解藥物在體內(nèi)的分布情況： 5 L 主要分布于血液中 10-30 L 藥物能分布到組織中 40 L 藥物廣泛分布于組織中 100 L 藥物廣泛分布于組織或 高度集中于某一器官 意義：消除參數(shù)：消除的動(dòng)態(tài)規(guī)律 兩種類型： 1、恒量消除（零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）； 2、恒比消除（一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除） 大多數(shù)藥物 任一時(shí)刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。特 點(diǎn)： 消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除 有固定的半衰期 一級(jí)速率過(guò)程恒量消除（零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）含義： 是指每單位時(shí)間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物,即每一定時(shí)間內(nèi)血藥濃度降低恒定數(shù)量。 消除速率與原來(lái)藥物濃度無(wú)關(guān)。 少數(shù)藥物先按恒量消除，再轉(zhuǎn)為恒比消除消除參數(shù)：半衰期（t1/2 ）消除： 進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化及排泄，使體內(nèi)藥物減少的過(guò)程。 消除半衰期： 按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。半衰期與臨床制定給藥方案的重要依據(jù)1）、預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)清除的時(shí)間（ 5 t1/2）2）、設(shè)計(jì)最佳給藥間隔； 3）、預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間，若每隔1個(gè)t1/2給藥，則5個(gè)t1/2后達(dá)穩(wěn)態(tài)。0210123456穩(wěn)態(tài)濃度藥物濃度Css.maxCss.min7多次給藥的時(shí)-量曲線時(shí)間（半衰期）坪值： 多