糖尿病強(qiáng)化治療理念和臨床實(shí)踐

1、糖尿病強(qiáng)化治療理念和臨床實(shí)踐降糖治療中的共識(shí)與困惑共識(shí)：長(zhǎng)期高血糖、血糖波動(dòng)是糖尿病并發(fā)癥的主要原因保持血糖正常與穩(wěn)定是防止糖尿病并發(fā)癥的主要目標(biāo)高血糖、低血糖與心血管事件密切相關(guān)困惑降糖的個(gè)體化降糖的手段和時(shí)機(jī)(糖尿病分期治療與不同靶目標(biāo)）降糖的目標(biāo)值降糖的性價(jià)比糖尿病的治療目標(biāo)安全有效持久合理糖尿病的治療策略穩(wěn)定聯(lián)合治療綜合治療個(gè)體化2型糖尿病病理生理治療治療核心-保護(hù)B細(xì)胞功能基本原則：早期平穩(wěn)控糖 避免低血糖 減少體重增加 防治心血管并發(fā)癥2型糖尿病的核心病理生理及結(jié)局大微血管并發(fā)癥肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取減少脂解增加細(xì)胞功能障礙高血糖/IGTHDL, 小而致密LDL高血壓內(nèi)皮功能障

2、礙/ 微蛋白尿低纖維蛋白溶解狀態(tài)炎癥McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713718.Leiter LA Diabet Med 2005;22:9632008 ADA Banting Lecture DeFronzo細(xì)胞質(zhì)量減少胰島素分泌減少胰島素原處理減退胰島素抵抗糖尿病強(qiáng)化治療的概念強(qiáng)化認(rèn)識(shí)：預(yù)防與治療強(qiáng)化控糖：藥物劑量與種類強(qiáng)化治療：早期、中期、晚期、末期胰島素強(qiáng)化：個(gè)人、醫(yī)院，門(mén)診、病房 為什么強(qiáng)化何時(shí)強(qiáng)化Why:結(jié)果與結(jié)局蚊子與老虎個(gè)體化差異短痛與長(zhǎng)痛利益與效益When: 胰島素分泌異常胰島素功能衰竭常見(jiàn)的胰島素合

3、成分泌特性胰島素合成缺陷胰島素存儲(chǔ)、釋放缺陷胰島素分泌缺陷胰島素分泌延遲胰島素作用缺陷：受體前、受體后、傳導(dǎo)胰島素分泌影響因素：拮抗激素、炎癥、應(yīng)激、神經(jīng)、免疫2型DM的早期胰島素治療血糖代謝異常風(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)性到DM診斷的時(shí)間-10-5051015眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥？NASH , ED, 認(rèn)知功能下降等冠心病、腦血管病、下肢血管病變血糖高IFG&/IGT2型DM血糖代謝異?？崭寡呛凸谛牟ancet 2010; 2215年齡，吸煙狀態(tài)，BMI，收縮壓調(diào)整后的HR4.03.02.01.000345678910基線調(diào)查無(wú)已知糖尿病史基線調(diào)查有已知糖尿病史HR (95% CI)平均空腹血糖濃度

4、(mmol/L)50g血糖后2小時(shí) vs. 冠心病死亡Brunner EJ, et al. Diabetes Care. 2006; 29:26-31. 新糖尿病除外；閾值=4.6 mM年齡調(diào)整后的HR：1.22 (1.14-1.30)/1 mM 2小時(shí)血糖升高4.6 多項(xiàng)因素調(diào)整后的HR：1.12 (1.04-1.19)/1 mM 2小時(shí)血糖升高4.6 1.61.20.80.40-0.43.04.05.06.07.08.09.010.0血糖 (mmol/L)Log HR*住院早期血糖的良好控制能夠改善患者的早期及遠(yuǎn)期預(yù)后胰島素治療的利與弊胰島素治療的必需性：控糖與能量的合成代謝胰島素作用的多

5、重性：脂肪、蛋白與碳水化合物胰島素治療的危險(xiǎn)性：低血糖、血管增殖、細(xì)胞增殖、體重增加有理有節(jié)，胸有成竹Why do beta cells fail?GlucotoxicityLipotoxicity(e.g.FFA)Adipokines and Cytokines (IL6,TNF alpha)Genetic variants and/or epigeneticsER stressHIAPP oligomer toxicityReduced gene transcriptionOxidative stressChronicHyperinsulinemiaApoptosisChronicHype

6、ramylinemiaBoden G.Shulman GI.Eur J Clin Invest.2002;32:14-23Finegood DT.Topp B.Diabetes Obes Metab.2001Butier PC et al.Endocrine Review.2008持續(xù)性的血糖和FFA升高可導(dǎo)致胰島素抵抗和損傷 -cell 功能這種損傷作用是由于氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥與淀粉樣變所致.胰島素的應(yīng)用可降低血糖和游離脂肪酸而起到保護(hù)作用 Long term CSII (30 months)reduces inflammatory markersNoh YH et ai DMRR

7、2008亞洲糖尿病患者人群中表型和基因型的異質(zhì)性Chan JC 和 Kong APS，Textbook of Diabetes 2010比值比 (95% CI)Ng MCY等人，JCEM 2010Implication of Genetic Variants Near TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in Type 2 Diabetes and Obesity in 6,719 AsiansNg MCY等人，JCEM 2010Implication of Genetic Variants Near NEGR1,

8、 SEC168, TMEM18, ETVSIDGKG, GNPDA2, LIN7CIBDNF, MTCH2, BCDIN3DIFAIM2, SH2B1, FTO, MC4R, and KCTD15 with Obesity and Type 2 Diabetes in 7705 ChineseBMI Z分?jǐn)?shù)BMI增加時(shí)各等位基因的加權(quán)病例數(shù)I型糖尿病II 型糖尿病MODYLADA? 其它胰淀素基因突變線粒體基因突變?nèi)毡?10例瘦體形II型糖尿病患者中應(yīng)用強(qiáng)化胰島素治療方案使微血管病變并發(fā)癥減少70%Ohkubo Y 等人，DRCP 1995視網(wǎng)膜病變病人的累積百分?jǐn)?shù)腎臟病變病人的累積百分?jǐn)?shù)(月

9、)糖尿病 & 癌癥風(fēng)險(xiǎn)薈萃研究，200520070.6 0.9 1.0 1.3 1.6 1.9 2.1 3.0 3.5OR ：風(fēng)險(xiǎn)降低值風(fēng)險(xiǎn)增加值1.821.301.240.841.202.10胰腺癌(Huxley, Br J Cancer, 2005) N=36大腸癌 (Larsson, J Natl Can Inst 2005); N=15膀胱癌 (Larsson, Diabetologia 2006); N=16前列腺癌(Kasper, Cancer Epi 2006); N=19乳腺癌(Larsson, Int J can, 2007); N=20子宮內(nèi)膜癌 (Friberg, Dia

10、betologia 2007); N=16控制血糖，腫瘤和胰島素抵抗腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比腫瘤21%心血管疾病20%呼吸疾病11%腎病和泌尿生殖器疾病11%其它37%香港糖尿病注冊(cè)登記研究腫瘤的累積發(fā)病率胰島素應(yīng)用否是未檢查已檢查C. 新使用者隊(duì)列在數(shù)年內(nèi)的隨訪時(shí)間So WY 等人，DMRR 2008Yang XL等人，Diabetes 2010肥胖糖尿病腫瘤肥胖和糖尿病對(duì)乳腺癌發(fā)生的影響高胰島素血癥高糖血癥高脂血癥營(yíng)養(yǎng)IGF-1瘦素脂聯(lián)素細(xì)胞因子炎癥趨化因子糖尿??？Physical inactivityDietary Risk FactorsInsulin resistance Hyperinsuli

11、nemiaDiabetesCancerObesityIGFsIGFBPs?HyperglycemiaDeathCo-morbidityInfectionCKD/ESRDCHD/CHFDelayedScreeningCancerTreatmentF.Brancati. Johns Hopkins University.with permissionConceptual FrameworkFor Obesity,Diabetes,Cancer,and Mortality糖尿病的治療選擇- 糖尿病的綜合治療一般治療強(qiáng)化治療單一口服藥口服藥聯(lián)合口服藥-胰島素聯(lián)合胰島素(MDI; CSII)超強(qiáng)化治療除

12、嚴(yán)格控制血糖外還要嚴(yán)格控制血壓、血脂、血黏度、高血凝狀態(tài)等Foxo1在糖代謝異常與肝脂肪沉積共同發(fā)病機(jī)制中的基礎(chǔ)與臨床研究人體選擇性肝臟胰島素抵抗胰島素抵抗/ 代謝綜合癥肥胖（中心性）胰島素抵抗/ II型糖尿病血脂異常脂肪肝高血壓多囊卵巢綜合征（PCOS）黑棘皮病低脂聯(lián)素低水平性激素結(jié)合球蛋白 （SHBG）Institute of Metabolic Science胰島素抵抗糖代謝異常脂代謝紊亂NAFLDFox O1研究背景（一）現(xiàn)狀！多因素多系統(tǒng) 何時(shí)啟動(dòng)中間環(huán)節(jié)因果關(guān)系轉(zhuǎn)歸結(jié)局困惑？研究背景（二）FoxO1主要功能是作為PI3K/Akt，在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中起著負(fù)調(diào)節(jié)作用。此外，F(xiàn)oxo1蛋

13、白在胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期調(diào)控、糖脂代謝和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用近年研究證實(shí)Foxo1在糖脂代謝紊亂中起重要作用,尤其對(duì)于肝臟代謝的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。Forkhead box O1 (Foxo1)胰島素分泌糖代謝脂代謝PEPCKG6PaseIRSApoC3MTPSREBP Foxo1對(duì)代謝的影響及其作用機(jī)制InsulinIREPhosp代謝綜合征慢性炎性研究?jī)?nèi)容1Fox O1與糖代謝2Fox O1與肝脂肪沉積Fox O1與炎癥3貝特類干預(yù)Fox O1作用45Fox O1與NAFLDFox O1上調(diào)對(duì)糖代謝的影響生理狀態(tài)下： 禁食(CE)和進(jìn)食(FH)條件下肝細(xì)胞FoxO1表達(dá)Shen

14、Qu and Dong HH. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434A, Fasting blood glucose levels. B, Fasting plasma insulin levels. C, Blood glucose profiles during GTT. D, AUC of blood glucose profiles during GTT. FoxO1過(guò)表達(dá)對(duì)小鼠糖代謝的損傷Qu Shen, Henry Dong et al. Endocrinology 2006, 147(12):564156

15、52FoxO1過(guò)表達(dá)對(duì)肝臟糖異生的促進(jìn)作用肝臟糖異生相關(guān)激酶mRNA A: G6Pase B: PEPCKC: Foxo1D. Hepatic nuclear proteins of FoxO1, anti-GKShen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.Fox O1下調(diào)對(duì)糖代謝的影響Fox O1基因沉默對(duì)糖代謝的影響Shen Qu and Dong H

16、H. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652. Foxo1-256對(duì)db/db小鼠糖代謝的改善作用Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652. Fox

17、o1-256對(duì)db/db小鼠糖異生相關(guān)激酶的影響Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.研究?jī)?nèi)容1Fox O1與糖代謝2Fox O1與肝脂肪沉積Fox O1與炎癥3貝特類干預(yù)Fox O1作用45Fox O1與NAFLD2Fox O1過(guò)表達(dá)對(duì)小鼠肝臟脂代謝的影響Endocrinology 2006, 147(12):56415652Qu et al.

18、FoxO1 in Hepatic MetabolismEndocrinology 2006, 147(12):56415652Qu et al. FoxO1 in Hepatic Metabolism Fox O1過(guò)表達(dá)對(duì)肝臟脂代謝相關(guān)基因mRNA表達(dá)的影響Fox O1轉(zhuǎn)基因小鼠肝內(nèi)脂肪沉積效應(yīng)Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.小結(jié)Fox O1

19、過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致肝臟糖異生增加，肝糖元合成減少和肝臟脂肪沉積的加重。相反，F(xiàn)ox O1基因沉默，導(dǎo)致肝臟糖異生減少，胰島素敏感性提高，糖代謝能力增強(qiáng)。肝臟FoxO1的過(guò)度表達(dá)上調(diào)了PGC-1、脂肪酸合酶、乙酰輔酶A羧化酶，增加了肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成，抑制了肝臟脂肪的分解。研究?jī)?nèi)容12Fox O1與肝脂肪沉積Fox O1與炎癥3貝特類干預(yù)Fox O1作用45Fox O1與NAFLD1Fox O1與糖代謝不同處理組小鼠Fox O1、IL-1表達(dá)Su DM, Qu Shen, Henry DH,et al. Diabetes2009;58 (11):2624-33.LPS處理軟脂酸鹽處理db/db小鼠

20、Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes2009;58 (11):2624-33.LPS/軟脂酸鹽對(duì)胰島素/Fox O1磷酸化的影響Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diab

21、etes2009;58 (11):2624-33.Fox O1結(jié)合IL-1啟動(dòng)子中的IREFox O1協(xié)同NF-B p50亞單位刺激誘導(dǎo)Il-1生成Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes2009;58 (11):2624-33.小 結(jié)Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinfla

22、matory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes2009;58 (11):2624-33.研究?jī)?nèi)容1Fox O1與糖代謝2Fox O1與肝脂肪沉積Fox O1與炎癥3貝特類干預(yù)Fox O1作用45Fox O1與NAFLD4貝特類干預(yù)Fox O1作用非諾貝特對(duì)高果糖飲食大鼠脂代謝的調(diào)節(jié)作用Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am. J. Physiol. Endocrin. Me

23、tabolism. 2007,292:E421-E434Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434非諾貝特對(duì)高果糖飲食大鼠肝臟脂肪含量的影響Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am.

24、 J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434非諾貝特拮抗Fox O1的促Apoc3表達(dá)作用Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434非諾貝特拮抗Fox O1與ApoC3啟動(dòng)子結(jié)合小結(jié)高果糖飲食誘導(dǎo)肝臟FoxO1高表達(dá)并促進(jìn)了FoxO1與ApoC3啟動(dòng)子的特異性結(jié)合，誘導(dǎo)載脂蛋

25、白ApoC3合成增加，促進(jìn)甘油三酯的合成，最終導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。傳統(tǒng)降脂藥非諾貝特能夠通過(guò)結(jié)合并激活PPAR-，進(jìn)而拮抗FoxO1誘導(dǎo)載脂蛋白ApoC3合成的作用，抑制肝臟中甘油三酯的生成。FoxO1是非諾貝特調(diào)節(jié)肝臟脂代謝的重要作用靶點(diǎn)。研究?jī)?nèi)容1Fox O1與糖代謝2Fox O1與肝脂肪沉積Fox O1與炎癥3貝特類干預(yù)Fox O1作用45Fox O1與NAFLD Foxo1與非酒精脂肪肝的臨床研究Luca研究證實(shí)在NAFLD患者存在肝臟胰島素抵抗，且Foxo1的表達(dá)明顯增多、蛋白活性增強(qiáng)，不易被磷酸化失活。Foxo1mRNA水平隨肝臟病理改變嚴(yán)重程度而有顯著差異，脂肪性肝炎患者的表達(dá)較之

26、肝脂肪沉積患者高3.7倍，比正?；颊吒?.3倍。Foxo1蛋白水平表達(dá)在NAFLD和NASH患者較之正常人高，而在正常肝臟可以被磷酸化失活，在NASH患者卻無(wú)法磷酸化且一直保持活性狀態(tài)。Luca Valenti, Raffaela Rametta, Paola Dongiovanni, et al. Increased Expression and Activity of the Transcription Factor FOXO1 in Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes,2008, 57:13551362.Qing Liu, Wenjun Li,

27、Shengguang Chen, Shen Qu (Correspondant). Diabetes Research and Clinical Practice.（Accepted）NAFLDNAFLD+T2DM+HLNAFLD+T2DMNAFLD+HLNAFLDHepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance: A clinical sub-entity? Probably on therapy approach as wellQing Liu, Wenjun Li, Shengguang Chen, Shen Qu

28、 (Correspondant). Hepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance: A clinical sub-entity? Probably on therapy approach as well. Diabetes Research and Clinical Practice. （Accepted）Qing Liu, Stig Bengmard, Shen Qu(Correspondant). The role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of no

29、n-alcoholic fatty liver disese (NAFLD). Lipids in Health and Disease 2010, 9:42 合并T2DM和/或高脂血癥的NAFLD患者較單純的NAFLD患者，有更為嚴(yán)重的脂代謝紊亂、肝臟損害、胰島素分泌能力下降和胰島素抵抗的發(fā)生。 據(jù)此提出了肝臟選擇性胰島素抵抗的概念：肝臟脂肪沉積是高胰島素血癥在肝臟的表現(xiàn)形式；胰島素抵抗是肝脂肪沉積和糖代謝異常的失代償階段。Qing Liu, Stig Bengmard, Shen Qu(Correspondant). The role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of non-al