抗生素相關(guān)性腦病

關(guān)于抗生素相關(guān)性腦病第1頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五1選題意義第2頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五抗生素臨床應(yīng)用非常廣泛，在治療感染性疾病起著不可替代的作用，特別是在重癥患者合并感染的治療中無(wú)疑是血中送碳第3頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五另一方面它也是雙刃劍，如果應(yīng)用不合理，超大劑量，超長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，就會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，菌群失調(diào)，二重感染，細(xì)菌耐藥，產(chǎn)生超極細(xì)菌。還會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生不同程的危害，嚴(yán)重可危及生命，無(wú)疑是雪上加霜第4頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五

據(jù)醫(yī)學(xué)心希望快訊2011年2月份發(fā)表的第三期報(bào)道，中華醫(yī)學(xué)會(huì)行為醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員楊志寅近日披露，中國(guó)內(nèi)地每年約有20萬(wàn)人死于藥物不良反應(yīng)，其中濫用抗生素造成的死亡占有相當(dāng)比例。目前住院患者中抗生素使用高達(dá)70%，其中約80%以上屬于濫用抗生素。第5頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五

近年有關(guān)抗生素腦病的報(bào)道也迅速增多，因此正確認(rèn)識(shí)和處理抗生素腦病有著非常重要的實(shí)際意義。第6頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五1病例患者男，61歲。尿毒癥血液透析治療12年,肝硬化8年,發(fā)熱2周,意識(shí)障礙2天于2008年3月入院。入院前2周發(fā)熱,體溫高達(dá)39℃,咳嗽,咳黃痰,曾用頭孢曲松鈉日3g靜點(diǎn)11天,2天前出現(xiàn)意識(shí)障礙躁動(dòng)繼之嗜睡,近1天昏迷來(lái)院。第7頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五查體:T37.5℃,P90次/min,R20/min,BP110/70mmHg肝病面容,淺昏迷。頸強(qiáng)直（—）。鞏膜黃染。雙肺明顯濕啰音。心界向左下擴(kuò)大，心前區(qū)聞及3/6級(jí)收縮期雜音。心律絕對(duì)不整，心率118次/min。脾肋下1cm,質(zhì)硬。腹水征陽(yáng)性。雙下肢輕度水腫。第8頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五血常規(guī)WBC3.1×109/L，Hb113g/L，

plt39×109/L。血?dú)夥治鯬H7.44，PO255mmHg，PCO225mmHg，HCO3-17mmol/L，BE-5mmol/L。生化ALT105IU/L，AST253IU/L，血NH3103mmol/L，TB47.3μmol/L，ALB29.8g/L,GLB36.3g/L。BUN24.46mmol/L,SCr640.3μmol/L,UA688μmol/L.血Glu5.46mmol/L,離子正常。心電圖快速房顫。CT示腦萎縮,腦白質(zhì)變性。第9頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五診斷尿毒癥肝硬化、門脈高壓肺內(nèi)感染、Ⅰ型呼衰心律失?！款澔杳源?？

第10頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五治療

吸氧,抗炎、化痰、保肝治療。

頭孢吡肟1.0gQ8h靜脈注射,菲得欣60ml日一次靜點(diǎn)。6小時(shí)后出現(xiàn)呼吸不規(guī)則，血壓下降

80/52mmHg，生理鹽水500ml+多巴胺200mg靜點(diǎn)20分鐘后,血壓100-120mmHg/60-70mmHg,行床旁血液濾過(guò)。病人時(shí)有抖動(dòng),伴癲癇樣抽搐，安定控制發(fā)作。歷行40小時(shí)病人意識(shí)逐漸轉(zhuǎn)清,問(wèn)話能夠示意，體溫正常，肺部啰音明顯吸收。第11頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五復(fù)查血?dú)?PO282mmHg，HCO321mmol/L。血NH37mmol/L。TB19μmol/L,SCr265μmol/L，BUN15.3mmol/L。血Glu6.82mmol/L。第12頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五48小時(shí)后停CVVH。病人再次出現(xiàn)發(fā)熱T37.8℃-38.3℃,逐漸嗜睡27小時(shí)后再次昏迷。更換頭孢吡肟為美洛培南0.5gQ8h靜脈注射，于48小時(shí)后再次行CVVH，3小時(shí)后病人意識(shí)再次轉(zhuǎn)清。多巴胺靜點(diǎn)維持下血壓穩(wěn)定，共39小時(shí)CVVH結(jié)束。血壓穩(wěn)定，8小時(shí)后停多巴胺靜點(diǎn)。間歇34小時(shí)后改為間歇血液透析。第13頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五2討論（1）該患61歲，男性。尿毒癥規(guī)律透析12年，肝硬化，門脈高壓8年。此次半月前出現(xiàn)肺內(nèi)感染發(fā)熱,頭孢曲松鈉治療11天病情不見好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)意識(shí)障礙，頻繁抽搐，血?dú)馐劲裥秃羲?，治療中意識(shí)轉(zhuǎn)清、停CVVH再次昏迷，期間應(yīng)用了頭孢吡肟1.0gQ8h靜脈注射。第14頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五（2）該病人意識(shí)障礙的原因，臨床資料排除了水電解質(zhì)紊亂，腦血管病變、高血壓腦病、糖尿病并發(fā)癥，中樞系統(tǒng)感染、失衡綜合征、尿毒癥腦病。病人肝硬化門脈高壓，高膽紅素血癥，血氨明顯增高，因低血壓應(yīng)用CVVH后病人意識(shí)轉(zhuǎn)清，血氨明顯下降，間歇期再次昏迷，排除了肝性腦病。再CVVH，更換了抗生素為美洛培南0.5gQ8h靜脈注射，于48小時(shí)后再次行CVVH，3小時(shí)后意識(shí)好轉(zhuǎn)。

第15頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五意識(shí)障礙的原因抗生素腦病第16頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五2腦病概念各種原因引起的大腦功能障礙，而出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的綜合癥。表現(xiàn)為輕者頭暈頭疼，興奮多語(yǔ)、幻聽、幻覺、譫妄、思維混亂、語(yǔ)無(wú)倫次、精神恍惚呆滯。嚴(yán)重者表現(xiàn)躁狂,腱反射亢進(jìn),肌肉震顫，抽搐、癲癇大發(fā)作以及嗜睡、昏睡、昏迷等癥狀。第17頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五抗生素腦病由抗生素中毒（過(guò)量）引起的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的綜合癥。第18頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五3常用藥物喹諾酮類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素（頭孢菌素）碳青酶烯類抗真菌、抗病毒第19頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五4臨床表現(xiàn)：頭孢菌素類抗生素腦病特點(diǎn)從開始使用抗生素到出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀2～14天應(yīng)用抗生素原因多為感染幾呼都發(fā)生在有不同程度的慢性腎衰患者。個(gè)別發(fā)生在年齡偏大的老年而沒(méi)有慢性腎衰。

第20頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五頭孢菌素類抗生素性腦病

使用頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉，頭孢噻肟，頭孢哌酮加舒巴坦，頭孢替唑鈉，頭孢米諾頭孢美唑頭孢西丁臨床治療中忽視腎功能衰竭對(duì)抗生素代謝的影響，常規(guī)劑量3～9d，腎功能衰竭時(shí)已超劑量，藥物積蓄導(dǎo)致抗生素腦病。第21頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五

頭孢吡肟與正常給藥方案比較，腎功能不全成人患者的推薦給藥方案肌酐清除率（ml/min）推薦維持給藥方案>60,正常給藥方案每次0.5克，每12小時(shí)一次每次1克，每12小時(shí)一次每次2克，每12小時(shí)一次每次2克，每8小時(shí)一次30-60每次0.5克，每24小時(shí)一次每次1克，每24小時(shí)一次每次2克，每24小時(shí)一次每次2克，每12小時(shí)一次11-29每次0.5克，每24小時(shí)一次每次0.5克，每24小時(shí)一次每次1克，每24小時(shí)一次每次2克，每24小時(shí)一次<11每次0.25克，每24小時(shí)一次每次0.25克，每24小時(shí)一次每次0.5克，每24小時(shí)一次每次1克，每24小時(shí)一次血液透析*每次0.5克，每24小時(shí)一次每次0.5克，每24小時(shí)一次每次0.5克，每24小時(shí)一次每次0.5克，每24小時(shí)一次*血液透析患者在治療第一天可給予負(fù)荷劑量1克，以后每天0.5克，透析日，頭孢吡肟應(yīng)在透析結(jié)束后使用，在透析頭3小時(shí)內(nèi)68%的頭孢吡肟可被清除，每天給藥時(shí)間盡可能想同。第22頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五Ccr=(140-年齡)*體重（kg）/72*Scr（mg/dl）

女：Ccr=[(140-年齡)*體重（kg）/72*Scr（mg/dl）]*0.85女：Ccr=1.04*(140-年齡)*體重（kg）/Scr(μmol/l)男：Ccr=1.23*(140-年齡)*體重（kg）/Scr(μmol/l)第23頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理β-內(nèi)酰胺類抗生素在體內(nèi)大部分呈原形從腎臟排泄，因腎衰竭藥物排泄速率減慢，血漿半衰期延長(zhǎng)，故造成藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)積累引起并發(fā)癥第24頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理第1,2,3,4

代頭孢菌素均可導(dǎo)致藥物性腦病。分子質(zhì)量500～700，血液透析清除率較低。

血液濾過(guò)（HF）清除范圍：一般小于2000D

血液灌流（HP）

清除范圍：

500到十幾萬(wàn)D第25頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五常見毒素和細(xì)胞因子分子量大小

小分子物質(zhì)

尿素Urea60肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168中分子、大分子物質(zhì)

多肽PeptideA778維生素B12VitaminB121355β2微球蛋白β2-microglobulin11800肌球蛋白Myoglobin17000白介素1βInterleukin-1β17000蛋白酶Pepsin35000腫瘤壞死因子TNF39000-225000白蛋白Albumin66000

第26頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理

第1代：頭孢唑啉,分子質(zhì)量566.57。主要通過(guò)腎臟排泄。正常人半衰期為1.8h,尿毒癥患者半衰期長(zhǎng)達(dá)35h。蛋白質(zhì)結(jié)合率高74%～86%。第2代頭孢呋辛,約89%的藥物在給藥后8h

內(nèi)經(jīng)腎排泄,當(dāng)肌酐清除率小于10ml/min

時(shí),建議用量為0.75g/d,第27頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理

頭孢曲松分子質(zhì)量661.59。40%經(jīng)膽道排泄,51%～60%經(jīng)腎臟排泄,其蛋白結(jié)合率為85%～95%。成人清除半衰期約為8h,腎損害者,頭孢曲松的半衰期較腎功能正常者延長(zhǎng)2—7倍。維持血透患者,其半衰期可顯著延長(zhǎng)。其透過(guò)血腦屏障的比率居頭孢菌素首位。成人及12歲以上兒童：通常劑量是1-2克，每日一次。危重病例或由中度敏感菌引起之感染，劑量可增至4克，每日一次。有作者認(rèn)為本藥在尿毒癥患者每日劑量1g足以達(dá)到療效。有作者認(rèn)為本藥是肝腎雙通道排泄,在尿毒癥患者每日劑量≤2g不會(huì)引起蓄積。第3代頭孢其中頭孢噻肟，頭孢他啶90%以上以原形經(jīng)腎臟排泄,,正常人血漿半衰期為2h,腎衰竭時(shí)其血漿半衰期為25h。血透腹透清除極低，尿毒癥患者應(yīng)避免使用。第28頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理頭孢哌酮肝腎雙通道排泄,肝清除率達(dá)0.8,在尿毒癥患者半衰期從1.8h延長(zhǎng)至2.9h,故引起藥物性腦病很少，可優(yōu)先選用。目前臨床上有頭孢哌酮+舒巴坦(或他唑巴坦)

復(fù)方制劑。舒巴坦(或他唑巴坦)，克拉維酸90%由腎臟排泄、蛋白結(jié)合率高達(dá)80%～90%。常規(guī)血透不易清除，腎衰竭時(shí)應(yīng)用受到了限制。

尿毒癥舒巴坦〈1g∕d第4代頭孢,頭孢吡肟,幾乎全部經(jīng)腎臟排泄。蛋白結(jié)合率20%。血透患者，約透析開始3小時(shí)68%藥物可被清除。第29頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理碳青酶烯類(亞胺培南、美羅培南)70%從腎臟排泄,蛋白結(jié)合率低于20%。腎功能衰竭時(shí)應(yīng)減少,血透后應(yīng)增加。第30頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理左氧氟沙星、環(huán)丙沙星靜脈滴注后廣布至各組織、體液（包括腦脊液）中，環(huán)丙沙星組織中的濃度常超過(guò)血藥濃度，蛋白結(jié)合率約為20%～40%，給藥后由尿中原型排出50%～70%，左氧氟沙星87%以原型由尿中排出。

第31頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理抗生素腦病的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)大腦有激惹性,表現(xiàn)為反射亢進(jìn),意識(shí)障礙,惡心、嘔吐、驚厥、癱瘓、昏迷,大小便失禁,肌肉痙攣及呼吸困難。第32頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五臨床上其發(fā)生機(jī)制尚不明確可能是1CRF致抗生素排泄減少2低蛋白血癥使游離血藥濃度升高3代謝性酸中毒的存在使酸性藥物(如頭孢菌素)的血清游離水平升高。4尿毒癥毒性物質(zhì)影響了微血管的內(nèi)皮細(xì)胞代謝,造成微循環(huán)障礙,同時(shí)也使血腦屏障受損,而在炎癥狀態(tài)時(shí)血腦屏障的通透性可增加5從而使腦脊液中藥物濃度增加而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。第33頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理抗生素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，在一定程度上抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸，同時(shí)抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na-K-ATP酶，使靜息膜電位降低，導(dǎo)致精神異常、驚厥、昏迷等中樞毒性反應(yīng)。第34頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五5發(fā)生機(jī)理長(zhǎng)期應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素可導(dǎo)致維生素B12

吸收減少長(zhǎng)期透析患者維生素B族可丟失，而產(chǎn)生精神癥狀第35頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五有學(xué)者認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類有明顯的致癇作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)c-22側(cè)鏈中的氨基是致驚的主要因素,其致癇機(jī)制基本相似,都是抑制神經(jīng)元GABA受體與GABA結(jié)合,從而使神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)。第36頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五6臨床診斷排除以下情況

肝腦、肺腦、尿毒癥腦病、透析失衡綜合征高血壓腦病、心血管疾病顱內(nèi)病變（腦血管疾病、感染、占位）內(nèi)分泌疾病、水電解質(zhì)酸鹼紊亂其它原因性中毒

第37頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五7治療與預(yù)防抗生素應(yīng)用時(shí)考慮以下幾方面因素嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用的適應(yīng)證藥物血中濃度及有效藥物濃度藥物的代謝方式和排泄途徑腎功能狀況藥物的腎毒性大小透析對(duì)該種藥物的清除能力第38頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五7治療與預(yù)防既要根據(jù)藥物的清除速率調(diào)整，又要盡可能維持血中的有效藥物濃度。使用主要由腎排泄的藥物時(shí)，根椐腎功能情況,減少藥量或延長(zhǎng)給藥間期。首次劑量可用正常人的一次量。第39頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)24分，星期五7治療與預(yù)防合并腎功能不全的患者，臨床上要注意觀察，高度警惕抗生素腦病，一旦出現(xiàn)腦病癥狀,應(yīng)及時(shí)停藥輕癥及