神經(jīng)生長因子在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用課件

神經(jīng)生長因子

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科李紅戈

概述（1）神經(jīng)生長因子的發(fā)現(xiàn)1953：Ritalevi-Montalcini(意大利)首先發(fā)現(xiàn)小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神經(jīng)生長的效應。1960：StanleyCohen(美國)純化NGF蛋白。1970：StanleyCohen從小鼠頜下腺提純NGF，證明為復合蛋白。1986：獲TheNobelPrize（生理學和醫(yī)學）。臨床前研究和臨床試用階段–幾十年1990:系統(tǒng)規(guī)范臨床試驗,申報產(chǎn)品生產(chǎn)。國內外幾乎同步。2001:我國SDA首次以一類新藥批準。2002：武漢海特生物：金路捷4500AU正式產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)并應用于臨床。營養(yǎng)因子靶神經(jīng)細胞相應疾病NGF膽堿能神經(jīng)元脊髓神經(jīng)元交感神經(jīng)元Alzheimer病周圍神經(jīng)病自主神經(jīng)系疾患BDNF運動神經(jīng)節(jié)多巴胺神經(jīng)元ALSPDNT－4/5脊髓神經(jīng)節(jié)紋狀體相應疾病舞蹈病NT-3小腦purkinje細胞脊髓小腦共濟失調CNTF運動神經(jīng)元ALSGDNF運動神經(jīng)元多巴胺神經(jīng)元ALSPDIGF-1運動神經(jīng)元ALS復合蛋白質，分子量130000-140000。沉降系數(shù)為7s（稱7sNGF）。由α、β、γ三個亞基，以2∶1∶2的比例組成。神經(jīng)活性區(qū)位于β亞基(稱作β-NGF)，分子量為13000，沉降系數(shù)為2.5s（稱作2.5sNGF）。概述（3）NGF的理化特性1.NGF受體為跨膜糖蛋白。2.NGF受體的分類：依其糖蛋白與凝集素結合力的大小分為：①低親和力NGF受體（LNGFR）②高親和力NGF受體（HNGFR）:NGF與HNGFR能活化內源性激酶，以啟動NGF的生物效應。(跨膜酪氨酸激酶-gp140trk組成,是原癌基因trk的產(chǎn)物)。③HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk組合而發(fā)揮作用.概述（4）NGF受體3.NGF受體的分布：所有神經(jīng)細胞非神經(jīng)細胞：雪旺氏細胞、淋巴濾泡樹突細胞狀、肌上皮細胞、血管外膜、口腔粘膜和毛發(fā)濾泡的基底上皮細胞、人B細胞和T細胞。4.NGF的來源：多數(shù)細胞（包括腫瘤）體外培養(yǎng)都能產(chǎn)生NGF。CNS可合成NGF。神經(jīng)的靶器官（如肌肉，腺體等）;膠質細胞和雪旺氏細胞。(二)對非神經(jīng)細胞的生物效應:促進新生血管的形成促進神經(jīng)病損后的肌梭的細胞分化對組織修復的直接作用:皮膚和肺的fibroblasts的修復.內分泌和免疫系統(tǒng)的作用增強生育能力抗腫瘤效應(使不成熟的細胞成熟)NGF的臨床應用開發(fā)和申報生產(chǎn)此類藥物時,必須選擇一兩種疾病作為適應癥進行臨床試驗,以證實其有效性和安全性。所以臨床應用不應局限于臨床試驗選用的“適應癥”。但應用時應對其療效和安全性進行規(guī)范的再評價。NGF的臨床應用:主要為神經(jīng)系統(tǒng)病損(不論性質)造成的神經(jīng)元不完全損傷的疾病,以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾患。

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙

進行性全腦發(fā)育障礙自限性局限性大腦發(fā)育障礙:良性兒童癲癇熱驚厥,良性嬰兒癲癇。自限性局限性基底節(jié)發(fā)育障礙神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。òV呆）阿爾茨海默病其他神經(jīng)變性性癡呆額顳癡呆和Lewy體癡呆。血管性癡呆選擇早期輕度認知功能障礙患者

(非選擇性)影響中隔核膽堿能神經(jīng)元。通過第二信使誘導膽堿乙?；D移酶生成。和加蘭他敏合用能阻止轉基因鼠AD模型發(fā)病。增加膽堿神經(jīng)元的存活。對軸突末端區(qū)重塑,使軸突密度增加。AlzheimerDisease

NGF治療AD的給藥途徑:A.鼻內給藥

B.腦內置入聚合體小球目前AD的治療只限于遞質(Ach)替代治療.而阻止和緩解疾病進展的藥物中,NGF占有重要的地位。腦血管疾病腦梗塞腦出血保護半暗帶和再灌注損傷促進神經(jīng)功能障礙的修復創(chuàng)傷

顱腦外傷:腦挫裂傷,閉合性損傷,如彌漫性軸索損傷。脊髓損傷周圍神經(jīng)損傷Bell麻痹:防止后遺癥:攣縮、陣發(fā)性肌陣攣、聯(lián)帶運動

(眨眼時嘴唇肌肉輕抽搐以及進食時流淚).顱神經(jīng)痛視神經(jīng)炎,酒精-煙草性弱視,視神經(jīng)萎縮，青光眼.神經(jīng)痛及其綜合征NGF在神經(jīng)源性疼痛的作用機制:A.鞘內注射神經(jīng)營養(yǎng)因子（如NGF）可預防A纖維的脊髓內芽生。B.減輕神經(jīng)的外周末梢過敏神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病

MS,急性散播性腦脊髓炎。GBS:Fisher綜合征,軸突型等變異型,慢性復發(fā)性GBS。重癥肌無力。其他:急性和亞急性全植物神經(jīng)不全,Sjogren

綜合征，Adie瞳孔，僵人綜合征。神經(jīng)中毒綜合征

職業(yè)和環(huán)境中毒

醫(yī)源性中毒：藥物（化療）、放療抗癌藥周圍神經(jīng)病卡鉑、順鉑，奧沙利鉑、阿糖胞苷，docetaxel,依托鉑苷氟達拉濱，paclitaxel,丙卡巴胺，舒拉明，長春新堿/長春堿，長春瑞濱顱神經(jīng)病卡莫司汀,順鉑,5-氟尿嘧啶,異環(huán)磷酰胺,長春新堿植物神經(jīng)病順鉑,paclitaxel,丙卡巴肼,長春新堿/長春堿,長春瑞濱腦病門冬酰胺酶,白消安,卡莫司汀,順鉑,阿糖胞苷,5-FU,氟達拉濱,異環(huán)磷酰胺,甲基蝶呤,丙卡巴肼小腦綜合癥阿糖胞苷,5-氟尿嘧啶,丙卡巴肼急性脊髓病阿糖胞苷,甲基蝶呤,塞替派正確使用和評價NGFNGF能通過血腦屏障(BBB),對CNS疾病有效:動物試驗證實:外源性NGF可通過大鼠的BBB,主要分布于基底前腦、小腦、

齒狀核、額葉前部皮質、海馬和嗅球、以及腦室周圍。CNS存在旁路BBB，可通過胞吞轉運作用，經(jīng)內皮細胞和腦室脈絡叢轉運。疾病本身和應激狀態(tài)會增加對大分子的通透性。NGF對已完全死亡的神經(jīng)元（胞體）不能發(fā)揮作用，除非移植和干細胞植入。NGF對周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用更好NGF應早期、較大劑量應用;后期應用同樣有效。NGF應較長時期應用。NGF對病因明確的病種效果最好(如中毒),其次為發(fā)病機制能得以糾正的病種(如糖尿病性神經(jīng)病),對病因和發(fā)病機制不明確也無治療手段的疾病,效果較差。NGF給藥途徑的開發(fā):目前有皮下,肌肉,靜脈,腦室,局部外用給藥.開發(fā)的有鼻腔給藥,和NGF載體使其更多進入CNS。NGF通過國家藥管部門的批準: