2022子宮內(nèi)膜損傷性疾病的助孕策略與孕產(chǎn)期管理

2022子宮內(nèi)膜損傷性疾病的助孕策略與孕產(chǎn)期管理(全文)子宮內(nèi)膜損傷性疾病是由創(chuàng)傷和感染等因素引起子宮內(nèi)膜基底層損傷，繼而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能紊亂的一類疾病。此類疾病多表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜薄、宮腔粘連(intrauterineadhesions,IUA)及子宮內(nèi)膜容受性下降。IUA是其中最常見的臨床表現(xiàn)形式。本文分析子宮內(nèi)膜損傷性疾病的病理基礎(chǔ)及宮腔微環(huán)境的變化，探討有效治療方案，提出可供參考的助孕策略及孕產(chǎn)期需關(guān)注的問題，以期提高該類患者的妊娠率及活產(chǎn)率，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)女性生育力的保護(hù)。1子宮內(nèi)膜損傷性疾病的病理基礎(chǔ)及其對(duì)子宮內(nèi)環(huán)境的影響子宮內(nèi)膜基底層的連續(xù)性、完整性對(duì)子宮內(nèi)膜的生理性修復(fù)具有重要作用,大量細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子等同時(shí)參與子宮內(nèi)膜的修復(fù)進(jìn)程。子宮內(nèi)膜損傷后，由于子宮內(nèi)膜基底層的破壞致使生理性修復(fù)無法正常完成,進(jìn)而轉(zhuǎn)向以纖維化為主的瘢痕形式的修復(fù)，表現(xiàn)為基底層受損后，其上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及新生血管再生障礙，子宮內(nèi)膜血液重建受損和局部缺血；宮腔因缺乏內(nèi)膜覆蓋易發(fā)生前后壁粘連，受損創(chuàng)面出現(xiàn)纖維化形式的異常修復(fù)，宮腔內(nèi)壁間形成粘連帶，修復(fù)后子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)對(duì)雌激素?zé)o應(yīng)答。以上宮腔解剖學(xué)形態(tài)的改變及異常的纖維化修復(fù)會(huì)使子宮肌活動(dòng)受限，影響子宮內(nèi)環(huán)境，致使子宮內(nèi)膜容受性下降，從而嚴(yán)重影響胚胎植入和生長發(fā)育。通常正常子宮內(nèi)膜功能層的螺旋動(dòng)脈表現(xiàn)為周期性生長，分泌期時(shí)螺旋動(dòng)脈出現(xiàn)增大、卷曲，血液循環(huán)重塑成熟，血管外周阻力發(fā)生改變,進(jìn)而為胚胎著床提供必要條件，而Chen等發(fā)現(xiàn)，IUA患者子宮內(nèi)膜出現(xiàn)局灶性缺血的改變，提示子宮內(nèi)膜血運(yùn)重建受損可能與子宮內(nèi)膜損傷異常修復(fù)及子宮內(nèi)膜容受性降低密切相關(guān)。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜受損后其免疫活性物質(zhì)和細(xì)胞因子發(fā)生異常改變，激發(fā)子宮內(nèi)膜炎性反響,促進(jìn)宮腔粘連帶形成，致使子宮內(nèi)膜容受性下降，阻礙子宮內(nèi)膜蛻膜化正常轉(zhuǎn)變，進(jìn)而影響胚胎著床。2子宮內(nèi)膜損傷性疾病的治療宮腔形態(tài)和子宮內(nèi)膜微環(huán)境是妊娠建立和維持的關(guān)鍵因素。子宮內(nèi)膜損傷性疾病患者生育力重建的首要步驟是恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，宮腔鏡下宮腔粘連別離術(shù)(transcervicalresectionofuterineadhesion,TCRA)是最常使用的治療術(shù)式，手術(shù)原那么為別離切除瘢痕組織，恢復(fù)宮腔解剖形態(tài),保護(hù)殘留子宮內(nèi)膜。術(shù)中需注意器械的選擇，可選用冷刀或合適的能量器械。如中重度IUA的患者，可選擇針狀、環(huán)形電極；另外考慮組織熱效應(yīng)性，為了防止術(shù)后感染及再粘連進(jìn)而更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜，建議采用組織熱效應(yīng)更小的雙極電路；此外，為加強(qiáng)術(shù)中對(duì)殘存子宮內(nèi)膜的保護(hù)，有學(xué)者提出窄帶光成像技術(shù)和"游離子宮內(nèi)膜瓣法"的臨床推廣應(yīng)用。術(shù)后為減少粘連復(fù)發(fā),可根據(jù)患者情況選用雌激素、宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterinedevice,IUD\Foley導(dǎo)管、子宮球囊、透明質(zhì)酸凝膠、抗生素和血管活性藥物等輔助治療方法。但使用這些藥物和屏障對(duì)IUA復(fù)發(fā)的預(yù)防效果及對(duì)以后生育結(jié)局的影響程度目前研究數(shù)據(jù)極其有限。因此，為提高術(shù)后妊娠率，促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生和功能恢復(fù)成為關(guān)注的熱點(diǎn)。隨著對(duì)羊膜、間充質(zhì)干細(xì)胞、外泌體等新型生物材料和干細(xì)胞療法等研究的深入開展，子宮內(nèi)膜損傷性疾病患者有望從以上新型的促子宮內(nèi)膜功能修復(fù)治療方法中獲益。3子宮內(nèi)膜損傷性疾病的助孕策略孕前評(píng)估建議對(duì)有生育要求的患者進(jìn)行詳細(xì)的孕期評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包含夫妻雙方可能存在的影響妊娠建立與維持的因素。存在子宮內(nèi)膜損傷性疾病的患者，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估患者的身體綜合素質(zhì)、卵巢儲(chǔ)藏功能、輸卵管功能及男方的精子質(zhì)量等因素，積極處理影響患者生育功能的相關(guān)因素，如自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病。假設(shè)男方有少、弱、畸精癥等男科疾病，應(yīng)與男科醫(yī)師進(jìn)一步溝通，共同制定進(jìn)一步的助孕策略。結(jié)合患者夫妻客觀生理?xiàng)l件及其生育意愿的迫切性，遵循個(gè)體化的原那么,為術(shù)后患者提供自然試孕、人工授精及體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的三線助孕方案。關(guān)于TCRA術(shù)后最正確受孕時(shí)間段，目前臨床上尚無定論，但多個(gè)臨床研究結(jié)果說明，大局部患者會(huì)在TCRA術(shù)后1年內(nèi)妊娠，且隨著術(shù)后時(shí)限的延長，妊娠概率明顯降低。對(duì)于尋求IVF-ET助孕的IUA患者,在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，TCRA術(shù)后90~180d的間隔時(shí)間里是最正確著床期,在最正確間隔時(shí)間移植胚胎的輕度IUA患者其活產(chǎn)率和持續(xù)妊娠率顯著增加。因此,對(duì)子宮內(nèi)膜損傷性疾病患者的助孕策略，重點(diǎn)在于快速建立并維持妊娠。輕度IUA患者當(dāng)患者年齡＜35歲，卵巢儲(chǔ)藏功能正常且輸卵管通暢時(shí)，在TCRA術(shù)后次月即可嘗試自然受孕。根據(jù)患者實(shí)際情況，一般建議試孕時(shí)間不超過1年。假設(shè)夫妻性生活偏少或生育需求較為迫切，可考慮行超聲監(jiān)測(cè)排卵指導(dǎo)試孕；對(duì)于合并多囊卵巢綜合征（PCOS）引起的排卵障礙，可使用藥物促排卵后試孕。試孕超過1年仍無法自然受孕的輕度IUA患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步完善相關(guān)檢查后重新評(píng)估其生育能力，必要時(shí)可采用人工授精治療或IVF-ET治療。當(dāng)患者年齡235歲，應(yīng)將自然試孕及人工授精共同納入一線助孕方案進(jìn)行選擇，根據(jù)患者卵巢儲(chǔ)藏功能情況綜合考慮；原那么上自然試孕時(shí)間不超過1年，人工授精不超過3個(gè)助孕周期。假設(shè)患者在治療周期內(nèi)仍未能獲得臨床妊娠，建議排查是否存在其他影響妊娠的相關(guān)因素，或轉(zhuǎn)生殖中心行IVF-ET助孕。中度IUA患者目前針對(duì)中度IUA患者助孕方案和時(shí)機(jī)的選擇尚未達(dá)成共識(shí)。病程長短、宮腔粘連的美國生殖學(xué)會(huì)（AFS）評(píng)分高低均是影響術(shù)后妊娠的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究比照分析結(jié)果說明，IUA病程越長、AFS分值越高那么TCRA術(shù)后臨床妊娠率越低?；谥卸菼UA患者較高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及孕育子代對(duì)一個(gè)家庭的重要性，我們主張采取積極的助孕策略。當(dāng)患者年齡＜35歲，無宮腔以外不孕因素，可以嘗試自然受孕，建議患者自然試孕不超過12個(gè)月。當(dāng)患者年齡235歲時(shí)建議患者采用人工授精或IVF-ET助孕治療。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，中、重度IUA患者TCRA術(shù)后行輔助生殖技術(shù)（ART）其生殖結(jié)局與宮腔粘連程度、月經(jīng)模式的改變、粘連復(fù)發(fā)率、子宮內(nèi)膜形態(tài)密切相關(guān)。對(duì)于年齡之4。歲的患者，基于高齡對(duì)卵巢功能、卵子質(zhì)量的不可逆影響，建議TCRA術(shù)后優(yōu)先考慮IVF-ET助孕治療。重度IUA患者由于重度IUA患者粘連別離術(shù)后在短時(shí)間內(nèi)存在極高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且復(fù)發(fā)性IUA術(shù)后的妊娠率明顯降低，需縮短手術(shù)至建立妊娠的時(shí)間間隔以防止IUA復(fù)發(fā)，因此建議重度IUA患者首選IVF-ET助孕治療。對(duì)于TCRA術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，為防止屢次手術(shù)加重子宮內(nèi)膜損傷建議先行IVF治療取卵受精后將胚胎進(jìn)行冷凍再行TCRA手術(shù)，在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)擇期進(jìn)行胚胎解凍移植。胚胎移植前可予外源性雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長以創(chuàng)造有利的移植條件。需要注意的是，重度IUA患者術(shù)后即使其宮腔形態(tài)恢復(fù)，也極易出現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜，不建議僅依據(jù)子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測(cè)ART結(jié)局或取消胚胎移植周期。假設(shè)患者年齡＜35歲且個(gè)人要求自然試孕，在充分告知IUA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可為患者提供超聲監(jiān)測(cè)排卵指導(dǎo)試孕；假設(shè)患者月經(jīng)不規(guī)律可使用藥物促排卵治療。需要注意的是,應(yīng)當(dāng)在監(jiān)測(cè)排卵的同時(shí)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度及動(dòng)脈血流參數(shù)以輔助評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性；建議試孕周期不要超過6個(gè)月。特殊IUA患者假設(shè)IUA合并輸卵管阻塞，可根據(jù)患者個(gè)人意愿選擇宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)或行TCRA聯(lián)合IVF助孕治療；假設(shè)為結(jié)核性宮腔粘連，應(yīng)先行規(guī)范化抗結(jié)核治療再按IUA流程處理。合并卵巢儲(chǔ)藏功能減退者可考慮IVF-ET助孕治療。假設(shè)男方患有輕度少、弱、畸精癥及勃起功能障礙等，可嘗試行宮腔內(nèi)人工授精；假設(shè)男方患有嚴(yán)重少、弱、畸精癥，那么建議行IVF助孕。4孕產(chǎn)期管理早孕期IUA患者妊娠后發(fā)生孕早期自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增高，如中度IUA術(shù)后妊娠流產(chǎn)率為29.14%，重度IUA術(shù)后妊娠流產(chǎn)率為37.35%。因此，對(duì)于TCRA術(shù)后妊娠患者，建議早孕期加強(qiáng)黃體支持治療，黃體支持藥物可選擇口服、肌注或陰道用黃體酮制劑，綜合患者孕前雌激素水平及子宮內(nèi)膜情況決定是否補(bǔ)充外源性雌激素，同時(shí)加強(qiáng)孕期監(jiān)測(cè)。如早期流產(chǎn)不可防止，那么制定終止妊娠計(jì)劃應(yīng)謹(jǐn)慎；建議藥物流產(chǎn)，或行超聲引導(dǎo)下刮宮，防止人工流產(chǎn)不全以及持續(xù)陰道流血引發(fā)感染，致使IUA再發(fā)。對(duì)于發(fā)生屢次自然流產(chǎn)的患者，應(yīng)對(duì)夫婦雙方行綜合評(píng)估，進(jìn)行包括免疫學(xué)、染色體、影像學(xué)等在內(nèi)的全面檢查。中晚孕期即使已成功度過妊娠早期，中重度IUA患者仍是中晚孕期發(fā)生妊娠并發(fā)癥的高危人群，有發(fā)生早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎盤植入性疾病或前置胎盤，甚至子宮破裂等風(fēng)險(xiǎn)。盡管近年來宮腔鏡手術(shù)取得很大進(jìn)展，但有研究發(fā)現(xiàn)，TCRA術(shù)后患者發(fā)生胎盤缺陷的風(fēng)險(xiǎn)更高。由于局部患者有反復(fù)宮腔鏡檢及反復(fù)刮宮史，反復(fù)子宮頸擴(kuò)張可能導(dǎo)致子宮頸功能不全，從而增加中晚期妊娠喪失及早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此類患者那么需行子宮頸功能評(píng)估，孕期加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，假設(shè)發(fā)現(xiàn)子宮頸縮短或者擴(kuò)張，必要時(shí)需行子宮頸環(huán)扎術(shù)。對(duì)于已發(fā)生胎盤植入性疾病的患者，晚孕期應(yīng)行磁共振和高分辨率超聲檢查，以明確胎盤植入性疾病的嚴(yán)重程度，助其選擇合適的方式和時(shí)機(jī)終止妊娠。基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前尚缺乏有效評(píng)估和預(yù)測(cè)TCRA術(shù)后患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。因此密切的產(chǎn)前監(jiān)測(cè)必不可少。圍產(chǎn)期及哺乳期目前針對(duì)TCRA術(shù)后妊娠者終止妊娠的具體時(shí)機(jī)尚無相關(guān)共識(shí)及指南，故臨床上終止妊娠的時(shí)機(jī)以產(chǎn)科指征為準(zhǔn)。假設(shè)存在相關(guān)并發(fā)癥，那么應(yīng)按照妊娠相關(guān)并發(fā)癥終止妊娠的時(shí)機(jī)行個(gè)體化處理。產(chǎn)后假設(shè)無必要，應(yīng)盡量減少宮腔操作；如果必須行宮腔操作，那么應(yīng)選擇合適時(shí)機(jī)及手術(shù)方案，宮腔操作后選擇適當(dāng)預(yù)防措施，降低粘連形成的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)女性的生育能力。值得注意是的，有學(xué)者認(rèn)為，產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)會(huì)維持雌激素缺乏狀態(tài)，誘導(dǎo)和保持子宮內(nèi)膜萎縮，最終損