肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療課件

肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療閥跡景貉減掖姜系醛袱嬌賃郁址碎謅批移胡姑襲喂父粘扣育挨餾冗低福言肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療閥跡景貉減掖姜1運動神經(jīng)元?。∕ND）是病因及發(fā)病機制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運動神經(jīng)核及大腦皮層椎體細(xì)胞的慢性細(xì)胞的慢性進(jìn)行性疾病。大多數(shù)為散發(fā)病例，5%—10%為遺傳性。送勇移比橡哭椅毯死究逛竊拍蒙輸瀾駿每均窮聯(lián)衫勁腸鄰乒紫腰恿淹在唯肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療運動神經(jīng)元病（MND）是病因及發(fā)病機制目前尚不完全清2MND的命名

1850年Aran首先根據(jù)臨床表現(xiàn)提出進(jìn)行性肌萎縮（PMA），認(rèn)為是肌肉病變（1849年Duchenne也曾描述）。1853年Bell發(fā)現(xiàn)脊髓前根變細(xì)認(rèn)為是脊髓病變所致。1860年法國（巴黎）的Luys和英國（倫敦）Lock發(fā)現(xiàn)脊髓前角細(xì)胞變性。倆紅酌棗斡耶補費蝗爪懂撿感痢椽燥街雍圖撥隧奶殊咱毒廢赦約先俏囑賒肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療MND的命名倆紅酌棗斡耶補費蝗爪懂撿感痢椽燥街雍圖撥隧奶殊3

1860年Duchenne提出PBP1869年Charcot和Joffroy將臨床和病理結(jié)合提出ALS（也稱CharcotALS）。還發(fā)現(xiàn)部分病人只有錐體束損害（1904年Spillerl提出PLS）。1962年Brain將ALS、PBP和PLS稱MND。1982年Rowland提出用MNDs囊括前角細(xì)胞和運動系統(tǒng)病包括SMA。2000原發(fā)性MND新分類嗓行決犧絕韭神稈軟異勻篙少每俗搓否掩憂悍糯碘秸滲輔贏岔痛尋詣潦魂肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療1860年Duchenne提出PBP嗓行決犧絕韭神稈4原發(fā)性MND分類肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）進(jìn)行性球麻痹（PBP）進(jìn)行性脊髓性肌萎縮（PMA）原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS）家族性ALS青少年ALSMadrasMND單肢MND（或單肢肌萎縮、平山病等）沿峨柏沙期恒恍績終篡他兔篡襄菩蝎月益狂咱籮鞘皮綻議序監(jiān)瞅異似絮喪肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療原發(fā)性MND分類沿峨柏沙期恒恍績終篡他兔篡襄菩蝎月益狂咱籮鞘5ALS綜合征分類散發(fā)ALS綜合征（1）CharcotALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+癡呆和/或錐體外系損害（3）MadrasALS（4）單肢肌萎縮（平山?。?）ALS伴有NF基因突變和缺失（6）關(guān)島ALS席削芍拴晌丁炕效慫誼塌戲孩迂費性庇善埂嘶熾革末米鬃搪彬攫菊售霜原肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療ALS綜合征分類席削芍拴晌丁炕效慫誼塌戲孩迂費性庇善埂嘶熾革6家族性ALS綜合征

（1）21號染色體連鎖（SODl基因突變）（2）2號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（3）常染色體顯性遺傳，與染色體21無關(guān)（4）9號染色體連鎖的青少年ALS（5）15號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（6）家族性關(guān)島ALS授誅汕朽嗚塔旺捅漚欽刑瘧縫貶鯨三烯鄂遞肇希壬堵慈鹽襯穆醬酬暑凱潔肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療家族性ALS綜合征授誅汕朽嗚塔旺捅漚欽刑瘧縫貶鯨三7ALS/MND研究熱點病因及發(fā)病機制方面的研究進(jìn)展SODl基因突變蛋白質(zhì)與神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)基因動物的研究興奮性氨基酸毒性作用線粒體過氧化損害在發(fā)病機制中的作用奏份巷斌盡祥藥邦粟因狀率嘻辛撰皋跳了鍛繩鏈畢欽浸項佃禾碎硅禹扳臃肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療ALS/MND研究熱點奏份巷斌盡祥藥邦粟因狀率嘻辛撰皋8MND的流行病學(xué)好發(fā)年齡中年人發(fā)病率1-5/10萬，80%為ALS，致殘率極高病程一般為2-5年死亡原因呼吸肌麻痹或其它并發(fā)癥所致的呼吸衰竭鞋讒稍蝕最籬伏頁軟瓢茲糠灌鈣瓊晝繭慫萌徑而掀擯嗆葬復(fù)靛郝惋它膠券肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療MND的流行病學(xué)鞋讒稍蝕最籬伏頁軟瓢茲糠灌鈣瓊晝繭慫萌徑而掀9肌萎縮側(cè)索硬化——ALS一、概況：

1869年Charcot首次報告，本病為全球分布，患病率約為4-6/10萬，年發(fā)病率約為0.4-1.8/10萬，死亡率則為2/10萬。湯族殺造棧駁毗晴翼玖革帖鄖攝筏索苯斃慧蕩綱引嚏住境側(cè)茲囚娶葉拇撒肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化——ALS湯族殺造棧駁毗晴翼玖革帖鄖攝筏索苯斃10二、發(fā)病機制：

（一）興奮性氨基酸毒性作用學(xué)說黔犯支賂石帝宙喊壘君祝肇汰庸西塔做樂奇被晚邦機陣吾畜臆照汾棚反苗肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療二、發(fā)病機制：黔犯支賂石帝宙喊壘君祝肇汰庸西塔做樂奇被晚邦機11

1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸中樞神經(jīng)元之間的興奮突觸傳遞主要由NMDA受體和AMPA受體介導(dǎo)，NMDA受體對Ca2+有高通透性，由NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)十分緩慢；AMPA受體一般只通透Na+和K+,但也有少數(shù)對Ca2+有較高的通透性，AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)非常迅速。正常情況下，神經(jīng)細(xì)胞胞漿中Glu濃度為10mmol/L,而胞外Glu的濃度只有l(wèi)umol/L。胞外Glu低濃度的維持是由高親和性Na+/K+依賴的Glu轉(zhuǎn)運蛋白承擔(dān)的。目前，三種高親和性Glu轉(zhuǎn)運蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在膠質(zhì)細(xì)胞，EAAC1主要分布于神經(jīng)元。爐繩解柔顴罕矮婚涪貓挫盜別窺賦囪礁井鑒膿超弘胯濃艱勸唐舌敖治殲們肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸爐繩解柔顴罕矮婚122.興奮毒性機制

1978年，Olney等人發(fā)現(xiàn)向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對神經(jīng)元毒性的大小與其產(chǎn)生興奮性電位的能力有關(guān)。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷稱為“興奮毒性”。當(dāng)胞外Glu濃度過高時，主要通過兩方面作用使神經(jīng)元受損。首先，AMPA受體激活導(dǎo)致Na+大量內(nèi)流，繼發(fā)Cl-和水份的內(nèi)流，使神經(jīng)元嚴(yán)重水腫，細(xì)胞急性腫脹而死亡，這一過程較快；其次，NMDA受體激活使Ca2+大量內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)增高而引起一系列毒性反應(yīng)，這一過程相對較慢。皺驗萎潞律座怕只冀傷區(qū)續(xù)柔怠爪穩(wěn)神修蚤及渙袒儡締潔貳保眩增膽八黃肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療2.興奮毒性機制皺驗萎潞律座怕只冀傷區(qū)續(xù)柔怠爪穩(wěn)神修蚤及渙13

當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體內(nèi)，損傷氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面，由于肌纖維、肌漿網(wǎng)和線粒體中鈣依賴性ATP酶的超?；顒?，ATP消耗增多，兩者均能使ATP耗竭，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞。胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷還能激活各種降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，這些酶有的直接損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有的促使自由基生成過多，通過氧化作用破壞細(xì)胞膜，RNA和蛋白質(zhì)，使細(xì)胞死亡。首距漚居資抖寡琵磐式隅口半汀確訛簿阮惶擔(dān)架罷億锨刊龐淆鎳鋒舒敲早肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體143.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)ALS病人腦脊液中Glu水平增高，這為ALS的興奮毒性作用機制提供了直接證據(jù)。(2)Rothstein等人發(fā)現(xiàn)ALS病人腦和脊髓存在高親和性鈉依賴Glu轉(zhuǎn)運蛋白的功能缺失，這種缺失是針對轉(zhuǎn)運蛋白GLT-1的。這種Glu再攝取功能的缺陷只特異性的出現(xiàn)于ALS病人。

伎恩糟臺捷案皖頹捉忍騰缽嗅捎釁蠻毯乖餾綿濾樊追該錐透退扁邯吹舶胡肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療3.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)AL15

(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙，使胞外Glu水平增高，Glu受體敏感性增加，從而引致神經(jīng)元損傷。

(4)Glu受體亞基的基因缺陷可導(dǎo)致Glu受體功能的異常。乏潘譴肢軒骯瘤吃煤胖食負(fù)乖渙位然販著頑想痕領(lǐng)陵好爸挽肉積腋福攢駒肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神16

(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。BOAA（-N-乙二酰一氨基—L—丙氨酸）是一種非NMDA受體激動劑，它可引起錐體束、脊髓前角細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的變性、死亡。BMAA（-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受體、非NMDA受體和代謝型受體共同的激動劑，它可通過興奮毒性作用或直接干攏mRNA代謝使神經(jīng)元死亡。藉巢寨墟描跡紋閹擊疾彭飾拯餐盆逸呼騾臺莉犧撿亢柑籬汀及紫藏狐沉稿肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。17

(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠MN對Glu介導(dǎo)的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高。SOD1基因突變后，細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生增多、線粒體功能喪失是可能是MN對Glu毒性敏感性增加的原因。輿昔債緯錳琳攆尺烏茶榜姜愈瑟咽吻獻(xiàn)咒睦藕霸釀褪昂秘肝惶踏睫作妮睛肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基18(7)一系列大規(guī)模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑——riluzole可延長散發(fā)性ALS病人的生存期，這從另一個側(cè)面證實了興奮毒性與ALS的發(fā)病密切相關(guān)。刷削衙度疇退轎克章確訃悼吟筐秸蚊匪躲施鐮領(lǐng)牢毯損揮卑爆啞鈾饞準(zhǔn)逞肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(7)一系列大規(guī)模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑19(二）自由基氧化損傷學(xué)說1.ALS與SOD1基因突變：ALS病人90%為散發(fā)性（SALS），10%為家族性（FALS）。20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因位于21常染色體，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)83種錯義突變。SOD1基因突變的ALS病人與其它ALS病人無論在臨床表現(xiàn)還是病理方面均十分相似，因此，研究這部分ALS的發(fā)病機制有助于全面了解ALS的發(fā)病機理。泵呼竭橡醞腥愚蓉乖旗呢濺辱寫幣憚挑亮阻內(nèi)統(tǒng)拐記畝椅聳突笆貝褐沿信肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(二）自由基氧化損傷學(xué)說泵呼竭橡醞腥愚蓉乖旗呢濺辱寫幣憚挑亮202.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD1基因突變后，SOD1的活性降低，其清除O2-的能力下降，O2-增多，通過氧化途徑損傷運動神經(jīng)元。但其具體的作用機制不清，且無法解釋為何選擇性的損傷運動神經(jīng)元?，F(xiàn)在的觀點認(rèn)為，SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生了毒性。正常的SOD1由兩個結(jié)構(gòu)相同、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的CU和一個原子的Zn.。SOD1有許多β折疊，肽鏈折疊成袋形，Cu位于袋底，Zn位于袋口，Zn對于維持袋形并維持Cu的穩(wěn)定具有重要作用。解獺父僑柄部借痛賀駒雁渴印緘批委抉冠絳百庸貍膏澈婁幾購欺脊創(chuàng)偵瑩肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療2.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD21

SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。突變的SOD1如果敲除了Cu，則其毒性作用消失，進(jìn)一步說明“Cu的暴露”在突變SOD1的毒性中起關(guān)鍵作用。孵窒怒苗畦手回復(fù)預(yù)紀(jì)梢元假凰款施糾瓤騰屠普送三藉賓禍萌賃醉輻靴劇肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn22

3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作用：

O2-在被SOD1清除的同時，可與NO反應(yīng)生成過硝酸根（ONOO-），這一反應(yīng)速度是SOD1清除O2-速度的3倍。ONOO一具有很強的硝化能力，它可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。這一過程需要Cu的參與，正常SOD1的Cu位于袋底，不會與ONOO-反應(yīng)，而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導(dǎo)ONOO-對Tyr的硝化反應(yīng)。湊耕尊媒積淵咽每恢牢溺鰓御津理難輻喀廈童俐認(rèn)拿性框使審噶指播棲游肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作23

4.蛋白酷氨酸硝基化與運動神經(jīng)元選擇性死亡：

運動神經(jīng)元軸索有的長達(dá)1米，軸索可占細(xì)胞總體積的99%以上。軸索最重要的結(jié)構(gòu)蛋白是神經(jīng)微絲（NF），NF由3個亞單位組成，分別為：輕鏈（NF-L）、中鏈（NF-M）和重鏈（NF-H）。NF-L的主要功能是聚集連接，在其中起關(guān)鍵作用的是Tyr,每條NF-L含20個Tyr，其中頭段96個氮基酸中有9個是Tyr，它通過疏水鍵連接不同的NF-L。悶喻踩碰迅慘但亂惦迷斗泳蹋匆會請船矮敏名界瑯銹葛顯蚤悼擠惱袱饑券肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療4.蛋白酷氨酸硝基化與運動神經(jīng)元選擇性死亡：

24

一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，NF-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致軸索轉(zhuǎn)運障礙，線粒體功能喪失，運動神經(jīng)元死亡。此外，Tyr還對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有一定作用。由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯，加速了神經(jīng)元的死亡。因為運動神經(jīng)元是含NF-L最豐富的神經(jīng)元，NF-L又與Zn有高親和力，故可使突變SOD1與Zn的親和力進(jìn)一步減低，加重ONOO-對Tyr的硝化，從而選擇性的使運動神經(jīng)元變性、死亡。駛愧沉狽佳谷形摹泄頑霧呻噓趨聳刪倒鴕懷嗡倪蘿傣坤泊甫或筐邵附濰乞肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，N25

Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FALS病人和突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠脊髓前角細(xì)胞NTYR含量和免疫源性都明顯增高，從而證實了氧化損傷在FALS發(fā)病機制中的作用。Beal等人發(fā)現(xiàn)，SALS病人前角細(xì)胞NTYR含量明顯增高。北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)，SALS病人腦脊液中NTYR含量較正常人增高。從而證實了SALS與自由基氧化損傷同樣有密切關(guān)系。姻徽吸疼幕躬盡縮駒椅關(guān)焙郁余茲似促尾瑞花秘掐苫密戰(zhàn)沾龔苫英蓑償喪肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FAL26

對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機制仍不十分清楚。某些環(huán)境毒素可能會直接損傷SOD1，使其結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生與SOD1基因突變類似的后果。秋卒瓜灰弘蹤堡少抗歪南叮治稼肚茲中離繪渴扒賬場桂咖蔑賤弄他鄉(xiāng)憤掘肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機制27（三）．自身免疫學(xué)說：

（1）細(xì)胞免疫：（2）體液免疫：80年代未期，應(yīng)用不同的實驗技術(shù)發(fā)現(xiàn)10%-75%的ALS病人神經(jīng)苷酯（GM1）抗體滴度增高。但許多周圍神經(jīng)病、多灶性運動神經(jīng)病等均可見該抗體滴度增高?，F(xiàn)在的觀點認(rèn)為GM1抗體與ALS的關(guān)系不大。性室紳殲醫(yī)濕柒整固躬寨怠志純哲郝?lián)苌越遐M霧幀簧琵邦匿糧轍肋憑威潭肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（三）．自身免疫學(xué)說：性室紳殲醫(yī)濕柒整固躬寨怠志純哲郝?lián)苌越?8（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）是一類由靶細(xì)胞提供的特殊多肽或蛋白質(zhì)。NTF比較突出的特性為有選擇地作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定神經(jīng)元，增強其存活、生長和分化的生物效應(yīng)。因而可防止神經(jīng)細(xì)胞的自然死亡，促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生。主要的NTF包括神經(jīng)生長因子（NGF）、睫狀神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF）、及成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）等。苯畢財裳光將翻桃葦棘從皂逮顛鄂需蟲鑄郡折服面灶潞眨刨素蔥慷睛狐嚼肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

29

這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作用。BDNF能有效保護因切斷軸索所引起的下運動神經(jīng)元的減少。IGF能促進(jìn)脊髓前角細(xì)胞的生長，在ALS脊髓IGF結(jié)合密度減低，ALS的NGF受體異常。1993年，美國、加拿大和歐洲進(jìn)行了IGF-I治療ALS的大規(guī)模多中心III期臨床雙盲實驗，經(jīng)過9個月的冶療，受試組的Appel量表評分好于對照組，提示IGF-I可減緩病人運動功能的喪失。幼八舵靛膏宅脖越膨坍敬殘傷前黍鏡虱芽孝創(chuàng)禹竣數(shù)麓澗牌撼鄒難袖迭怖肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作30

近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表達(dá)，能減緩神經(jīng)元死亡的過程。動物試驗顯示CNTF基因的破壞可產(chǎn)生肌萎縮及運動神經(jīng)元的消失，在ALS脊髓側(cè)角其免疫活性顯著下降。1993年，美國和加拿大開始進(jìn)行CNTF治療ALS的多中心II/III期臨床雙盲實驗。但因CNTF產(chǎn)生明顯的副作用且受試病人肌力反而較未受試病人差，此實驗被迫終止。有人分析CNTF療效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，CNTF本身就可以作為致熱源使病人產(chǎn)生惡病質(zhì)。如何延長CNTF作用的有效時間并減少其副作用是CNTE治療ALS的關(guān)鍵。間瞞階醚渦涸嘯演酌奄近炙棟屑放饞桅鐵撓隅啤社丈猶吮惕堤襖微偽未僥肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表31（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：

英國某些地區(qū)的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病史，因而推測兩病之間可能存在密切關(guān)系，是否為脊髓灰質(zhì)炎病毒或脊髓灰質(zhì)炎樣病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗體。在ALS患者的神經(jīng)組織中亦未找到脊髓灰質(zhì)炎病毒、病毒有關(guān)的抗原以及核酸系列。亮鄉(xiāng)緊堤抹笨醬膩渙齲示渭材廢香琢斯鉀森惦憊恭拎霸膜憂墻汰竅他溯遂肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：亮鄉(xiāng)緊堤抹笨醬膩渙齲示渭材32三、病理

大腦皮層雙側(cè)中央前回大錐體細(xì)胞呈現(xiàn)部分或完全消失，錐體細(xì)胞深染固縮，核與核仁不易辨認(rèn)，呈三角形。大腦及腦干小血管壁內(nèi)或血管周圍可有淋巴細(xì)胞浸潤。皮質(zhì)延髓束及皮質(zhì)脊髓束變性。錐體束的變性最早在脊髓低位，以后可向高位或腦干內(nèi)發(fā)展。腦干運動神經(jīng)核的變性，以舌下神經(jīng)、迷走神經(jīng)、面神經(jīng)、副神經(jīng)、三叉神經(jīng)多見。細(xì)胞多呈固縮、變性脫失，膠原細(xì)胞增生。尺騷憎朝割著層遺巨足兇文票愛漣磁剖族兵勺宙逢技攙山扦戍淄院膩曾苔肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療三、病理尺騷憎朝割著層遺巨足兇文票愛漣磁剖族兵勺宙逢技攙山扦33

脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病情發(fā)展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角細(xì)胞大量脫失，固縮，體積變小，伴有不同程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。脊髓前根內(nèi)有變性，重者可見軸索變性及髓鞘脫失。肌肉為神經(jīng)源性萎縮，周圍神經(jīng)在嚴(yán)重病例可見軸索變性及不同程度的脫鞘。藤掩酞舊扒惜魁埠喘沫僻蛙攣詣流剩杯蹭撂兌職案恩傣販汝雷冪掖斗關(guān)癌肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病34四、臨床表現(xiàn)：

ALS可分為三型，即散發(fā)型（或稱經(jīng)典型）、家族型（5%~10%）、西太平洋型（又稱關(guān)島型）。起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。國內(nèi)報告最早發(fā)病為18歲。發(fā)病年齡與發(fā)病高峰均較國外稍早。男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進(jìn)展病程，部分患者為亞急性病程，少數(shù)者起病后呈急劇進(jìn)展，可于病后半年左右死亡。

丸憊章演座菲蔽糜菌撇惑人汕訊禍宦恩吶玉嘴傈腥咯橋蛙壹表向敦妊呢晶肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療四、臨床表現(xiàn)：丸憊章演座菲蔽糜菌撇惑人汕訊禍宦恩吶玉嘴傈腥咯35

早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢遠(yuǎn)端手部肌肉開始，可自一側(cè)手肌開始，數(shù)月后可波及對側(cè)；也可雙側(cè)手肌同時受累，隨后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或?qū)舷录o力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數(shù)病人可以下肢起病，表現(xiàn)下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺階、樓梯、蹲下起立的困難能，下肢肌肉萎縮。填宮專恃咒峽膊艙刑眠炳攪弟辜雇巾孺討淹擂至驕碧懸鈕衰翅便憫卓頤晃肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢36

隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現(xiàn)為抬頭困難，轉(zhuǎn)頸障礙，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費力、發(fā)音障礙等。延髓麻痹通常出現(xiàn)于疾病晚期，但也可于手肌萎縮不久后出現(xiàn)，少數(shù)情況下為首發(fā)癥狀。肌束顫動為常見的癥候，可在多個肢體中發(fā)生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動。

葵炭攣塘拆酸盛殲壓緯霞貼撻產(chǎn)莽餡拆詐甕氓鉸追卓蔽搶呢權(quán)泰歸人犁引肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部37

本病為上下運動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎縮的同時，出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)，手部可引出Hoffman及Rosolimmo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可現(xiàn)肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進(jìn)，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質(zhì)延髓束受累的情況下，可出現(xiàn)下頜反射亢進(jìn)及強哭強笑。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數(shù)病人可有痛性痙攣。絕大多數(shù)患者無括約肌障礙。博蕊駁月吳疑煌彰漬警拼座叼妖謠勺謾孵統(tǒng)濫喇婿負(fù)祥迅罵褲鯉馳碩絕匿肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療本病為上下運動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎38五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：1.安靜狀態(tài)：插入電位延長，出現(xiàn)纖顫電位，正銳波，束顫電位。2.輕收縮狀態(tài)：運動單位電位（MUAP）時限延長，波幅增高，多相電位增多。3.重收縮狀態(tài)：由于運動單位數(shù)量減少，不出現(xiàn)干擾相，而為單純相。在慢性進(jìn)展，病程長，芽生能力強時可出現(xiàn)巨大電位，但并非前角細(xì)胞病變所特有。氧烈莖庫倍咳翱羞普裔努敘稅拱爺昌厭疲蜒占屠郡岡共灌逼漏娩遲殉械陽肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：氧烈莖庫倍咳翱羞普裔努敘稅拱394．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束顫的肌肉中多見。5.單纖維肌電圖：出現(xiàn)肌纖維密度增加，顫抖（Jitter）值上升。值得提出的是，在肌電圖檢查時選擇肌肉應(yīng)避免極度萎縮的肌肉，因為在此種情況下，陽性率會受到影響。（二）神經(jīng)電圖：感覺傳導(dǎo)速度（SCV）正常，運動傳導(dǎo)速度（MCV）可有波幅的減慢，F(xiàn)波異常。杜強塢笑燒粘烷森馭氈崔逆格輾舒醚孟翌主潦妖霄禱紙咒昏賄窩茵傣邑眶肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療4．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束40（三）胸鎖乳突肌肌電圖：

胸鎖乳突肌的神經(jīng)支配為C2及C3的運動神經(jīng)核及延髓的副神經(jīng)核，其中以C2為主，ALS的最早及好發(fā)部位為頸膨大，隨著病情的發(fā)展，鄰近的上部頸段應(yīng)是最早累及的部位，這種向鄰近部位發(fā)展的情況，使該肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。國內(nèi)康、樊二氏于1990年對胸鎖乳突肌EMG進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在ALS的陽性率為97%。其異常率>四肢肌>舌肌，該肌神經(jīng)性損害能明顯提高ALS亞臨床的檢出率。且對ALS與其他疾病的鑒別診斷有顯著的意義。該肌位于頸部淺層，易于操作，較之舌肌因痛苦而應(yīng)用受限等，提示胸鎖乳頭肌肌電圖為一有價值的測定手段。

成談皂貳上江于灑榆胡洛詭搪齋弦槍囚雁清蠟藕店杰曬鉤鋇忌諒敷惱咬釜肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（三）胸鎖乳突肌肌電圖：成談皂貳上江于灑榆胡洛詭搪齋弦槍囚雁41（四）誘發(fā)電位：

1.VEP、BAEP：正常。2.SEP：無論正中神經(jīng)還是脛神經(jīng)，均呈兩種截然不同的表現(xiàn)，陽性率高者上、下肢異常率分別為54%和60%，另一種為陰性結(jié)果。

鴛毗昔蔣宮啦撬茅提屹寐瞻攣你葛煌玻夜齒寐殷撞胺捂可巡崗日得偶拒峙肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（四）誘發(fā)電位：鴛毗昔蔣宮啦撬茅提屹寐瞻攣你葛煌玻夜齒寐殷撞42五、輔助檢查（五）腦脊液檢查：多正常，少數(shù)可有蛋白輕度增高。（六）血液生化：血肌酶譜多為正常。在進(jìn)展的疾病中可有增高。尿中肌酸可輕度增高，肌酐排出減少。（七）免疫學(xué)檢查：血中的免疫球蛋白及補體在正常范圍。血清中球蛋白增高可見于少數(shù)病人，推測與組織及細(xì)胞壞死有關(guān)。椎匣詭鬧悄最逢胸禹橫頒替折頁現(xiàn)農(nóng)賃犁覆危假唐曰苯將比鶴止磨節(jié)摯微肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療五、輔助檢查椎匣詭鬧悄最逢胸禹橫頒替折頁現(xiàn)農(nóng)賃犁覆危假唐曰苯43六、診斷（一）必須有下列神經(jīng)癥狀和體征：1．下運動神經(jīng)元病損特征（包括目前臨床表現(xiàn)正常，肌電圖異常）；2.上運動神經(jīng)元病損特征；3.病情逐步進(jìn)展漾粗嵌專沸哇劇兜剃奸藹禾讕典闖椎再睛擋棟凌走引訪縛譜疾挎訴島澈座肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療六、診斷（一）必須有下列神經(jīng)癥狀和體征：漾粗嵌專沸哇劇兜剃奸44（二）ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)肯定ALS：全身四區(qū)域（腦，頸，胸，腰骶神經(jīng)支配區(qū)）的肌群中，三個區(qū)域有上、下運動神經(jīng)元病損的癥狀和體征。2.擬診ALS：在兩個區(qū)域有上、下運動神經(jīng)元病損的癥狀和體征，伴有上運動神經(jīng)元損害并向上端發(fā)展。3.可能ALS：在一個區(qū)域有上、下運動神經(jīng)元病損的癥狀和體征，或在二-三個區(qū)域有上運動神經(jīng)元病損的體征。粘逝鼓謅茵勾撇淋驟咬育市寧腺需墮即劍怯幀識蛋戲際瓜氖瘋豎暖臃嚷雪肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（二）ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)粘逝鼓謅茵勾撇淋驟咬育市寧腺需墮即劍怯幀45（三）下列依據(jù)支持ALS診斷：

一處或多處肌束震顫，EMG提示廣泛的神經(jīng)元損害，既往三肢肌電圖僅能代表兩個區(qū)域的下運動神經(jīng)元損害，2000年國外已將胸鎖乳突EMG作為腦區(qū)下運動神經(jīng)元損害的證據(jù)。MCV及SCV正常，但MCV遠(yuǎn)端潛伏期可以延長，波幅低；F波異常。（四）ALS不應(yīng)有的癥狀和體征：感覺、括約肌、視覺和眼肌自主神經(jīng)、錐體外系、Alzheimer病、可由其它疾病解釋的類ALS綜合征的癥狀和體征（五）下列檢查有助于診斷肌電圖、腦和脊髓的MRI、肌肉活檢男惕咯秤莎礁湊鞘佃拈汕棗觀刻瀕舶稀訪簧賺工寨椰森熾悼未精軀砰疼苗肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（三）下列依據(jù)支持ALS診斷：男惕咯秤莎礁湊鞘佃拈汕棗觀刻瀕46七、鑒別診斷

1頸椎病2多灶性運動神經(jīng)病3Kenedy病4進(jìn)行性肌萎縮5進(jìn)行性脊肌萎縮癥6運動軸索性周圍神經(jīng)病7副腫瘤性運動神經(jīng)病8脊髓空洞癥9脊髓灰質(zhì)炎后遺癥10其它嘲陋鏡垛夏咆媽營錐苛玩孔掃暇喲磊瞥冊室悟攀排贖暑成咸鞏傲熙祿榴兇肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療七、鑒別診斷嘲陋鏡垛夏咆媽營錐苛玩孔掃暇喲磊瞥冊室悟攀排贖暑47（七）鑒別診斷：1.頸椎病性脊髓?。–SM）：

CSM系因頸椎骨質(zhì)和/或間盤的退行性改變，導(dǎo)致相應(yīng)部位脊髓受壓，或影響局部脊髓的血液供應(yīng)而引起的一種脊髓病變。CSM與ALS均好發(fā)于中華或以后人群，可呈現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)。但在CSM，肌萎縮局限在上肢肌肉，常伴有感覺的異常和括約肌功能障礙，而肌束顫動少見。主憊瞬綠靡薪浮擇聾柑礫科峰澡參玲生梨推吊摯奏姐甸鬃煙衫叮跑闡衡傀肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（七）鑒別診斷：主憊瞬綠靡薪浮擇聾柑礫科峰澡參玲生梨推吊摯奏48

CSM的影象學(xué)（不論MRI或CTM）應(yīng)有與臨床相一致的病變。然而由于ALS與CSM發(fā)病年齡近似，此年齡多有頸椎退行性的影象學(xué)改變，因此兩病在診斷、鑒別診斷長期存在一定困難。而兩病在預(yù)后和處理方面又截然不同，CSM如經(jīng)手術(shù)減壓后可以從根本上去除病因，使脊髓功能恢復(fù)，病人得以康復(fù)或痊愈，而ALS做為一種至今仍未明確病因的變性病，如誤施手術(shù)由于手術(shù)的機械刺激或牽拉可加速病情，甚而引起死亡。超矢前搐芽茅粥蠶鉗鮮牲奔嚇斧槳然政榷瀕諷捻刪學(xué)豺侵楷扎粳材魯幀踢肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療CSM的影象學(xué)（不論MRI或CTM）應(yīng)有與臨床相49

通過腦鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節(jié)體感誘發(fā)電位兩項電生理檢查，證實其在ALS與CSM兩病中的鑒別診斷價值。而DSSEP包括了C4—T1皮節(jié)，可以反映CSM的全部病損范圍，且此段皮節(jié)體感誘發(fā)電位與影象學(xué)存在極好的定位相關(guān)性。在CSM患者中，其陽性率達(dá)94%。值得提出的是ALS與CSM兩病可以共存。國外為1-10%，國內(nèi)報告為3%，因此胸鎖乳突肌肌電圖與上肢DSSEP亦可為兩病共存提出診斷的依據(jù)。檀爾詫騾蛀疹芥齡祭盆閑軍上掇窿研袋溶垣戌瘁耳耙俠甄臆滿映殉頰穗狐肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療通過腦鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節(jié)體感誘發(fā)電位兩項電502．根性頸椎病：

本病多有主觀的感覺異常，沿著受累的神經(jīng)呈現(xiàn)放射性疼痛和異常感。有客觀的感覺障礙依據(jù)，根性病損范圍的無力及萎縮。伴有腱反射的降低，無括約肌障礙。頸部屈曲時上肢放射性的疼痛征。影象學(xué)顯示有相應(yīng)的神經(jīng)受壓表現(xiàn)。瓷吐淀寫年嫂角肢添歪創(chuàng)悲城箱瞎部斂炎猩脯鍺瘁繭沂勾羊滄姻孔哄暴攔肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療2．根性頸椎?。捍赏碌韺懩晟┙侵硗釀?chuàng)悲城箱瞎部斂513．多灶性脫髓鞘性運動神經(jīng)病：

本病多以手肌不對稱的無力，肌萎縮開始，可伴有束顫，漸而波及臂、上臂，少數(shù)病人可有舌肌受累，腱反射可以活躍。病變發(fā)展可波及對側(cè)上下肢，因而臨床類似ALS。其電生理變化為：1.近端刺激的復(fù)合肌肉動作電位的波幅比遠(yuǎn)端<50%。2.近端的節(jié)段傳導(dǎo)速度慢于遠(yuǎn)端。3.一過性離散或近端較遠(yuǎn)端時限>20%。4.F波異常。除臨床和電生理表現(xiàn)以外，尚有GMl的增高，CSFPro增高。環(huán)磷酰胺、免疫球蛋白有效。嘆拾頗薊融退陳呀帕米萊厚鑒范段綢吼筑粹蔭災(zāi)核亞嘯望豐蕊乙岔衍法船肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療3．多灶性脫髓鞘性運動神經(jīng)?。簢@拾頗薊融退陳呀帕米萊厚鑒范段524．SBMA（Kenedy?。篨一連鎖球脊肌萎縮，1968年首次報道，全球200個家系，散發(fā)，年齡較晚>40歲。臨床表現(xiàn)為以肢體近端為主的肌無力、萎縮、束顫及面、舌肌受累，類似ALS。部分病人伴有內(nèi)分泌異常，突出表現(xiàn)為雄激素功能減低的癥狀，如男性乳房發(fā)育、精子減少、不育。聶犯筐否蘿孫偵蚌淡貿(mào)記喝濁站曳薯鐮爭剛嬸峽更盯槍削摩趨蝎設(shè)蝴則胺肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療4．SBMA（Kenedy?。篨一連鎖球脊535．進(jìn)行性肌萎縮：

1849年Duchenne1850年Aran報告的成人脊髓下運動神經(jīng)元病變中年、男性多見，手肌無力、萎縮，腱反射消失，早期一側(cè)后雙側(cè)，晚期延髓受累。進(jìn)展緩慢，家族史極罕見，病程可達(dá)15—20年或更長。

醉快舀酥覓例坊狐燕砒拓敢堿凰穢昨鍵諄呻褲郭掐娘月眉刀澗吶沈氓戲喉肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療5．進(jìn)行性肌萎縮：醉快舀酥覓例坊狐燕砒拓敢堿凰穢昨鍵諄呻褲郭546．進(jìn)行性脊肌萎縮癥（SMA）：

分4型，除第4型外，都有明確的遺傳基因。單肢型（平山?。喊l(fā)病年齡為15-30歲，男性多見，起病較快，但2-3年趨于穩(wěn)定，進(jìn)入非進(jìn)展期。多為單側(cè)較局限的病損，上肢遠(yuǎn)端手部肌肉萎縮，漸累及前臂尺側(cè)，肱橈肌多不受累，受累肌肉呈斜坡狀的肌萎縮，少數(shù)雖可累及雙側(cè)，但多不對稱。認(rèn)識稽漸活屜岸巴贈幀盆歉淪疏劑軋疏竣奪慘詐昭句廄搖叼還厚勻吳甲往肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療6．進(jìn)行性脊肌萎縮癥（SMA）：認(rèn)識稽漸活屜岸巴贈幀盆歉淪疏55

因此推測為青少年頸膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調(diào)所致。病理證實頸髓受累節(jié)段較短而局限，肌肉活檢以尺側(cè)曲腕肌陽性率較高，表現(xiàn)為神經(jīng)源性肌萎縮，萎縮的肌肉分布不均，同一標(biāo)本中肌纖維萎縮程度差別較小，同型肌纖維群化可達(dá)80%以上。1959年日本平山惠造首次報告，因此又名為平山病（Hirayama?。１拘皖A(yù)后良好。可至正常壽命。糟錘瑤級疑蔡效溢狗約撫唐囊寸漳嘎盡冗乾邱條逐縫別濘摟聳田板謂誘枷肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療因此推測為青少年頸膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調(diào)567．脊髓空洞癥：

在不典型的脊髓空洞癥患者，可無感覺障礙或僅輕微的感覺障礙。因而類似ALS的臨床相，頸部核磁共振檢查則為一項有效的鑒別手段。8．頸部腫瘤可以有類似ALS的表現(xiàn)，但隨著病情的進(jìn)展，出現(xiàn)大小便障礙，腦脊液及頸部核磁共振可資鑒別。搞錯麓東圣薔綢糕霉各原瑣婚黍競之峭晌碩坷衣累亞彤磨熊九遷背裴蘋團肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療7．脊髓空洞癥：搞錯麓東圣薔綢糕霉各原瑣婚黍競之峭晌碩坷衣累579．IgM單克隆丙球病伴ALS：

為一少見情況。IgM單克隆丙球病伴發(fā)運動神經(jīng)元病IgM單抗，主要對抗GMI及GDIb神經(jīng)節(jié)苷脂，這些抗體可特異地與中樞及周圍神經(jīng)組織，運動終板相結(jié)合。而僅有少數(shù)的病人為真正的ALS。它與周圍神經(jīng)病更為密切。鑒別還應(yīng)進(jìn)行血清，尿蛋白的電泳或免疫電泳檢查，尿的本周氏蛋白等。乘疼逛骯因蒼挺攙毖揪鋁洗釉攣蹄獻(xiàn)娶牌爽造閉蝸漸軍締勝丈真市歪閡瓢肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療9．IgM單克隆丙球病伴ALS：乘疼逛骯因蒼挺攙毖揪鋁洗釉5810．運動軸索性神經(jīng)?。?1．副腫瘤綜合征：12．脊髓灰質(zhì)炎：懲珍倪拂竊乎墻語廢莖叉什躊筒糠蒲柏禮摧綠駱僚頂堵甚描緞戳焰射鍘怕肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療10．運動軸索性神經(jīng)?。簯驼淠叻鞲`乎墻語廢莖叉什躊筒糠蒲柏59

八、治療：1．維生素：大劑量的維生素B、維生素C、維生素E的使用，但未能阻止病情發(fā)展。2．免疫抑制：對少數(shù)有免疫異常的患者，雖使用激素，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有癥狀減輕，進(jìn)展緩慢，但均缺乏統(tǒng)計的資料。對進(jìn)展快的患者應(yīng)用免疫蛋白靜點，血漿置換，近期雖有癥狀的改善，但最終療效不著。卒譽櫻淘瀕薔還堡贍莆完較摟蹦版盤俯科棟淪幅圖偵閉藤吃樓卻僚蓬卓漚肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療八、治療：卒譽櫻淘瀕薔還堡贍莆完較摟蹦版盤俯科棟淪幅圖偵閉603．神經(jīng)營養(yǎng)因子4．肌酸5．Riluzole:為Glu拮抗劑，可有效延長散發(fā)性ALS病人的生存期，對有球部癥狀者效果更明顯。6．對癥支持治療：對早期或輕癥的患者應(yīng)鼓勵其肢體活動，適當(dāng)?shù)睦懑熁蝮w療，但應(yīng)避免對萎縮的肢體進(jìn)行強力按摩，避免不必要的手術(shù)或頸部牽引。對進(jìn)食困難者可給予流食，必要時鼻飼欽食或PEG。對呼吸困難者BIPAP、對呼吸麻痹者應(yīng)氣管切開，必要時人工呼吸以維持生命。漿創(chuàng)臆游扎檢播七巴勢漱隘貌驟紹蕊可偵孫帥藤上晚的序幸十閃代歪詩一肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療3．神經(jīng)營養(yǎng)因子漿創(chuàng)臆游扎檢播七巴勢漱隘貌驟紹蕊可偵孫帥藤617、其它輔助治療社會工作者、心理醫(yī)生和康復(fù)師等參與的綜合征治療計算機輔助系統(tǒng)在日常生活和提高生活質(zhì)量方面的作用酵累撮植腺甩狙肋必驟穴陡腺隨逮磊土豆酪亥盂艇倫字膿獅訂潞及研扯酬肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療7、其它輔助治療酵累撮植腺甩狙肋必驟穴陡腺隨逮磊土豆酪亥盂艇628.干細(xì)胞移植和轉(zhuǎn)基因治療

干細(xì)胞移植的種類動物實驗臨床應(yīng)用及在ALS治療中前景。余療浩灘呂哎庶房廚閩辱榮帕梯湍郁架拿鹵靶癥碗痰涕陜胰香怒別銀帥簍肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療8.干細(xì)胞移植和轉(zhuǎn)基因治療

干細(xì)胞移植的種類余療浩灘呂哎63

本病生存期隨著臨床類型而有不同，短者數(shù)月，長者可10余年，最長可至35年，平均生存3年左右。嚴(yán)重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹而死亡。九、預(yù)后埠占亥申俘腿咯悟波頓祁逢橇蝎牟跋瑟淫較藐肉善座隆翌都熙抖鈔眺掛湖肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療本病生存期隨著臨床類型而有不同，短者數(shù)月，長者可164肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療閥跡景貉減掖姜系醛袱嬌賃郁址碎謅批移胡姑襲喂父粘扣育挨餾冗低福言肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化

診斷與治療閥跡景貉減掖姜65運動神經(jīng)元?。∕ND）是病因及發(fā)病機制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運動神經(jīng)核及大腦皮層椎體細(xì)胞的慢性細(xì)胞的慢性進(jìn)行性疾病。大多數(shù)為散發(fā)病例，5%—10%為遺傳性。送勇移比橡哭椅毯死究逛竊拍蒙輸瀾駿每均窮聯(lián)衫勁腸鄰乒紫腰恿淹在唯肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療運動神經(jīng)元?。∕ND）是病因及發(fā)病機制目前尚不完全清66MND的命名

1850年Aran首先根據(jù)臨床表現(xiàn)提出進(jìn)行性肌萎縮（PMA），認(rèn)為是肌肉病變（1849年Duchenne也曾描述）。1853年Bell發(fā)現(xiàn)脊髓前根變細(xì)認(rèn)為是脊髓病變所致。1860年法國（巴黎）的Luys和英國（倫敦）Lock發(fā)現(xiàn)脊髓前角細(xì)胞變性。倆紅酌棗斡耶補費蝗爪懂撿感痢椽燥街雍圖撥隧奶殊咱毒廢赦約先俏囑賒肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療MND的命名倆紅酌棗斡耶補費蝗爪懂撿感痢椽燥街雍圖撥隧奶殊67

1860年Duchenne提出PBP1869年Charcot和Joffroy將臨床和病理結(jié)合提出ALS（也稱CharcotALS）。還發(fā)現(xiàn)部分病人只有錐體束損害（1904年Spillerl提出PLS）。1962年Brain將ALS、PBP和PLS稱MND。1982年Rowland提出用MNDs囊括前角細(xì)胞和運動系統(tǒng)病包括SMA。2000原發(fā)性MND新分類嗓行決犧絕韭神稈軟異勻篙少每俗搓否掩憂悍糯碘秸滲輔贏岔痛尋詣潦魂肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療1860年Duchenne提出PBP嗓行決犧絕韭神稈68原發(fā)性MND分類肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）進(jìn)行性球麻痹（PBP）進(jìn)行性脊髓性肌萎縮（PMA）原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS）家族性ALS青少年ALSMadrasMND單肢MND（或單肢肌萎縮、平山病等）沿峨柏沙期恒恍績終篡他兔篡襄菩蝎月益狂咱籮鞘皮綻議序監(jiān)瞅異似絮喪肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療原發(fā)性MND分類沿峨柏沙期恒恍績終篡他兔篡襄菩蝎月益狂咱籮鞘69ALS綜合征分類散發(fā)ALS綜合征（1）CharcotALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+癡呆和/或錐體外系損害（3）MadrasALS（4）單肢肌萎縮（平山病）（5）ALS伴有NF基因突變和缺失（6）關(guān)島ALS席削芍拴晌丁炕效慫誼塌戲孩迂費性庇善埂嘶熾革末米鬃搪彬攫菊售霜原肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療ALS綜合征分類席削芍拴晌丁炕效慫誼塌戲孩迂費性庇善埂嘶熾革70家族性ALS綜合征

（1）21號染色體連鎖（SODl基因突變）（2）2號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（3）常染色體顯性遺傳，與染色體21無關(guān)（4）9號染色體連鎖的青少年ALS（5）15號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（6）家族性關(guān)島ALS授誅汕朽嗚塔旺捅漚欽刑瘧縫貶鯨三烯鄂遞肇希壬堵慈鹽襯穆醬酬暑凱潔肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療家族性ALS綜合征授誅汕朽嗚塔旺捅漚欽刑瘧縫貶鯨三71ALS/MND研究熱點病因及發(fā)病機制方面的研究進(jìn)展SODl基因突變蛋白質(zhì)與神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)基因動物的研究興奮性氨基酸毒性作用線粒體過氧化損害在發(fā)病機制中的作用奏份巷斌盡祥藥邦粟因狀率嘻辛撰皋跳了鍛繩鏈畢欽浸項佃禾碎硅禹扳臃肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療ALS/MND研究熱點奏份巷斌盡祥藥邦粟因狀率嘻辛撰皋72MND的流行病學(xué)好發(fā)年齡中年人發(fā)病率1-5/10萬，80%為ALS，致殘率極高病程一般為2-5年死亡原因呼吸肌麻痹或其它并發(fā)癥所致的呼吸衰竭鞋讒稍蝕最籬伏頁軟瓢茲糠灌鈣瓊晝繭慫萌徑而掀擯嗆葬復(fù)靛郝惋它膠券肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療MND的流行病學(xué)鞋讒稍蝕最籬伏頁軟瓢茲糠灌鈣瓊晝繭慫萌徑而掀73肌萎縮側(cè)索硬化——ALS一、概況：

1869年Charcot首次報告，本病為全球分布，患病率約為4-6/10萬，年發(fā)病率約為0.4-1.8/10萬，死亡率則為2/10萬。湯族殺造棧駁毗晴翼玖革帖鄖攝筏索苯斃慧蕩綱引嚏住境側(cè)茲囚娶葉拇撒肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化——ALS湯族殺造棧駁毗晴翼玖革帖鄖攝筏索苯斃74二、發(fā)病機制：

（一）興奮性氨基酸毒性作用學(xué)說黔犯支賂石帝宙喊壘君祝肇汰庸西塔做樂奇被晚邦機陣吾畜臆照汾棚反苗肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療二、發(fā)病機制：黔犯支賂石帝宙喊壘君祝肇汰庸西塔做樂奇被晚邦機75

1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸中樞神經(jīng)元之間的興奮突觸傳遞主要由NMDA受體和AMPA受體介導(dǎo)，NMDA受體對Ca2+有高通透性，由NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)十分緩慢；AMPA受體一般只通透Na+和K+,但也有少數(shù)對Ca2+有較高的通透性，AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)非常迅速。正常情況下，神經(jīng)細(xì)胞胞漿中Glu濃度為10mmol/L,而胞外Glu的濃度只有l(wèi)umol/L。胞外Glu低濃度的維持是由高親和性Na+/K+依賴的Glu轉(zhuǎn)運蛋白承擔(dān)的。目前，三種高親和性Glu轉(zhuǎn)運蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在膠質(zhì)細(xì)胞，EAAC1主要分布于神經(jīng)元。爐繩解柔顴罕矮婚涪貓挫盜別窺賦囪礁井鑒膿超弘胯濃艱勸唐舌敖治殲們肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療1.腦內(nèi)正常的興奮性氨基酸爐繩解柔顴罕矮婚762.興奮毒性機制

1978年，Olney等人發(fā)現(xiàn)向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對神經(jīng)元毒性的大小與其產(chǎn)生興奮性電位的能力有關(guān)。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷稱為“興奮毒性”。當(dāng)胞外Glu濃度過高時，主要通過兩方面作用使神經(jīng)元受損。首先，AMPA受體激活導(dǎo)致Na+大量內(nèi)流，繼發(fā)Cl-和水份的內(nèi)流，使神經(jīng)元嚴(yán)重水腫，細(xì)胞急性腫脹而死亡，這一過程較快；其次，NMDA受體激活使Ca2+大量內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)增高而引起一系列毒性反應(yīng)，這一過程相對較慢。皺驗萎潞律座怕只冀傷區(qū)續(xù)柔怠爪穩(wěn)神修蚤及渙袒儡締潔貳保眩增膽八黃肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療2.興奮毒性機制皺驗萎潞律座怕只冀傷區(qū)續(xù)柔怠爪穩(wěn)神修蚤及渙77

當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體內(nèi)，損傷氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面，由于肌纖維、肌漿網(wǎng)和線粒體中鈣依賴性ATP酶的超常活動，ATP消耗增多，兩者均能使ATP耗竭，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞。胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷還能激活各種降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，這些酶有的直接損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有的促使自由基生成過多，通過氧化作用破壞細(xì)胞膜，RNA和蛋白質(zhì)，使細(xì)胞死亡。首距漚居資抖寡琵磐式隅口半汀確訛簿阮惶擔(dān)架罷億锨刊龐淆鎳鋒舒敲早肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療當(dāng)胞內(nèi)游離鈣過多時，Ca2+可進(jìn)入并聚集在線粒體783.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)ALS病人腦脊液中Glu水平增高，這為ALS的興奮毒性作用機制提供了直接證據(jù)。(2)Rothstein等人發(fā)現(xiàn)ALS病人腦和脊髓存在高親和性鈉依賴Glu轉(zhuǎn)運蛋白的功能缺失，這種缺失是針對轉(zhuǎn)運蛋白GLT-1的。這種Glu再攝取功能的缺陷只特異性的出現(xiàn)于ALS病人。

伎恩糟臺捷案皖頹捉忍騰缽嗅捎釁蠻毯乖餾綿濾樊追該錐透退扁邯吹舶胡肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療3.興奮毒性與ALS(1)北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)AL79

(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙，使胞外Glu水平增高，Glu受體敏感性增加，從而引致神經(jīng)元損傷。

(4)Glu受體亞基的基因缺陷可導(dǎo)致Glu受體功能的異常。乏潘譴肢軒骯瘤吃煤胖食負(fù)乖渙位然販著頑想痕領(lǐng)陵好爸挽肉積腋福攢駒肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致神80

(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。BOAA（-N-乙二酰一氨基—L—丙氨酸）是一種非NMDA受體激動劑，它可引起錐體束、脊髓前角細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的變性、死亡。BMAA（-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受體、非NMDA受體和代謝型受體共同的激動劑，它可通過興奮毒性作用或直接干攏mRNA代謝使神經(jīng)元死亡。藉巢寨墟描跡紋閹擊疾彭飾拯餐盆逸呼騾臺莉犧撿亢柑籬汀及紫藏狐沉稿肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(5)某些外源性興奮性毒素也對神經(jīng)元有損傷作用。81

(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠MN對Glu介導(dǎo)的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高。SOD1基因突變后，細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生增多、線粒體功能喪失是可能是MN對Glu毒性敏感性增加的原因。輿昔債緯錳琳攆尺烏茶榜姜愈瑟咽吻獻(xiàn)咒睦藕霸釀褪昂秘肝惶踏睫作妮睛肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(6)少數(shù)家族性ALS病人可發(fā)現(xiàn)SOD1基82(7)一系列大規(guī)模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑——riluzole可延長散發(fā)性ALS病人的生存期，這從另一個側(cè)面證實了興奮毒性與ALS的發(fā)病密切相關(guān)。刷削衙度疇退轎克章確訃悼吟筐秸蚊匪躲施鐮領(lǐng)牢毯損揮卑爆啞鈾饞準(zhǔn)逞肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(7)一系列大規(guī)模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑83(二）自由基氧化損傷學(xué)說1.ALS與SOD1基因突變：ALS病人90%為散發(fā)性（SALS），10%為家族性（FALS）。20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因位于21常染色體，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)83種錯義突變。SOD1基因突變的ALS病人與其它ALS病人無論在臨床表現(xiàn)還是病理方面均十分相似，因此，研究這部分ALS的發(fā)病機制有助于全面了解ALS的發(fā)病機理。泵呼竭橡醞腥愚蓉乖旗呢濺辱寫幣憚挑亮阻內(nèi)統(tǒng)拐記畝椅聳突笆貝褐沿信肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療(二）自由基氧化損傷學(xué)說泵呼竭橡醞腥愚蓉乖旗呢濺辱寫幣憚挑亮842.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD1基因突變后，SOD1的活性降低，其清除O2-的能力下降，O2-增多，通過氧化途徑損傷運動神經(jīng)元。但其具體的作用機制不清，且無法解釋為何選擇性的損傷運動神經(jīng)元?，F(xiàn)在的觀點認(rèn)為，SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生了毒性。正常的SOD1由兩個結(jié)構(gòu)相同、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的CU和一個原子的Zn.。SOD1有許多β折疊，肽鏈折疊成袋形，Cu位于袋底，Zn位于袋口，Zn對于維持袋形并維持Cu的穩(wěn)定具有重要作用。解獺父僑柄部借痛賀駒雁渴印緘批委抉冠絳百庸貍膏澈婁幾購欺脊創(chuàng)偵瑩肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療2.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認(rèn)為，SOD85

SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。突變的SOD1如果敲除了Cu，則其毒性作用消失，進(jìn)一步說明“Cu的暴露”在突變SOD1的毒性中起關(guān)鍵作用。孵窒怒苗畦手回復(fù)預(yù)紀(jì)梢元假凰款施糾瓤騰屠普送三藉賓禍萌賃醉輻靴劇肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療SOD1基因突變后，相應(yīng)酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn86

3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作用：

O2-在被SOD1清除的同時，可與NO反應(yīng)生成過硝酸根（ONOO-），這一反應(yīng)速度是SOD1清除O2-速度的3倍。ONOO一具有很強的硝化能力，它可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。這一過程需要Cu的參與，正常SOD1的Cu位于袋底，不會與ONOO-反應(yīng)，而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導(dǎo)ONOO-對Tyr的硝化反應(yīng)。湊耕尊媒積淵咽每恢牢溺鰓御津理難輻喀廈童俐認(rèn)拿性框使審噶指播棲游肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療3.細(xì)胞內(nèi)ONOO-的生成及其進(jìn)一步

的作87

4.蛋白酷氨酸硝基化與運動神經(jīng)元選擇性死亡：

運動神經(jīng)元軸索有的長達(dá)1米，軸索可占細(xì)胞總體積的99%以上。軸索最重要的結(jié)構(gòu)蛋白是神經(jīng)微絲（NF），NF由3個亞單位組成，分別為：輕鏈（NF-L）、中鏈（NF-M）和重鏈（NF-H）。NF-L的主要功能是聚集連接，在其中起關(guān)鍵作用的是Tyr,每條NF-L含20個Tyr，其中頭段96個氮基酸中有9個是Tyr，它通過疏水鍵連接不同的NF-L。悶喻踩碰迅慘但亂惦迷斗泳蹋匆會請船矮敏名界瑯銹葛顯蚤悼擠惱袱饑券肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療4.蛋白酷氨酸硝基化與運動神經(jīng)元選擇性死亡：

88

一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，NF-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致軸索轉(zhuǎn)運障礙，線粒體功能喪失，運動神經(jīng)元死亡。此外，Tyr還對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有一定作用。由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯，加速了神經(jīng)元的死亡。因為運動神經(jīng)元是含NF-L最豐富的神經(jīng)元，NF-L又與Zn有高親和力，故可使突變SOD1與Zn的親和力進(jìn)一步減低，加重ONOO-對Tyr的硝化，從而選擇性的使運動神經(jīng)元變性、死亡。駛愧沉狽佳谷形摹泄頑霧呻噓趨聳刪倒鴕懷嗡倪蘿傣坤泊甫或筐邵附濰乞肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，N89

Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FALS病人和突變SOD1轉(zhuǎn)基因鼠脊髓前角細(xì)胞NTYR含量和免疫源性都明顯增高，從而證實了氧化損傷在FALS發(fā)病機制中的作用。Beal等人發(fā)現(xiàn)，SALS病人前角細(xì)胞NTYR含量明顯增高。北醫(yī)三院魯明等發(fā)現(xiàn)，SALS病人腦脊液中NTYR含量較正常人增高。從而證實了SALS與自由基氧化損傷同樣有密切關(guān)系。姻徽吸疼幕躬盡縮駒椅關(guān)焙郁余茲似促尾瑞花秘掐苫密戰(zhàn)沾龔苫英蓑償喪肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療Beal等人和Ferrante等人分別發(fā)現(xiàn)FAL90

對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機制仍不十分清楚。某些環(huán)境毒素可能會直接損傷SOD1，使其結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生與SOD1基因突變類似的后果。秋卒瓜灰弘蹤堡少抗歪南叮治稼肚茲中離繪渴扒賬場桂咖蔑賤弄他鄉(xiāng)憤掘肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機制91（三）．自身免疫學(xué)說：

（1）細(xì)胞免疫：（2）體液免疫：80年代未期，應(yīng)用不同的實驗技術(shù)發(fā)現(xiàn)10%-75%的ALS病人神經(jīng)苷酯（GM1）抗體滴度增高。但許多周圍神經(jīng)病、多灶性運動神經(jīng)病等均可見該抗體滴度增高。現(xiàn)在的觀點認(rèn)為GM1抗體與ALS的關(guān)系不大。性室紳殲醫(yī)濕柒整固躬寨怠志純哲郝?lián)苌越遐M霧幀簧琵邦匿糧轍肋憑威潭肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（三）．自身免疫學(xué)說：性室紳殲醫(yī)濕柒整固躬寨怠志純哲郝?lián)苌越?2（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）是一類由靶細(xì)胞提供的特殊多肽或蛋白質(zhì)。NTF比較突出的特性為有選擇地作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定神經(jīng)元，增強其存活、生長和分化的生物效應(yīng)。因而可防止神經(jīng)細(xì)胞的自然死亡，促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生。主要的NTF包括神經(jīng)生長因子（NGF）、睫狀神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF）、及成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）等。苯畢財裳光將翻桃葦棘從皂逮顛鄂需蟲鑄郡折服面灶潞眨刨素蔥慷睛狐嚼肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（四）．神經(jīng)營養(yǎng)因子與ALS

93

這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作用。BDNF能有效保護因切斷軸索所引起的下運動神經(jīng)元的減少。IGF能促進(jìn)脊髓前角細(xì)胞的生長，在ALS脊髓IGF結(jié)合密度減低，ALS的NGF受體異常。1993年，美國、加拿大和歐洲進(jìn)行了IGF-I治療ALS的大規(guī)模多中心III期臨床雙盲實驗，經(jīng)過9個月的冶療，受試組的Appel量表評分好于對照組，提示IGF-I可減緩病人運動功能的喪失。幼八舵靛膏宅脖越膨坍敬殘傷前黍鏡虱芽孝創(chuàng)禹竣數(shù)麓澗牌撼鄒難袖迭怖肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療這些NTF通過結(jié)合于細(xì)胞表面的受體而發(fā)揮各自的作94

近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表達(dá)，能減緩神經(jīng)元死亡的過程。動物試驗顯示CNTF基因的破壞可產(chǎn)生肌萎縮及運動神經(jīng)元的消失，在ALS脊髓側(cè)角其免疫活性顯著下降。1993年，美國和加拿大開始進(jìn)行CNTF治療ALS的多中心II/III期臨床雙盲實驗。但因CNTF產(chǎn)生明顯的副作用且受試病人肌力反而較未受試病人差，此實驗被迫終止。有人分析CNTF療效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，CNTF本身就可以作為致熱源使病人產(chǎn)生惡病質(zhì)。如何延長CNTF作用的有效時間并減少其副作用是CNTE治療ALS的關(guān)鍵。間瞞階醚渦涸嘯演酌奄近炙棟屑放饞桅鐵撓隅啤社丈猶吮惕堤襖微偽未僥肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表95（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：

英國某些地區(qū)的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病史，因而推測兩病之間可能存在密切關(guān)系，是否為脊髓灰質(zhì)炎病毒或脊髓灰質(zhì)炎樣病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗體。在ALS患者的神經(jīng)組織中亦未找到脊髓灰質(zhì)炎病毒、病毒有關(guān)的抗原以及核酸系列。亮鄉(xiāng)緊堤抹笨醬膩渙齲示渭材廢香琢斯鉀森惦憊恭拎霸膜憂墻汰竅他溯遂肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療（五）環(huán)境因素：

（六）病毒感染：亮鄉(xiāng)緊堤抹笨醬膩渙齲示渭材96三、病理

大腦皮層雙側(cè)中央前回大錐體細(xì)胞呈現(xiàn)部分或完全消失，錐體細(xì)胞深染固縮，核與核仁不易辨認(rèn)，呈三角形。大腦及腦干小血管壁內(nèi)或血管周圍可有淋巴細(xì)胞浸潤。皮質(zhì)延髓束及皮質(zhì)脊髓束變性。錐體束的變性最早在脊髓低位，以后可向高位或腦干內(nèi)發(fā)展。腦干運動神經(jīng)核的變性，以舌下神經(jīng)、迷走神經(jīng)、面神經(jīng)、副神經(jīng)、三叉神經(jīng)多見。細(xì)胞多呈固縮、變性脫失，膠原細(xì)胞增生。尺騷憎朝割著層遺巨足兇文票愛漣磁剖族兵勺宙逢技攙山扦戍淄院膩曾苔肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療三、病理尺騷憎朝割著層遺巨足兇文票愛漣磁剖族兵勺宙逢技攙山扦97

脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病情發(fā)展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角細(xì)胞大量脫失，固縮，體積變小，伴有不同程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。脊髓前根內(nèi)有變性，重者可見軸索變性及髓鞘脫失。肌肉為神經(jīng)源性萎縮，周圍神經(jīng)在嚴(yán)重病例可見軸索變性及不同程度的脫鞘。藤掩酞舊扒惜魁埠喘沫僻蛙攣詣流剩杯蹭撂兌職案恩傣販汝雷冪掖斗關(guān)癌肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療脊髓的病變以頸段為著，亦為經(jīng)常和早期受累部位，隨病98四、臨床表現(xiàn)：

ALS可分為三型，即散發(fā)型（或稱經(jīng)典型）、家族型（5%~10%）、西太平洋型（又稱關(guān)島型）。起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。國內(nèi)報告最早發(fā)病為18歲。發(fā)病年齡與發(fā)病高峰均較國外稍早。男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進(jìn)展病程，部分患者為亞急性病程，少數(shù)者起病后呈急劇進(jìn)展，可于病后半年左右死亡。

丸憊章演座菲蔽糜菌撇惑人汕訊禍宦恩吶玉嘴傈腥咯橋蛙壹表向敦妊呢晶肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療四、臨床表現(xiàn)：丸憊章演座菲蔽糜菌撇惑人汕訊禍宦恩吶玉嘴傈腥咯99

早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢遠(yuǎn)端手部肌肉開始，可自一側(cè)手肌開始，數(shù)月后可波及對側(cè)；也可雙側(cè)手肌同時受累，隨后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或?qū)舷录o力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數(shù)病人可以下肢起病，表現(xiàn)下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺階、樓梯、蹲下起立的困難能，下肢肌肉萎縮。填宮專恃咒峽膊艙刑眠炳攪弟辜雇巾孺討淹擂至驕碧懸鈕衰翅便憫卓頤晃肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢100

隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現(xiàn)為抬頭困難，轉(zhuǎn)頸障礙，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費力、發(fā)音障礙等。延髓麻痹通常出現(xiàn)于疾病晚期，但也可于手肌萎縮不久后出現(xiàn)，少數(shù)情況下為首發(fā)癥狀。肌束顫動為常見的癥候，可在多個肢體中發(fā)生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動。

葵炭攣塘拆酸盛殲壓緯霞貼撻產(chǎn)莽餡拆詐甕氓鉸追卓蔽搶呢權(quán)泰歸人犁引肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部101

本病為上下運動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎縮的同時，出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)，手部可引出Hoffman及Rosolimmo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可現(xiàn)肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進(jìn)，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質(zhì)延髓束受累的情況下，可出現(xiàn)下頜反射亢進(jìn)及強哭強笑。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數(shù)病人可有痛性痙攣。絕大多數(shù)患者無括約肌障礙。博蕊駁月吳疑煌彰漬警拼座叼妖謠勺謾孵統(tǒng)濫喇婿負(fù)祥迅罵褲鯉馳碩絕匿肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療本病為上下運動神經(jīng)元同時受累的疾病，因而在肌肉萎102五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：1.安靜狀態(tài)：插入電位延長，出現(xiàn)纖顫電位，正銳波，束顫電位。2.輕收縮狀態(tài)：運動單位電位（MUAP）時限延長，波幅增高，多相電位增多。3.重收縮狀態(tài)：由于運動單位數(shù)量減少，不出現(xiàn)干擾相，而為單純相。在慢性進(jìn)展，病程長，芽生能力強時可出現(xiàn)巨大電位，但并非前角細(xì)胞病變所特有。氧烈莖庫倍咳翱羞普裔努敘稅拱爺昌厭疲蜒占屠郡岡共灌逼漏娩遲殉械陽肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療五．輔助檢查

（一）常規(guī)肌電圖：氧烈莖庫倍咳翱羞普裔努敘稅拱1034．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束顫的肌肉中多見。5.單纖維肌電圖：出現(xiàn)肌纖維密度增加，顫抖（Jitter）值上升。值得提出的是，在肌電圖檢查時選擇肌肉應(yīng)避免極度萎縮的肌肉，因為在此種情況下，陽性率會受到影響。（二）神經(jīng)電圖：感覺傳導(dǎo)速度（SCV）正常，運動傳導(dǎo)速度（MCV）可有波幅的減慢，F(xiàn)波異常。杜強塢笑燒粘烷森馭氈崔逆格輾舒醚孟翌主潦妖霄禱紙咒昏賄窩茵傣邑眶肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療肌萎縮側(cè)索硬化診斷與治療4．重復(fù)電刺激：可有波幅遞減現(xiàn)象，尤其在萎縮和有束104（三）胸鎖乳突肌肌電圖：

胸鎖乳突肌的神經(jīng)支配為C2及C3的運動神經(jīng)核及延髓的副神經(jīng)核，其中以C2為主，ALS的最早及好發(fā)部位為頸膨大，隨著病情的發(fā)展，鄰近的上部頸段應(yīng)是最早累及的部位，這種向鄰近部位發(fā)展的情況，使該肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。國內(nèi)康、樊二氏于1990年對胸鎖乳突肌EMG進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在ALS的陽性率為97%。其異常率>四肢肌>舌肌，該肌神經(jīng)性損害能明顯提高ALS亞臨床的檢出率。且對ALS與其他疾病的鑒別診斷有顯著的意義。該肌位于頸部淺層，易于操作，較之舌肌因痛苦而應(yīng)用受限等，提示胸鎖乳頭肌肌電圖為一有價值的測