藥品上市后安全性評價的真實世界研究課件

藥品上市后安全性評價的真實世界研究1A藥品上市后安全性評價的真實世界研究1A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施藥品安全性研究與藥品注冊登記研究藥師主導(dǎo)的藥品上市后安全性評價的真實世界研究以及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定2A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施2A注冊登記研究注冊登記研究（Registrystudy）是一個有組織的系統(tǒng)，為達(dá)到一種或更多預(yù)定的科學(xué)、臨床或政策目的，利用觀察性研究方法收集統(tǒng)一的數(shù)據(jù)（臨床或其他的）來評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的特定結(jié)局。3A注冊登記研究注冊登記研究（Registrystudy）是一注冊登記研究的目的描述疾病的自然史確定臨床實踐效果測量或監(jiān)測安全性評估醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量4A注冊登記研究的目的描述疾病的自然史4A注冊登記研究分類產(chǎn)品注冊登記（productregistry）

藥品

醫(yī)療器械醫(yī)療服務(wù)注冊登記（healthserviceregistry）疾病或健康狀況注冊登記（diseaseregistry）多種注冊登記結(jié)合主動監(jiān)測產(chǎn)品注冊登記藥品GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.5A注冊登記研究分類產(chǎn)品注冊登記（productregistr注冊登記研究的策劃與實施6A注冊登記研究的策劃與實施6A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和實施步驟藥品安全性研究與藥品注冊登記研究藥師主導(dǎo)的藥品上市后安全性評價的真實世界研究以及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定7A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和實施步驟7A沙利度胺SpontaneousReportingSystem風(fēng)險如何控制？8A沙利度胺SpontaneousReportingSyst藥品安全性研究臨床試驗觀察性研究主動監(jiān)測被動監(jiān)測9A藥品安全性研究臨床試驗觀察性研究主動監(jiān)測被動監(jiān)測9A被動監(jiān)測vs主動監(jiān)測被動監(jiān)測主動監(jiān)測舉例WHO不良反應(yīng)監(jiān)測體系FDAFEARS我國不良反應(yīng)監(jiān)測體系處方-事件監(jiān)測哨點計劃注冊登記研究發(fā)生率缺乏分母（即暴露或受治療的人群），無法確定發(fā)生率得到分母數(shù)據(jù)，能夠提供不良反應(yīng)及其發(fā)生率的系統(tǒng)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)特點可捕捉罕見不良事件一般不良事件報告偏倚依賴于臨床醫(yī)師對不良反應(yīng)的非系統(tǒng)化辨認(rèn)受限于臨床醫(yī)師向藥企和政府相關(guān)部門報告的積極性系統(tǒng)、嚴(yán)格的設(shè)計實施報告積極性較高數(shù)據(jù)質(zhì)量數(shù)據(jù)的質(zhì)量和標(biāo)化程度之間存在較大差異數(shù)據(jù)質(zhì)量一致，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程度較好花費&收集難易程度花費低覆蓋面較廣花費較高Heart,LungandCirculation(2015)xx,1–410A被動監(jiān)測vs主動監(jiān)測被動監(jiān)測主動監(jiān)測舉例WHO不良反應(yīng)藥品注冊登記研究特點研究對象：已經(jīng)接受或暴露于某一種藥品的患者。

短期暴露，如接受單次劑量；長期暴露，如長期使用某種藥品企業(yè)或政府牽頭開展，有時政府部門會強(qiáng)制要求開展此類注冊登記研究以確保藥物或產(chǎn)品的安全使用，如針對沙利度胺、氯氮平和異維甲酸等進(jìn)行的注冊登記特殊情況1:妊娠注冊登記，其為前瞻性的觀察性研究，主動收集孕期醫(yī)療產(chǎn)品的暴露和相關(guān)的懷孕結(jié)局，美國FDA已制定了專門指南特殊情況2:孤兒藥，注冊登記研究可能是唯一取得其長期安全性資料的方法GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.11A藥品注冊登記研究特點研究對象：已經(jīng)接受或暴露于某一種藥品的患藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-1研究問題要明確安全性評估？處方行為？有效性評價？藥品暴露要清楚藥品的藥代動力學(xué)——吸收、分布、代謝、排泄？半衰期？

峰濃度？AUC？代謝物？研究資源可及性

考慮可獲得的資源（經(jīng)費、場地、醫(yī)護(hù)人員、藥師、患者等）研究設(shè)計可回歸

回歸傳統(tǒng)的流行病學(xué)設(shè)計（隊列、病例-對照、病例-隊列等）12A藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-1研究問題要明確12A研究人群

①入組人群：特殊人群？患者疾?。簼撛诘恼f明書外用法？

②是否需要對照組研究規(guī)模與期限

①樣本量計算（藥物不良反應(yīng)/事件發(fā)生率？多組比較？）

②隨訪期限受所需樣本量大小、藥物特征影響內(nèi)部效度與外部效度

①潛在偏倚評估（選擇偏倚、通道偏倚、混雜偏倚）

②結(jié)果外推需考慮問題（患者的來源、失訪等）藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-213A研究人群藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-213A14A14A15A15A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施藥品安全性研究與藥品注冊登記研究藥師主導(dǎo)的藥品上市后安全性評價的真實世界研究以及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定16A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施16A真實世界研究（RealWorldStudy，RWS）真實世界研究最早在1993年由美國學(xué)者Kaplan首次在論文中使用運用觀察流行病學(xué)研究方法，在日常醫(yī)療實踐中的真實無偏倚或偏倚較少的人群中，研究某種或某些干預(yù)措施（如預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后等）的實際應(yīng)用情況，包括但不局限于可及性、有效性、安全性、公平性、經(jīng)濟(jì)性等。

ClinTher,1993,15(5):810-81817A真實世界研究（RealWorldStudy，RWS）真實

解釋性隨機(jī)對照試驗（ERCT）實用性隨機(jī)對照試驗（PRCT）真實世界研究（RWS）研究目的理想的效力實際的效果實際的效果適用范圍上市前后臨床研究上市前后臨床研究上市后臨床研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，排除特殊人群、復(fù)雜病例，導(dǎo)致代表性局限較寬泛，通常不作嚴(yán)格限制寬泛，覆蓋較全面人群，外部真實性較好可選設(shè)計RCT等各種實驗流行病學(xué)方法RCT等各種實驗流行病學(xué)方法橫斷面研究、隊列研究等各種觀察流行病學(xué)方法樣本量通常較小相對較大通常較大干預(yù)措施隨機(jī)分配確定干預(yù)措施，要求干預(yù)流程標(biāo)準(zhǔn)化隨機(jī)分配確定干預(yù)措施，但允許干預(yù)流程個體化醫(yī)生根據(jù)患者意愿選用干預(yù)措施，允許干預(yù)流程個體化對照組常選擇安慰劑常選擇公認(rèn)有效的干預(yù)措施常選擇公認(rèn)有效的干預(yù)措施隨訪時間通常較短相對較長通常較長評價指標(biāo)常局限于中間終點，如特定的病癥或體征的增減更注重健康相關(guān)的結(jié)局常選擇更具臨床意義的臨床終點指標(biāo)，如治愈、病死、生活質(zhì)量等數(shù)據(jù)采集管理一手?jǐn)?shù)據(jù)為主一手?jǐn)?shù)據(jù)為主多整合一手?jǐn)?shù)據(jù)和二手?jǐn)?shù)據(jù)統(tǒng)計分析混雜因素較少，相對簡單混雜因素相對較少，較為簡單混雜因素較多，相對復(fù)雜，常用到多因素分析、傾向評分等倫理問題有，可能涉及多方面有，可能涉及多方面無，易滿足倫理要求局限性結(jié)論外推性較差無法評價整體中某一干預(yù)措施的特有效果；可能因缺乏盲法帶來偏倚混雜因素較難處理，常影響結(jié)果；可能因缺乏盲法帶來偏倚；數(shù)據(jù)庫鏈接整合等難度較大18A

解釋性隨機(jī)對照試驗（ERCT）實用性隨機(jī)對照試驗真實世界研藥師的優(yōu)勢PharmacoepidemiologyandDrugSafety2005;14:289–295JChronicDis.

1982;35(10):803-16.19A藥師的優(yōu)勢Pharmacoepidemiologyand藥師主導(dǎo)的藥品上市后再評價RWS的意義20A藥師主導(dǎo)的藥品上市后再評價RWS的意義20A真實世界研究與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再評價的真實世界研究（30902例，36家醫(yī)院）（NCT01872520）——數(shù)據(jù)統(tǒng)計馬來酸桂哌齊特注射液上市后安全性再評價的真實世界研究（18074例，60家醫(yī)院）（NCT01946919）——數(shù)據(jù)核查痰熱清注射液上市后安全性再評價的真實世界研究

（30361例，103家醫(yī)院）（NCT02094638）——數(shù)據(jù)核查北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則——專家外審21A真實世界研究與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再36家參與醫(yī)院：北京大學(xué)第三醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院、秦皇島市第一醫(yī)院、張家港中醫(yī)醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、上海市黃浦中心醫(yī)院、上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院、上海市青浦區(qū)中心醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、四川省第二中醫(yī)醫(yī)院、四川省合江縣中醫(yī)醫(yī)院、成都大學(xué)附屬醫(yī)院、中航工業(yè)三六三醫(yī)院、西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、武漢市第一醫(yī)院、武漢市中醫(yī)醫(yī)院、武漢亞洲心臟病醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院、陜西省中醫(yī)醫(yī)院、延安大學(xué)附屬醫(yī)院、渭南市中心醫(yī)院、中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再評價的真實世界研究22A36家參與醫(yī)院：北京大學(xué)第三醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、中監(jiān)查員復(fù)核，如有疑問發(fā)出質(zhì)疑表各研究單位研究啟動會議臨床藥師固定時間中心藥房/病房藥房檢索，獲取用藥患者基本信息臨床藥師擇時完成觀察表A情況采集：基本信息+用藥情況入組病例結(jié)束，交表如有不良反應(yīng)發(fā)生，臨床藥師及時觀察患者、處理相關(guān)問題并填寫觀察表B表格確認(rèn)無誤，監(jiān)查員寄送、數(shù)據(jù)管理員鎖定電子表格/紙質(zhì)表格臨床藥師復(fù)核，答疑，修改數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)錄入員輔助數(shù)據(jù)錄入23A監(jiān)查員復(fù)核，如有疑問發(fā)出質(zhì)疑表各研究單位研究啟動會議臨床藥師患者自述醫(yī)師反饋藥師觀察患者出現(xiàn)不良反應(yīng)臨床藥師下臨床觀察患者給出相應(yīng)治療建議嚴(yán)重不良事件即時上報北醫(yī)三院不良反應(yīng)報表匯總各研究單位不良反應(yīng)報表匯總并上報填寫觀察表B統(tǒng)計分析中實驗室檢查方面的不良事件嚴(yán)重不良事件（包括死亡和病情加重）不良事件專家委員會判定不良反應(yīng)統(tǒng)計分析24A患者自述醫(yī)師反饋藥師觀察患者出現(xiàn)不良反應(yīng)臨床藥師下臨床觀察患數(shù)據(jù)元素內(nèi)容具體數(shù)據(jù)元素患者基本信息患者基本人口學(xué)資料（姓名縮寫、性別、年齡、身高、體重等），既往過敏史、個人出血史、個人嗜好等病證情況疾病診斷、是否中醫(yī)辨證、合并疾病情況等給藥情況注射用丹參多酚酸鹽的劑量、稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時間、給藥時間、給藥頻率、給藥濃度、給藥速度、溶媒、配伍用藥、合并用藥等發(fā)生不良事件情況詳細(xì)記錄注射用丹參多酚酸鹽使用過程中出現(xiàn)的不良事件/不良反應(yīng)，尤其對嚴(yán)重的和/或罕見的不良事件/不良反應(yīng)，遵循衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》(2011版)要求，詳細(xì)記錄其出現(xiàn)的時間、發(fā)展過程、處理措施和轉(zhuǎn)歸等實驗室及輔助檢查情況用藥期間所有相關(guān)的實驗室檢查指標(biāo)：血常規(guī)、凝血功能、血生化、肝腎功能等說明書外用法說明書外用法25A數(shù)據(jù)元素內(nèi)容具體數(shù)據(jù)元素患者基本信息患者基本人口學(xué)資料（姓名4次方案論證會；3次牽頭單位倫理通過研究預(yù)試驗研究預(yù)試驗；錄入界面的開發(fā)研究者培訓(xùn)患者入組數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)答疑數(shù)據(jù)清理、統(tǒng)計與分析初步想法為期四年的研究周期方案討論、倫理批準(zhǔn)、預(yù)試驗、EDC系統(tǒng)開發(fā)、研究注冊、中醫(yī)藥管理局立項、患者入組、中期分析與答疑、數(shù)據(jù)答疑、不良事件判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計、總結(jié)報告注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再評價的真實世界研究研究進(jìn)程26A4次方案論證會；研究預(yù)試驗；研究者培訓(xùn)數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)清理、統(tǒng)計真實世界研究與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再評價的真實世界研究（30902例，36家醫(yī)院）（NCT01872520）——數(shù)據(jù)統(tǒng)計馬來酸桂哌齊特注射液上市后安全性再評價的真實世界研究（18074例，61家醫(yī)院）（NCT01946919）——數(shù)據(jù)核查痰熱清注射液上市后安全性再評價的真實世界研究

（30361例，103家醫(yī)院）（NCT02094638）——數(shù)據(jù)核查北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則——專家外審27A真實世界研究與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再28A28A29A29A30A30A目前存在的問題31A目前存在的問題31A改良德爾菲法制定《北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則》《北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則》同行評議《北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則》定稿與發(fā)布3輪問卷，18項問題，形成外審稿9位資深外審專家提出修改意見北京市不良反應(yīng)監(jiān)測中心委托行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定——北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則32A改良德爾菲法制定《北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則》《序號問題1指導(dǎo)原則的適用范圍是什么？2藥品生產(chǎn)企業(yè)主動開展重點監(jiān)測的藥品確定原則是什么？3重點監(jiān)測的研究流程是什么？4在前期準(zhǔn)備中是否需要使用循證醫(yī)學(xué)的理念和方法，對已有證據(jù)（數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)）先進(jìn)行藥品安全性循證評價？5重點監(jiān)測的方案是否應(yīng)該向省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報備？6重點監(jiān)測的專家小組的組成原則是什么？7重點監(jiān)測實施團(tuán)隊的組成原則是什么？8藥品生產(chǎn)企業(yè)是否應(yīng)對重點監(jiān)測負(fù)有最終責(zé)任？9分中心的研究者是否應(yīng)保障該分中心實施重點監(jiān)測的質(zhì)量？10重點監(jiān)測是否需要倫理委員會的批準(zhǔn)？11對于重點監(jiān)測的倫理學(xué)方面：如果不需要收集生物樣本，是否可以免除知情同意？12藥品重點監(jiān)測的研究方法是什么？13樣本量如何確定？14重點監(jiān)測的醫(yī)療機(jī)構(gòu)選擇原則是什么？15是否鼓勵重點監(jiān)測的方案進(jìn)行注冊與發(fā)表？16推薦紙質(zhì)觀察表還是電子觀察表進(jìn)行記錄？17研究者手冊的主要內(nèi)容應(yīng)包括什么？18在重點監(jiān)測后藥品生產(chǎn)企業(yè)需要向政府藥品監(jiān)管部門提交哪些材料？指導(dǎo)原則的使用范圍研究流程方法學(xué)倫理實施過程提交材料1833A序號問題1指導(dǎo)原則的適用范圍是什么？2藥品生產(chǎn)企業(yè)主動開展重理想的模式34A理想的模式34A注冊登記研究

證據(jù)產(chǎn)生的研究

藥師主導(dǎo)的臨床研究的新內(nèi)容35A注冊登記研究35A感謝參加研究的各單位！

感謝參加研究的各位同行和研究生！

感謝聆聽！

歡迎批評指正！

36A感謝參加研究的各單位！

感謝參加研究的各位同行和研究生！

藥品上市后安全性評價的真實世界研究37A藥品上市后安全性評價的真實世界研究1A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施藥品安全性研究與藥品注冊登記研究藥師主導(dǎo)的藥品上市后安全性評價的真實世界研究以及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定38A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施2A注冊登記研究注冊登記研究（Registrystudy）是一個有組織的系統(tǒng)，為達(dá)到一種或更多預(yù)定的科學(xué)、臨床或政策目的，利用觀察性研究方法收集統(tǒng)一的數(shù)據(jù)（臨床或其他的）來評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的特定結(jié)局。39A注冊登記研究注冊登記研究（Registrystudy）是一注冊登記研究的目的描述疾病的自然史確定臨床實踐效果測量或監(jiān)測安全性評估醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量40A注冊登記研究的目的描述疾病的自然史4A注冊登記研究分類產(chǎn)品注冊登記（productregistry）

藥品

醫(yī)療器械醫(yī)療服務(wù)注冊登記（healthserviceregistry）疾病或健康狀況注冊登記（diseaseregistry）多種注冊登記結(jié)合主動監(jiān)測產(chǎn)品注冊登記藥品GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.41A注冊登記研究分類產(chǎn)品注冊登記（productregistr注冊登記研究的策劃與實施42A注冊登記研究的策劃與實施6A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和實施步驟藥品安全性研究與藥品注冊登記研究藥師主導(dǎo)的藥品上市后安全性評價的真實世界研究以及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定43A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和實施步驟7A沙利度胺SpontaneousReportingSystem風(fēng)險如何控制？44A沙利度胺SpontaneousReportingSyst藥品安全性研究臨床試驗觀察性研究主動監(jiān)測被動監(jiān)測45A藥品安全性研究臨床試驗觀察性研究主動監(jiān)測被動監(jiān)測9A被動監(jiān)測vs主動監(jiān)測被動監(jiān)測主動監(jiān)測舉例WHO不良反應(yīng)監(jiān)測體系FDAFEARS我國不良反應(yīng)監(jiān)測體系處方-事件監(jiān)測哨點計劃注冊登記研究發(fā)生率缺乏分母（即暴露或受治療的人群），無法確定發(fā)生率得到分母數(shù)據(jù)，能夠提供不良反應(yīng)及其發(fā)生率的系統(tǒng)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)特點可捕捉罕見不良事件一般不良事件報告偏倚依賴于臨床醫(yī)師對不良反應(yīng)的非系統(tǒng)化辨認(rèn)受限于臨床醫(yī)師向藥企和政府相關(guān)部門報告的積極性系統(tǒng)、嚴(yán)格的設(shè)計實施報告積極性較高數(shù)據(jù)質(zhì)量數(shù)據(jù)的質(zhì)量和標(biāo)化程度之間存在較大差異數(shù)據(jù)質(zhì)量一致，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程度較好花費&收集難易程度花費低覆蓋面較廣花費較高Heart,LungandCirculation(2015)xx,1–446A被動監(jiān)測vs主動監(jiān)測被動監(jiān)測主動監(jiān)測舉例WHO不良反應(yīng)藥品注冊登記研究特點研究對象：已經(jīng)接受或暴露于某一種藥品的患者。

短期暴露，如接受單次劑量；長期暴露，如長期使用某種藥品企業(yè)或政府牽頭開展，有時政府部門會強(qiáng)制要求開展此類注冊登記研究以確保藥物或產(chǎn)品的安全使用，如針對沙利度胺、氯氮平和異維甲酸等進(jìn)行的注冊登記特殊情況1:妊娠注冊登記，其為前瞻性的觀察性研究，主動收集孕期醫(yī)療產(chǎn)品的暴露和相關(guān)的懷孕結(jié)局，美國FDA已制定了專門指南特殊情況2:孤兒藥，注冊登記研究可能是唯一取得其長期安全性資料的方法GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.47A藥品注冊登記研究特點研究對象：已經(jīng)接受或暴露于某一種藥品的患藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-1研究問題要明確安全性評估？處方行為？有效性評價？藥品暴露要清楚藥品的藥代動力學(xué)——吸收、分布、代謝、排泄？半衰期？

峰濃度？AUC？代謝物？研究資源可及性

考慮可獲得的資源（經(jīng)費、場地、醫(yī)護(hù)人員、藥師、患者等）研究設(shè)計可回歸

回歸傳統(tǒng)的流行病學(xué)設(shè)計（隊列、病例-對照、病例-隊列等）48A藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-1研究問題要明確12A研究人群

①入組人群：特殊人群？患者疾?。簼撛诘恼f明書外用法？

②是否需要對照組研究規(guī)模與期限

①樣本量計算（藥物不良反應(yīng)/事件發(fā)生率？多組比較？）

②隨訪期限受所需樣本量大小、藥物特征影響內(nèi)部效度與外部效度

①潛在偏倚評估（選擇偏倚、通道偏倚、混雜偏倚）

②結(jié)果外推需考慮問題（患者的來源、失訪等）藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-249A研究人群藥品注冊登記研究的設(shè)計要點思考-213A50A14A51A15A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施藥品安全性研究與藥品注冊登記研究藥師主導(dǎo)的藥品上市后安全性評價的真實世界研究以及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定52A提綱注冊登記研究的定義、目的、分類和策劃與實施16A真實世界研究（RealWorldStudy，RWS）真實世界研究最早在1993年由美國學(xué)者Kaplan首次在論文中使用運用觀察流行病學(xué)研究方法，在日常醫(yī)療實踐中的真實無偏倚或偏倚較少的人群中，研究某種或某些干預(yù)措施（如預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后等）的實際應(yīng)用情況，包括但不局限于可及性、有效性、安全性、公平性、經(jīng)濟(jì)性等。

ClinTher,1993,15(5):810-81853A真實世界研究（RealWorldStudy，RWS）真實

解釋性隨機(jī)對照試驗（ERCT）實用性隨機(jī)對照試驗（PRCT）真實世界研究（RWS）研究目的理想的效力實際的效果實際的效果適用范圍上市前后臨床研究上市前后臨床研究上市后臨床研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，排除特殊人群、復(fù)雜病例，導(dǎo)致代表性局限較寬泛，通常不作嚴(yán)格限制寬泛，覆蓋較全面人群，外部真實性較好可選設(shè)計RCT等各種實驗流行病學(xué)方法RCT等各種實驗流行病學(xué)方法橫斷面研究、隊列研究等各種觀察流行病學(xué)方法樣本量通常較小相對較大通常較大干預(yù)措施隨機(jī)分配確定干預(yù)措施，要求干預(yù)流程標(biāo)準(zhǔn)化隨機(jī)分配確定干預(yù)措施，但允許干預(yù)流程個體化醫(yī)生根據(jù)患者意愿選用干預(yù)措施，允許干預(yù)流程個體化對照組常選擇安慰劑常選擇公認(rèn)有效的干預(yù)措施常選擇公認(rèn)有效的干預(yù)措施隨訪時間通常較短相對較長通常較長評價指標(biāo)常局限于中間終點，如特定的病癥或體征的增減更注重健康相關(guān)的結(jié)局常選擇更具臨床意義的臨床終點指標(biāo)，如治愈、病死、生活質(zhì)量等數(shù)據(jù)采集管理一手?jǐn)?shù)據(jù)為主一手?jǐn)?shù)據(jù)為主多整合一手?jǐn)?shù)據(jù)和二手?jǐn)?shù)據(jù)統(tǒng)計分析混雜因素較少，相對簡單混雜因素相對較少，較為簡單混雜因素較多，相對復(fù)雜，常用到多因素分析、傾向評分等倫理問題有，可能涉及多方面有，可能涉及多方面無，易滿足倫理要求局限性結(jié)論外推性較差無法評價整體中某一干預(yù)措施的特有效果；可能因缺乏盲法帶來偏倚混雜因素較難處理，常影響結(jié)果；可能因缺乏盲法帶來偏倚；數(shù)據(jù)庫鏈接整合等難度較大54A

解釋性隨機(jī)對照試驗（ERCT）實用性隨機(jī)對照試驗真實世界研藥師的優(yōu)勢PharmacoepidemiologyandDrugSafety2005;14:289–295JChronicDis.

1982;35(10):803-16.55A藥師的優(yōu)勢Pharmacoepidemiologyand藥師主導(dǎo)的藥品上市后再評價RWS的意義56A藥師主導(dǎo)的藥品上市后再評價RWS的意義20A真實世界研究與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再評價的真實世界研究（30902例，36家醫(yī)院）（NCT01872520）——數(shù)據(jù)統(tǒng)計馬來酸桂哌齊特注射液上市后安全性再評價的真實世界研究（18074例，60家醫(yī)院）（NCT01946919）——數(shù)據(jù)核查痰熱清注射液上市后安全性再評價的真實世界研究

（30361例，103家醫(yī)院）（NCT02094638）——數(shù)據(jù)核查北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測指導(dǎo)原則——專家外審57A真實世界研究與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再36家參與醫(yī)院：北京大學(xué)第三醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院、秦皇島市第一醫(yī)院、張家港中醫(yī)醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、上海市黃浦中心醫(yī)院、上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院、上海市青浦區(qū)中心醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、四川省第二中醫(yī)醫(yī)院、四川省合江縣中醫(yī)醫(yī)院、成都大學(xué)附屬醫(yī)院、中航工業(yè)三六三醫(yī)院、西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、武漢市第一醫(yī)院、武漢市中醫(yī)醫(yī)院、武漢亞洲心臟病醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院、陜西省中醫(yī)醫(yī)院、延安大學(xué)附屬醫(yī)院、渭南市中心醫(yī)院、中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院注射用丹參多酚酸鹽上市后安全性再評價的真實世界研究58A36家參與醫(yī)院：北京大學(xué)第三醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、中監(jiān)查員復(fù)核，如有疑問發(fā)出質(zhì)疑表各研究單位研究啟動會議臨床藥師固定時間中心藥房/病房藥房檢索，獲取用藥患者基本信息臨床藥師擇時完成觀察表A情況采集：基本信息+用藥情況入組病例結(jié)束，交表如有不良反應(yīng)發(fā)生，臨床藥師及時觀察患者、處理相關(guān)問題并填寫觀察表B表格確認(rèn)無誤，監(jiān)查員寄送、數(shù)據(jù)管理員鎖定電子表格/紙質(zhì)表格臨床藥師復(fù)核，答疑，修改數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)錄入員輔助數(shù)據(jù)錄入59A監(jiān)查員復(fù)核，如有疑問發(fā)出質(zhì)疑表各研究單位研究啟動會議臨床藥師患者自述醫(yī)師反饋藥師觀察患者出現(xiàn)不良反應(yīng)臨床藥師下臨床觀察患者給出相應(yīng)治療建議嚴(yán)重不良事件即時上報北醫(yī)三院不良反應(yīng)報表匯總各研究單位不良反應(yīng)報表匯總并上報填寫觀察表B統(tǒng)計分析中實驗室檢查方面的不良事件嚴(yán)重不良事件（包括死亡和病情加重）不良事件專家委員會判定不良反應(yīng)統(tǒng)計分析60A患者自述醫(yī)師反饋藥師觀察患者出現(xiàn)不良反應(yīng)臨床藥師下臨床觀察患數(shù)據(jù)元素內(nèi)容具體數(shù)據(jù)元素患者基本信息患者基本人口學(xué)資料（姓名縮寫、性別、年齡、身高、體重等），既往過敏史、個人出血史、個人嗜好等病證情況疾病診斷、是否中醫(yī)辨證、合并疾病情況等給藥情況注射用丹參多酚酸鹽的劑量、稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時間、給藥時間、給藥頻率、給藥濃度、給藥速度、溶媒、配伍用藥、合并用藥等發(fā)生不良事件情況詳細(xì)記錄注射用丹參多酚酸鹽使用過程中出現(xiàn)的不良事件/不良反應(yīng)，尤其對嚴(yán)重的和/或罕見的不良事件/不良反應(yīng)，遵循衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》(2011版)要求，詳細(xì)記錄其出現(xiàn)的時間、發(fā)展過程、處理措施和轉(zhuǎn)歸等實驗室及輔助檢查情況用藥期間所有相關(guān)的實驗室檢查指標(biāo)：血常規(guī)、凝血功能、血生化、肝腎功能等說明書外用法說明書外用法61A數(shù)據(jù)元素內(nèi)容具體數(shù)據(jù)元素患者基本信息患者基本人口學(xué)資料（姓名4次方案論證會；3次牽頭單位倫理通過研究預(yù)試驗研究預(yù)試驗；錄入界面的開發(fā)研究者培訓(xùn)患者入組數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)答疑數(shù)據(jù)清理、統(tǒng)計與分析初步想法為期四年的研究周期方案討論、倫理批準(zhǔn)、預(yù)試驗、EDC系統(tǒng)開發(fā)、研究注冊、中醫(yī)藥管理局立項、患者入組、中期分析與答疑、數(shù)據(jù)答疑、不良事件判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)