慢性髓細胞白血病診斷與治療課件

慢性髓細胞白血病診斷與治療慢性髓細胞白血病診斷與治療1內容提要慢性髓細胞白血概述酪氨酸激酶抑制劑治療異基因造血干細胞移植干擾素治療內容提要慢性髓細胞白血概述2一、血液疾病.白血病定義：是一起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病。俗稱血癌。瘤細胞特點：增殖失控、分化障礙、凋亡受阻。白血病細胞大量增生累積，浸潤正常組織和器官，而正常造血受抑制病因和發(fā)病機制：病毒、化學因素、電離輻射、遺傳因素等淋系髓系AMLALLCLLCML一、血液疾病.白血病定義：淋系髓系AMLAL3慢性髓細胞性白血病-

慢性髓細胞白血?。–ML），又稱慢粒，是一種發(fā)生在多功能造血干細胞上的惡性髓系增生性疾病。絕大多數(shù)患者以慢性期起病，常無癥狀，或因偶然體檢發(fā)現(xiàn)白細胞增高或左上腹包塊而查出本病。常見癥狀包括乏力、食欲不振、腹部脹滿、盜汗和體重降低。

CML占成人白血病的15%，中國年發(fā)病率為0.36~0.55/10萬西方國家CML中位發(fā)病年齡為67歲，中國為45~50歲，見于所有年齡組人群概念流行病學慢性髓細胞性白血病-慢性髓細胞白血病（CML），又稱慢粒，45CML：生物學特性費城（Ph）染色體

-9號和22號染色體易位產生的縮短的22號染色體BCR-ABL基因

-

易位產生2個新的基因

-

BCR-ABL位于22q-(Ph染色體)

-

ABL-BCR位于9q+(有轉錄活性，但是無功能)5CML：生物學特性費城（Ph）染色體56費城（Ph）染色體6費城（Ph）染色體67BCR-ABL基因結構1.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,KantarjianHM.AnnInternMed.1999;131:207-219.2.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,etal

NEnglJMed.1999;341:164-172.BCR-ABL基因由22號染色體上的BCR基因和9號染色體上的ABL基因經易位融合而成。7BCR-ABL基因結構1.FaderlS,Talpa7CML發(fā)病機制激酶結構域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3這些活化的蛋白可啟動一系列的信號傳導通路最終導致白血病細胞的增殖誘導細胞增殖抑制細胞調亡改變黏附通路PPPADPPPPPPATPSIGNALINGBcr-AblSubstrateEffectorSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.CML發(fā)病機制激酶結構域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3PP8BCR有3種不同斷裂點，分別與ABL基因融合而成P210bcr-abl、P190bcr-abl、P230bcr-abl，這些癌蛋白是絕大多數(shù)慢性期CML表型異常的根源p190bcr-abl：兒童ALL和50%成人ALL,bcrexon1與c-ablexon2融合p210bcr-abl：CML和其他50%的成人ALL,bcrexon2或3融合到c-ablexon2BCR-ABL融合基因BCR/ABL融合基因的差異BCR有3種不同斷裂點，分別與ABL基因融合而成P210bc9TakenfromMichaelMauropresentation,ASCO2010CML臨床研究歷史1845186518791903195319651968198320012006-7首次描述CMLFowler’ssolution:

1%arsenictrioxideStaining

methods

forbloodRadiotherapyBusulfanHydroxyureaBMTInterferonimatinibSprycel

nilotinib1960:Novell&Hungerford描述Philadelphia染色體1973:JanetRowley發(fā)現(xiàn)9和22號染色體易位TakenfromMichaelMauroprese10CML治療發(fā)展史：進入TKI時代20012003200620072009伊馬替尼批準用于IFN-

治療失敗的CML患者達沙替尼批準用于伊馬替尼耐藥或不耐受CML患者的治療尼洛替尼批準用于伊馬替尼耐藥或不耐受CML患者的治療伊馬替尼批準用于新診斷CML患者治療ELN委員會推薦伊馬替尼作為CML-CP患者的一線治療

明確定義了緩解不滿意和對伊馬替尼治療失敗的定義ELN委員會更新其推薦3

達沙替尼和尼洛替尼推薦為對伊馬替尼不耐受，療效不滿意或治療失敗的治療選擇明確了對伊馬替尼療效滿意的定義2013NCCN、ELN和中國等多版指南進行更新，歐美指南均把達沙替尼列為一線選擇CML治療發(fā)展史：進入TKI時代2001200320062011CML-CP診斷與初始治療—中國指南癥狀體征：脾大情況血常規(guī)血生化檢查HLA配型骨髓穿刺及活檢骨髓評價原始細胞比例嗜堿性粒細胞比例細胞遺傳學分析分子遺傳學分析排除CML診斷伊馬替尼400mgQDPh-Bcr-Abl-成人慢性髓系白血病慢性期考慮治療方案：1.酪氨酸激酶抑制劑2.干細胞移植3.臨床試驗4.干擾素為主的方案Ph+Bcr-Abl+定期訪視中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)CML-CP診斷與初始治療—中國指南癥狀體征：脾大情況排除C12CML-CP診斷與初始治療—NCCN指南NCCNGuidelinesVersion3.2014ChronicMyelogenousLeukemiaNCCN指南將伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼并列為慢粒治療一線選擇CML-CP診斷與初始治療—NCCN指南NCCNGuide13慢性期（CP）1.外周血或骨髓中原始細胞<10%2.未達到診斷加速期或急變期的標準加速期（AP）符合下列任何一項：1.外周血或骨髓中原始細胞占10%~19%2.外周血中嗜堿性粒細胞≥20%3.與治療無關的持續(xù)血小板減少（PLT<100×109/L）或增高（PLT>1000×109/L）4.克隆演變5.進行性脾臟增大或白細胞計數(shù)增高急變期（BP）符合下列任何一項：1.外周血或骨髓中原始細胞≥20%2.骨髓活檢原始細胞聚集3.髓外原始細胞浸潤CML-分期中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)慢性期（CP）1.外周血或骨髓中原始細胞<10%加速期（AP14CML-預后評估通過Sokal預后積分公式評估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板計數(shù)/700]2-0.563)+0.0887(原始細胞-2.1)Sokal積分臨床意義低危中危高危<0.80.8~1.2>1.2中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)CML-預后評估通過Sokal預后積分公式評估：Sokal積15Bonifazietal.Blood.2001;98:3074.Kantarjianetal.Cancer.2003;97:1033.

主要目標治愈阻斷疾病進展達到CCyR

（消除Ph陽性染色體）分子學緩解（降低bcr-abl

轉錄本水平）其他目標血液學緩解消除癥狀CML的治療目標CCyR：completecytogeneticresponse完全細胞遺傳學緩解

Ph：Philadelphia.Bonifazietal.Blood.2001;9816二、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療1.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.2.中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)伊馬替尼imatinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，對Bcr-Abl酪氨酸激酶等靶點有特異性作用，本品是ATP的競爭性抑制劑，與ATP結合位點相結合，阻礙ATP與后者的結合，從而抑制蛋白激酶1。慢性期患者首選治療為TKI，推薦首選伊馬替尼400mg，每日1次。治療期間應定期監(jiān)測血液學、細胞及分子遺傳學反應2早期的分子學反應至關重要，特別是伊馬替尼治療3個月的BCR—ABL融合基因水平2二、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療1.Drukereta17TKI藥物簡介描述產品主要臨床試驗特點第一代伊馬替尼（Imatinib）IRIS安全，應用廣泛第二代尼洛替尼（Nilotinib）ENESTnd第二代TKI對大多數(shù)伊馬替尼耐藥的BCR-ABL激酶突變有效，但對于T315I突變均無效達沙替尼（Dasatinib）DASISION博舒替尼（Bosutinib）BELA第三代PonatinibPACE抑制所有突變位點，包括T315ITKI藥物簡介描述產品主要臨床試驗特點第一代伊馬替尼（Ima18血液學反應(HR)細胞遺傳學反應(CyR)分子學反應(MR)完全（CHR）血小板<450×109/L白細胞計數(shù)<10×109/L外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿粒細胞<5%無疾病癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量PCR監(jiān)測未監(jiān)測到Bcr-Abl轉錄本（國際化標準，IS）部分（PCyR）Ph+1%~35%主要（MMR）BCR-ABLIS≤0.1%次要（mCyR）Ph+36%~65%微小（miniCyR）Ph+66%~95%無Ph+>90%CML-CP治療反應定義血液學反應(HR)細胞遺傳學反應(CyR)分子學反應(MR)19監(jiān)測血液學反應細胞遺傳學反應分子學反應激酶突變分析監(jiān)測頻率每周進行一次，直至確認達到穩(wěn)定CHR隨后每1~3個月進行一次，除非有特殊要求每3~6個月進行一次，直至確認達到CCyR達CCyR后仍應每6~12個月監(jiān)測一次，持續(xù)2年，隨后每12個月進行一次；未獲得MMR患者BCR-ABL轉錄本升高1個數(shù)量級以上時每3個月進行一次，直至獲得穩(wěn)定MMR后可3~6個月一次若發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl轉錄本升高，應當每1~3個月監(jiān)測一次治療反應欠佳治療失敗時喪失已獲得的治療反應時監(jiān)測方法全血細胞計數(shù)（CBC）和外周血分類骨髓細胞遺傳學分析熒光原位雜交（FISH）法分析實時定量聚合酶鏈反應（Q-PCR）檢測Bcr-Abl轉錄本水平（國際化標準）聚合鏈反應擴增Bcr-Abl轉錄本后測序CML-CP治療反應監(jiān)測20監(jiān)測血液學反應細胞遺傳學反應分子學反應激酶突變分析監(jiān)每周進行分子學緩解細胞遺傳學緩解血液學緩解Ph染色體消失療效監(jiān)測的意義白細胞計數(shù)正常BCR/ABL融合基因基本消失監(jiān)測精度和特異性增高Ph染色體消失白細胞計數(shù)正常分子細胞遺傳學緩解血液學緩解Ph染色體消失療效監(jiān)測的意義白細21時間最佳反應次佳反應失敗3個月達到CHR基礎上至少達到mCyR（Ph+細胞≤65%）或BCR-ABLIS≤10%達到CHR但未達到mCyR（Ph+細胞66%~95%）或BCR-ABLIS>10%無任何CyR（Ph+細胞>95%）6個月至少達到PCyR（Ph+≤35%）或BCR-ABLIS≤10%達到mCyR但未達到PCyR（Ph+細胞36%~65%）或BCR-ABLIS>10%未達到mCyR（Ph+細胞>65%）12個月達到CCyR或BCR-ABLIS≤1%BCR-ABLIS>1%未達到CCyR（Ph+細胞>0%）18個月獲得MMR（BCR-ABLIS≤0.1%）未獲得MMR（BCR-ABLIS>0.1%）未達到CCyR任何時間穩(wěn)定或達到MMR喪失MMR，無伊馬替尼耐藥性BCR-ABL激酶區(qū)突變喪失CHR或CCyR，出現(xiàn)伊馬替尼或其他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎上其他克隆性染色體異常CML-CP-IM治療反應評價400mg/d伊馬替尼治療慢性細胞白血病慢性期患者治療反應評價標準注：CCR-完全血液學反應；mCyR-次要細胞遺傳學反應；PCyR-部分細胞遺傳學反應；CCyR-完全細胞遺傳學反應；CyR-細胞遺傳學反應；MMR-主要分子學反應；IS-國際標準化；TKI-酪氨酸激酶抑制劑時間最佳反應次佳反應失敗3個月達到CHR基礎上至少達到mCy224大指南一致推薦：3個月BCR-ABL<10%為最佳反應/療效滿意TKIs用于CML慢性期一線治療療效評估“療效滿意”指標2013中國指南1ELN20132ESMO20123NCCN201443個月-達到CHR基礎上-至少達到MinorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABLIS≤10%6個月-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或Ph+0-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%——12個月-達到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%-Ph+0%-或-BCR-ABL≤1%-達到CCyR（Ph+0%）18個月獲得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%——-達到CCyR（Ph+0%）任何時間-穩(wěn)定或達到MMR————1.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2013).

2.CourtesybyBaccaraniM,

3.BaccaraniM,etal.

AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii72-7.4

4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version2.2014）4大指南一致推薦：3個月BCR-ABL<10%為TKIs用于23治療反應評估治療方案調整最佳治療反應——繼續(xù)400mg/d伊馬替尼次佳治療反應評價患者依從性；評價藥物相互作用；BCR-ABL激酶突變分析更換第二代TKI；繼續(xù)400mg/d伊馬替尼治療失敗評價患者依從性；評價藥物相互作用；BCR-ABL激酶突變分析更換第二代TKI；SCT評估；臨床試驗不耐受——更換第二代TKI；SCT評估；臨床試驗伊馬替尼CML-CP治療劑量調整400mg/d伊馬替尼治療慢性細胞白血病慢性期患者劑量調整注：TKI-酪氨酸激酶抑制劑；SCT-干細胞移植中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)治療反應評估治療方案調整最佳治療反應——繼續(xù)400mg/d伊24CML-AP&BP初始治療伊馬替尼600mgQDCML加速期病情回復至慢性期Allo-HSCT(如可行)臨床試驗(如可行)1.繼續(xù)使用伊馬替尼治療2.Allo-HSCT(如可行)伊馬替尼600mgQD病情回復至慢性期臨床試驗(如可行)1.Allo-HSCT(如可行)2.無條件者繼續(xù)應用伊馬替尼或化療CML急變期CML-AP&BP初始治療伊馬替尼CML加速期病情回復至慢性25伊馬替尼治療CML療效明確010203040506070809010001224364860728496108%Alive從隨機分組開始的時間（月）生存:只考慮CML相關死亡

總生存預估8年總生存率為

85%

(僅考慮CML相關死亡，8年總生存率為93%)Deiningeretal.,ASH2009PosterpresentationIRIS研究---8年報告（總生存率）伊馬替尼治療CML療效明確0102030405060708026伊馬替尼治療CML耐藥分類原發(fā)性耐藥

未能達到有意義的血液學或細胞遺傳學緩解

繼發(fā)性耐藥

在首度緩解后又進行性出現(xiàn)白血病細胞，又稱為“獲得性”伊馬替尼耐藥MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.伊馬替尼治療CML耐藥分類原發(fā)性耐藥MeloJV,et27CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率總耐藥發(fā)生率隨疾病進展而升高伊馬替尼耐藥%LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2005;103:1659-1669慢性期（400mg）（n=139）加速期（400-600mg）（n=80）髓樣變期（400-600mg）（n=76）CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率總耐藥發(fā)生率隨疾病進展而升28隨著治療時間的增加，伊馬替尼耐藥增加11.BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.與治療時間相關的伊馬替尼耐藥發(fā)生率隨著治療時間的增加，伊馬替尼耐藥增加11.Branford29中國CML患者的伊馬替尼耐藥情況中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血病發(fā)病狀況及目前診斷治療模式調查分析，王建祥等，ChinJHematol,2009,vol.30,No.11中國CML患者的伊馬替尼耐藥情況中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血3031已知的伊馬替尼耐藥機理BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.WeisbergE,GriffinJD.Blood.2000;95:3498-3505.DonatoNJ,WuJY,StapleyJ,etal.Blood.2003;101:690-698.耐藥機制BCR-ABL激酶域突變BCR-ABL過表達其它癌性信號通路激活獲得/原發(fā)突變P環(huán)活化環(huán)其它位點SRC通路激活Lyn和HCK激活IM無法結合31已知的伊馬替尼耐藥機理BranfordS,Rudzk024681012141618M244VL248VG250A/EQ252E/H/RY253F/HE255K/VD276GF311LT315IF317LG321EM351TE352GE355D/GF359A/C/VH396P/RPatients(%)>10%2–10%<2%ReprintedfromExperimentalHematology,Volume35(4Supplement1),DeiningerMWN,Optimizing

therapyofchronicmyeloidleukemia,144–154,Copyright(2007),withpermissionfromElsevier.BCR-ABL激酶的突變頻率024681012141618M244VL248VG250A32突變患者(%)不同治療策略的突變分類尼洛替尼達沙替尼?T315I14DDM351T12AAG250E12AAF359V9CAM224V9AAY253H8CAE255K7CBH396R7AAF317L6ACE355G4AAQ252H4BBE255V4CBE459K4AAF486S3AAL248V3AAD276G3AAE279K3AAY253F2BAF359C2CAF359I2BAA對TKI敏感B臨床證據(jù)顯示敏感性降低，但突變存在對臨床決策無影響C臨床證據(jù)強烈推薦替代TKI治療D二代TKI無效伊馬替尼治療后對于各期CML或Ph+ALL進行突變檢測（n=386)BranfordS,etal.Blood2009;114:5426–35達沙替尼、尼洛替尼對突變位點有效性對比F317L：尼洛替尼療效優(yōu)于達沙替尼F359V、F359C、F359I、Y253H、E255K、E255V、Y253F：達沙替尼療效優(yōu)于尼洛替尼T315I：兩者均無效突變患者(%)不同治療策略的突變分類尼洛替尼達沙替尼?T3突變患者(%)M244v16Y253H14G250E11F359C/V/I10T315I10E255K8M351T5E355A/G5H396R5D276G5E450G/A3F317L1L384M1A397P1E279Y1L298V1I418V1E453L1E455K1E459K1YaZhenQin,BinJiang,QianJiangetal.AnnHematol(2011)90:47–52最常見少見伊馬替尼治療后對于各期進行突變檢測（n=127)紫色：僅對nilotinib不敏感綠色：僅對dasatinib不敏感紅色：對二代TKI不敏感黑色：對二代TKI都敏感中國的數(shù)據(jù)顯示：42%發(fā)生突變的患者可能對nilotinib不敏感；11%發(fā)生突變的患者對dasatinib不敏感中國突變數(shù)據(jù)突變患者(%)M244v16Y253H14G250E11F34中國指南二線治療選擇中國指南二線治療選擇35達沙替尼適用于對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成人患者尼洛替尼適用于對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性期和加速期慢性粒細胞白血病(CML)成人患者二代TKI藥品說明書區(qū)別達沙替尼、尼洛替尼說明書適應癥描述對比達沙替尼適用于對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性（36TKIs類藥物的抑制各靶點的強度IC50（nM）BCR-ABLSrcC-kitPDGFR伊馬替尼221＞10009972尼洛替尼20＞100020975達沙替尼1.80.1182.9尼洛替尼、達沙替尼抑制BCR-ABL激酶強度高于伊馬替尼達沙替尼對BCR-ABL的抑制作用最強，對Src激酶作用遠高于伊馬替尼及尼洛替尼TKIs類藥物的抑制各靶點的強度IC50（nM）BCR-AB37三、異基因造血干細胞移植自20世紀末伊馬替尼應用于CML的治療，TKI逐漸取代allo-HSCT成為CML治療的一線方案。但作為目前唯一可治愈CML的治療方案，allo-HSCT仍廣泛應用于CML的治療在TKI治療時代，應當準確評估患者疾病狀態(tài)，充分考慮TKI與allo-HSCT治療對患者的風險與生存獲益，結合患者的治療意愿進行治療方案的選擇三、異基因造血干細胞移植自20世紀末伊馬替尼應用于CML的治38Allo-HSCT患者篩選原則新診斷的兒童和青年CML患者慢性期患者如果Sokal評分高危而歐洲骨髓移植登記組(EBMT)移植風險積分≤2，且有HLA相合供者，可以選擇一線allo．HSCT治療對于標準的伊馬替尼洽療失敗的慢性期患者，可根據(jù)患者的年齡和意愿考慮行allo-HSCT在伊馬替尼治療中任何時候出現(xiàn)BCR—ABL基因T315I突變的患者，首選allo-HSCT對第二代TKI治療反應欠佳、失敗或不耐受的所有患者，應盡早考慮allo-HSCT加速期或急變期的患者。中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)Allo-HSCT患者篩選原則新診斷的兒童和青年CML患者中39四、干擾素治療在CML的TKI治療時代，曾經的allo-HSCT以外的最佳治療選擇——干擾素為基礎的治療方案逐步成為二三線選擇。結合中國的實際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎的方案：（1）TKI耐藥、不耐受且不適合allo—HSCT的CML慢性期患者；（2）各種原因暫時無法應用TKI治療的或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。四、干擾素治療在CML的TKI治療時代，曾經的allo-HS40五、TKI治療期間的妊娠管理動物實驗證實，伊馬替尼、尼洛替尼以及達沙替尼具有生殖毒性，而無遺傳毒性男性CML患者服用TKI期間配偶受孕所生子女無增加先天畸形的風險，女性患者服用TKI期間意外妊娠者絕大部分在發(fā)現(xiàn)懷孕后停藥，多數(shù)妊娠結果良好，但大宗病例的報道顯示，有近10％的畸胎率分子量較大、不易透過血—胎盤屏障的干擾素α已被較多文獻確認為各期妊娠患者的安全選擇1.PreudhommeC，GuilhotJ，NicoliniFE，eta1．Imatinibpluspeginterferonalfa-2ainchronicmyeloidleukemia．NEnglJMed．2010，363：2511-2521．2.HensleyML，F(xiàn)ordJm．Imatinibtreatment：specificissuesrelatedtosafety，fertility，andpregnancy．SeminHematol，2003，40(2Suppl2)：21-25．五、TKI治療期間的妊娠管理動物實驗證實，伊馬替尼、尼洛替尼41CML患者妊娠處理原則妊娠期間確診CML的患者：育齡期婦女發(fā)生CML并處于加速期或急變期的患者，建議立即終止妊娠，并立即開始TKI和(或)化療多數(shù)專家認為，女性患者在伊馬替尼治療期間應該避孕并避免哺乳伊馬替尼治療期間男性患者配偶妊娠的安全性已得到國際上廣泛認可，一般情況下男性患者為使配偶受孕無需停藥CML患者妊娠處理原則妊娠期間確診CML的患者：育齡期婦女發(fā)42慢性髓細胞白血病診斷與治療課件43慢性髓細胞白血病診斷與治療慢性髓細胞白血病診斷與治療44內容提要慢性髓細胞白血概述酪氨酸激酶抑制劑治療異基因造血干細胞移植干擾素治療內容提要慢性髓細胞白血概述45一、血液疾病.白血病定義：是一起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病。俗稱血癌。瘤細胞特點：增殖失控、分化障礙、凋亡受阻。白血病細胞大量增生累積，浸潤正常組織和器官，而正常造血受抑制病因和發(fā)病機制：病毒、化學因素、電離輻射、遺傳因素等淋系髓系AMLALLCLLCML一、血液疾病.白血病定義：淋系髓系AMLAL46慢性髓細胞性白血病-

慢性髓細胞白血?。–ML），又稱慢粒，是一種發(fā)生在多功能造血干細胞上的惡性髓系增生性疾病。絕大多數(shù)患者以慢性期起病，常無癥狀，或因偶然體檢發(fā)現(xiàn)白細胞增高或左上腹包塊而查出本病。常見癥狀包括乏力、食欲不振、腹部脹滿、盜汗和體重降低。

CML占成人白血病的15%，中國年發(fā)病率為0.36~0.55/10萬西方國家CML中位發(fā)病年齡為67歲，中國為45~50歲，見于所有年齡組人群概念流行病學慢性髓細胞性白血病-慢性髓細胞白血?。–ML），又稱慢粒，4748CML：生物學特性費城（Ph）染色體

-9號和22號染色體易位產生的縮短的22號染色體BCR-ABL基因

-

易位產生2個新的基因

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BCR-ABL位于22q-(Ph染色體)

-

ABL-BCR位于9q+(有轉錄活性，但是無功能)5CML：生物學特性費城（Ph）染色體4849費城（Ph）染色體6費城（Ph）染色體4950BCR-ABL基因結構1.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,KantarjianHM.AnnInternMed.1999;131:207-219.2.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,etal

NEnglJMed.1999;341:164-172.BCR-ABL基因由22號染色體上的BCR基因和9號染色體上的ABL基因經易位融合而成。7BCR-ABL基因結構1.FaderlS,Talpa50CML發(fā)病機制激酶結構域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3這些活化的蛋白可啟動一系列的信號傳導通路最終導致白血病細胞的增殖誘導細胞增殖抑制細胞調亡改變黏附通路PPPADPPPPPPATPSIGNALINGBcr-AblSubstrateEffectorSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.CML發(fā)病機制激酶結構域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3PP51BCR有3種不同斷裂點，分別與ABL基因融合而成P210bcr-abl、P190bcr-abl、P230bcr-abl，這些癌蛋白是絕大多數(shù)慢性期CML表型異常的根源p190bcr-abl：兒童ALL和50%成人ALL,bcrexon1與c-ablexon2融合p210bcr-abl：CML和其他50%的成人ALL,bcrexon2或3融合到c-ablexon2BCR-ABL融合基因BCR/ABL融合基因的差異BCR有3種不同斷裂點，分別與ABL基因融合而成P210bc52TakenfromMichaelMauropresentation,ASCO2010CML臨床研究歷史1845186518791903195319651968198320012006-7首次描述CMLFowler’ssolution:

1%arsenictrioxideStaining

methods

forbloodRadiotherapyBusulfanHydroxyureaBMTInterferonimatinibSprycel

nilotinib1960:Novell&Hungerford描述Philadelphia染色體1973:JanetRowley發(fā)現(xiàn)9和22號染色體易位TakenfromMichaelMauroprese53CML治療發(fā)展史：進入TKI時代20012003200620072009伊馬替尼批準用于IFN-

治療失敗的CML患者達沙替尼批準用于伊馬替尼耐藥或不耐受CML患者的治療尼洛替尼批準用于伊馬替尼耐藥或不耐受CML患者的治療伊馬替尼批準用于新診斷CML患者治療ELN委員會推薦伊馬替尼作為CML-CP患者的一線治療

明確定義了緩解不滿意和對伊馬替尼治療失敗的定義ELN委員會更新其推薦3

達沙替尼和尼洛替尼推薦為對伊馬替尼不耐受，療效不滿意或治療失敗的治療選擇明確了對伊馬替尼療效滿意的定義2013NCCN、ELN和中國等多版指南進行更新，歐美指南均把達沙替尼列為一線選擇CML治療發(fā)展史：進入TKI時代2001200320062054CML-CP診斷與初始治療—中國指南癥狀體征：脾大情況血常規(guī)血生化檢查HLA配型骨髓穿刺及活檢骨髓評價原始細胞比例嗜堿性粒細胞比例細胞遺傳學分析分子遺傳學分析排除CML診斷伊馬替尼400mgQDPh-Bcr-Abl-成人慢性髓系白血病慢性期考慮治療方案：1.酪氨酸激酶抑制劑2.干細胞移植3.臨床試驗4.干擾素為主的方案Ph+Bcr-Abl+定期訪視中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)CML-CP診斷與初始治療—中國指南癥狀體征：脾大情況排除C55CML-CP診斷與初始治療—NCCN指南NCCNGuidelinesVersion3.2014ChronicMyelogenousLeukemiaNCCN指南將伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼并列為慢粒治療一線選擇CML-CP診斷與初始治療—NCCN指南NCCNGuide56慢性期（CP）1.外周血或骨髓中原始細胞<10%2.未達到診斷加速期或急變期的標準加速期（AP）符合下列任何一項：1.外周血或骨髓中原始細胞占10%~19%2.外周血中嗜堿性粒細胞≥20%3.與治療無關的持續(xù)血小板減少（PLT<100×109/L）或增高（PLT>1000×109/L）4.克隆演變5.進行性脾臟增大或白細胞計數(shù)增高急變期（BP）符合下列任何一項：1.外周血或骨髓中原始細胞≥20%2.骨髓活檢原始細胞聚集3.髓外原始細胞浸潤CML-分期中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)慢性期（CP）1.外周血或骨髓中原始細胞<10%加速期（AP57CML-預后評估通過Sokal預后積分公式評估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板計數(shù)/700]2-0.563)+0.0887(原始細胞-2.1)Sokal積分臨床意義低危中危高危<0.80.8~1.2>1.2中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)CML-預后評估通過Sokal預后積分公式評估：Sokal積58Bonifazietal.Blood.2001;98:3074.Kantarjianetal.Cancer.2003;97:1033.

主要目標治愈阻斷疾病進展達到CCyR

（消除Ph陽性染色體）分子學緩解（降低bcr-abl

轉錄本水平）其他目標血液學緩解消除癥狀CML的治療目標CCyR：completecytogeneticresponse完全細胞遺傳學緩解

Ph：Philadelphia.Bonifazietal.Blood.2001;9859二、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療1.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.2.中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)伊馬替尼imatinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，對Bcr-Abl酪氨酸激酶等靶點有特異性作用，本品是ATP的競爭性抑制劑，與ATP結合位點相結合，阻礙ATP與后者的結合，從而抑制蛋白激酶1。慢性期患者首選治療為TKI，推薦首選伊馬替尼400mg，每日1次。治療期間應定期監(jiān)測血液學、細胞及分子遺傳學反應2早期的分子學反應至關重要，特別是伊馬替尼治療3個月的BCR—ABL融合基因水平2二、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療1.Drukereta60TKI藥物簡介描述產品主要臨床試驗特點第一代伊馬替尼（Imatinib）IRIS安全，應用廣泛第二代尼洛替尼（Nilotinib）ENESTnd第二代TKI對大多數(shù)伊馬替尼耐藥的BCR-ABL激酶突變有效，但對于T315I突變均無效達沙替尼（Dasatinib）DASISION博舒替尼（Bosutinib）BELA第三代PonatinibPACE抑制所有突變位點，包括T315ITKI藥物簡介描述產品主要臨床試驗特點第一代伊馬替尼（Ima61血液學反應(HR)細胞遺傳學反應(CyR)分子學反應(MR)完全（CHR）血小板<450×109/L白細胞計數(shù)<10×109/L外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿粒細胞<5%無疾病癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量PCR監(jiān)測未監(jiān)測到Bcr-Abl轉錄本（國際化標準，IS）部分（PCyR）Ph+1%~35%主要（MMR）BCR-ABLIS≤0.1%次要（mCyR）Ph+36%~65%微?。╩iniCyR）Ph+66%~95%無Ph+>90%CML-CP治療反應定義血液學反應(HR)細胞遺傳學反應(CyR)分子學反應(MR)62監(jiān)測血液學反應細胞遺傳學反應分子學反應激酶突變分析監(jiān)測頻率每周進行一次，直至確認達到穩(wěn)定CHR隨后每1~3個月進行一次，除非有特殊要求每3~6個月進行一次，直至確認達到CCyR達CCyR后仍應每6~12個月監(jiān)測一次，持續(xù)2年，隨后每12個月進行一次；未獲得MMR患者BCR-ABL轉錄本升高1個數(shù)量級以上時每3個月進行一次，直至獲得穩(wěn)定MMR后可3~6個月一次若發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl轉錄本升高，應當每1~3個月監(jiān)測一次治療反應欠佳治療失敗時喪失已獲得的治療反應時監(jiān)測方法全血細胞計數(shù)（CBC）和外周血分類骨髓細胞遺傳學分析熒光原位雜交（FISH）法分析實時定量聚合酶鏈反應（Q-PCR）檢測Bcr-Abl轉錄本水平（國際化標準）聚合鏈反應擴增Bcr-Abl轉錄本后測序CML-CP治療反應監(jiān)測63監(jiān)測血液學反應細胞遺傳學反應分子學反應激酶突變分析監(jiān)每周進行分子學緩解細胞遺傳學緩解血液學緩解Ph染色體消失療效監(jiān)測的意義白細胞計數(shù)正常BCR/ABL融合基因基本消失監(jiān)測精度和特異性增高Ph染色體消失白細胞計數(shù)正常分子細胞遺傳學緩解血液學緩解Ph染色體消失療效監(jiān)測的意義白細64時間最佳反應次佳反應失敗3個月達到CHR基礎上至少達到mCyR（Ph+細胞≤65%）或BCR-ABLIS≤10%達到CHR但未達到mCyR（Ph+細胞66%~95%）或BCR-ABLIS>10%無任何CyR（Ph+細胞>95%）6個月至少達到PCyR（Ph+≤35%）或BCR-ABLIS≤10%達到mCyR但未達到PCyR（Ph+細胞36%~65%）或BCR-ABLIS>10%未達到mCyR（Ph+細胞>65%）12個月達到CCyR或BCR-ABLIS≤1%BCR-ABLIS>1%未達到CCyR（Ph+細胞>0%）18個月獲得MMR（BCR-ABLIS≤0.1%）未獲得MMR（BCR-ABLIS>0.1%）未達到CCyR任何時間穩(wěn)定或達到MMR喪失MMR，無伊馬替尼耐藥性BCR-ABL激酶區(qū)突變喪失CHR或CCyR，出現(xiàn)伊馬替尼或其他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎上其他克隆性染色體異常CML-CP-IM治療反應評價400mg/d伊馬替尼治療慢性細胞白血病慢性期患者治療反應評價標準注：CCR-完全血液學反應；mCyR-次要細胞遺傳學反應；PCyR-部分細胞遺傳學反應；CCyR-完全細胞遺傳學反應；CyR-細胞遺傳學反應；MMR-主要分子學反應；IS-國際標準化；TKI-酪氨酸激酶抑制劑時間最佳反應次佳反應失敗3個月達到CHR基礎上至少達到mCy654大指南一致推薦：3個月BCR-ABL<10%為最佳反應/療效滿意TKIs用于CML慢性期一線治療療效評估“療效滿意”指標2013中國指南1ELN20132ESMO20123NCCN201443個月-達到CHR基礎上-至少達到MinorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABLIS≤10%6個月-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或Ph+0-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%——12個月-達到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%-Ph+0%-或-BCR-ABL≤1%-達到CCyR（Ph+0%）18個月獲得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%——-達到CCyR（Ph+0%）任何時間-穩(wěn)定或達到MMR————1.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2013).

2.CourtesybyBaccaraniM,

3.BaccaraniM,etal.

AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii72-7.4

4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version2.2014）4大指南一致推薦：3個月BCR-ABL<10%為TKIs用于66治療反應評估治療方案調整最佳治療反應——繼續(xù)400mg/d伊馬替尼次佳治療反應評價患者依從性；評價藥物相互作用；BCR-ABL激酶突變分析更換第二代TKI；繼續(xù)400mg/d伊馬替尼治療失敗評價患者依從性；評價藥物相互作用；BCR-ABL激酶突變分析更換第二代TKI；SCT評估；臨床試驗不耐受——更換第二代TKI；SCT評估；臨床試驗伊馬替尼CML-CP治療劑量調整400mg/d伊馬替尼治療慢性細胞白血病慢性期患者劑量調整注：TKI-酪氨酸激酶抑制劑；SCT-干細胞移植中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013年版)治療反應評估治療方案調整最佳治療反應——繼續(xù)400mg/d伊67CML-AP&BP初始治療伊馬替尼600mgQDCML加速期病情回復至慢性期Allo-HSCT(如可行)臨床試驗(如可行)1.繼續(xù)使用伊馬替尼治療2.Allo-HSCT(如可行)伊馬替尼600mgQD病情回復至慢性期臨床試驗(如可行)1.Allo-HSCT(如可行)2.無條件者繼續(xù)應用伊馬替尼或化療CML急變期CML-AP&BP初始治療伊馬替尼CML加速期病情回復至慢性68伊馬替尼治療CML療效明確010203040506070809010001224364860728496108%Alive從隨機分組開始的時間（月）生存:只考慮CML相關死亡

總生存預估8年總生存率為

85%

(僅考慮CML相關死亡，8年總生存率為93%)Deiningeretal.,ASH2009PosterpresentationIRIS研究---8年報告（總生存率）伊馬替尼治療CML療效明確0102030405060708069伊馬替尼治療CML耐藥分類原發(fā)性耐藥

未能達到有意義的血液學或細胞遺傳學緩解

繼發(fā)性耐藥

在首度緩解后又進行性出現(xiàn)白血病細胞，又稱為“獲得性”伊馬替尼耐藥MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.伊馬替尼治療CML耐藥分類原發(fā)性耐藥MeloJV,et70CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率總耐藥發(fā)生率隨疾病進展而升高伊馬替尼耐藥%LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2005;103:1659-1669慢性期（400mg）（n=139）加速期（400-600mg）（n=80）髓樣變期（400-600mg）（n=76）CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率總耐藥發(fā)生率隨疾病進展而升71隨著治療時間的增加，伊馬替尼耐藥增加11.BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.與治療時間相關的伊馬替尼耐藥發(fā)生率隨著治療時間的增加，伊馬替尼耐藥增加11.Branford72中國CML患者的伊馬替尼耐藥情況中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血病發(fā)病狀況及目前診斷治療模式調查分析，王建祥等，ChinJHematol,2009,vol.30,No.11中國CML患者的伊馬替尼耐藥情況中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血7374已知的伊馬替尼耐藥機理BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.WeisbergE,GriffinJD.Blood.2000;95:3498-3505.DonatoNJ,WuJY,StapleyJ,etal.Blood.2003;101:690-698.耐藥機制BCR-ABL激酶域突變BCR-ABL過表達其它癌性信號通路激活獲得/原發(fā)突變P環(huán)活化環(huán)其它位點SRC通路激活Lyn和HCK激活IM無法結合31已知的伊馬替尼耐藥機理BranfordS,Rudzk024681012141618M244VL248VG250A/EQ252E/H/RY253F/HE255K/VD276GF311LT315IF317LG321EM351TE352GE355D/GF359A/C/VH396P/RPatients(%)>10%2–10%<2%ReprintedfromExperimentalHematology,Volume35(4Supplement1),DeiningerMWN,Optimizing

therapyofchronicmyeloidleukemia,144–154,Copyright(2007),withpermissionfromElsevier.BCR-ABL激酶的突變頻率024681012141618M244VL248VG250A75突變患者(%)不同治療策略的突變分類尼洛替尼達沙替尼?T315I14DDM351T12AAG250E12AAF359V9CAM224V9AAY253H8CAE255K7CBH396R7AAF317L6ACE355G4AAQ252H4BBE255V4CBE459K4AAF486S3AAL248V3AAD276G3AAE279K3AAY253F2BAF359C2CAF359I2BAA對TKI敏感B臨床證據(jù)顯示敏感性降低，但突變存在對臨床決策無影響C臨床證據(jù)強烈推薦替代TKI治療D二代TKI無效伊馬替尼治療后對于各期CML或Ph+ALL進行突變檢測（n=386)BranfordS,etal.Blood2009;114:5426–35達沙替尼、尼洛替尼對突變位點有效性對比F317L：尼洛替尼療效優(yōu)于達沙替尼F359V、F359C、F359I、Y253H、E255K、E255V、Y253F：達沙替尼療效優(yōu)于尼洛替尼T315I：兩者均無效突變患者(%)不同治療策略的突變分類尼洛替尼達沙替尼?T3突變患者(%)M244v16Y253H14G250E11F359C/V/I10T315I10E255K8M351T5E355