免疫缺陷繼發(fā)腫瘤Kaposi肉瘤課件

第三十章逆轉(zhuǎn)錄病毒(Retroviridae)是一組含有逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒科RNA腫瘤病毒亞科——人類嗜T細(xì)胞病毒（HTLV）泡沫病毒亞科——與人類疾病無關(guān)慢病毒亞科——人類免疫缺陷病毒（HIV）第三十章逆轉(zhuǎn)錄病毒(Retroviridae)是一組含有逆共同特性病毒球形，直徑80-120nm，有包膜，表面有刺突核酸為兩條相同的單鏈正鏈RNA（二聚體），3個(gè)結(jié)構(gòu)基因(5’-gag-pol-env-3’)核心含逆轉(zhuǎn)錄酶和核酸內(nèi)切酶等，參與逆轉(zhuǎn)錄和整合作用核衣殼為D型粒子通過DNA中間型進(jìn)行復(fù)制，RNA-cDNA-dsDNA，整合于細(xì)胞染色體成前病毒，可隨細(xì)胞分裂共同特性病毒球形，直徑80-120nm，有包膜，表面有刺突HIV&AIDS人類免疫缺陷病毒

HIV=

HumanImmunodeficiencyVirus艾滋病=獲得性免疫缺陷綜合征

AIDS=Acquired

Immuno-DeficiencySyndromeHIV&AIDS人類免疫缺陷病毒免疫缺陷繼發(fā)腫瘤Kaposi肉瘤課件全球艾滋病傳播途徑和比例傳播形式性傳播血液傳播垂直傳播同性異性輸血/血制品靜脈吸毒母嬰傳播比例(%)10705-105-1010全球艾滋病傳播途徑和比例傳播形式性傳播血液傳播垂直傳播同性異中國艾滋病流行形勢波及范圍廣、全國低流行、局部高流行1-100101-500501-10001001-50005001-10000>10000中國艾滋病流行形勢波及范圍廣、全國低流行、局發(fā)現(xiàn)歷史1981年6月美國CDC首次報(bào)道了5例（LosAngeles）不明原因卡氏肺孢蟲肺炎病例，患者都是同性戀者，此前已知這些疾病僅見于免疫缺陷或抑制病人。這個(gè)報(bào)告立即得到全美許多醫(yī)生的響應(yīng)，他們在近兩年來陸續(xù)也在許多年青患者中看到大量難以解釋的疾病，如原蟲CNS感染、淋巴腺病、惡性腫瘤（如卡波氏肉瘤），這些病例后被稱為獲得性免疫缺陷綜合癥（AquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS）發(fā)現(xiàn)歷史1981年6月美國CDC首次報(bào)道了5例（LosAn發(fā)現(xiàn)歷史1983年和1984年從AIDS患者分離到病毒，稱為淋巴腺病相關(guān)病毒（Lymphadenopathy-associatedvirus，LAV）、人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒III型（HumanT-lymphotrophicvirustypeIII，HTLV-III）和AIDS相關(guān)病毒（AIDS-relatedretrovirus，ARV）。后發(fā)現(xiàn)是同一種病毒，故于1986年正式稱為人類免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV）發(fā)現(xiàn)歷史1983年和1984年從AIDS患者分離到病毒，稱為分型（type）在西非也分離到引起AIDS的另一株逆轉(zhuǎn)錄病毒，其核酸與前者的差異超過40%，于是將HIV分兩型HIV-1：流行于世界各地HIV-2：只流行于非洲HIV-1毒力>HIV-2分型（type）在西非也分離到引起AIDS的另一株逆轉(zhuǎn)錄病毒電鏡下的HIV

外膜一）生物學(xué)特性1、形態(tài)和結(jié)構(gòu)形態(tài)：HIV呈球形，直徑100-120nm核電鏡下的HIV外膜一）生物學(xué)特性1、形態(tài)和結(jié)構(gòu)核病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶等核衣殼蛋白p7衣殼蛋白p24

gp120：表面包膜糖蛋白gp41：跨膜包膜糖蛋白外層:脂雙層包膜+刺突

內(nèi)層:p17內(nèi)膜蛋白

核心:致密柱狀核心HIV結(jié)構(gòu)病毒RNAgp120：表面包膜糖蛋白外層:脂雙層包膜+刺衣殼蛋白p24p17內(nèi)膜蛋白核衣殼蛋白p7逆轉(zhuǎn)錄酶gp41gp120RNA脂雙層包膜結(jié)構(gòu)衣殼蛋白p24p17內(nèi)膜蛋白核衣殼蛋白p7逆轉(zhuǎn)錄酶gp41g9.2kb,LTR（longterminalrepeat）(5’,3’-end)3structuregenes:gag,pol,env6regulatorgenes:tat,rev,nef,vpu,vpr,vif9.2kb,LTR（longterminalrepeStrucutreGenesGeneProteinFunctiongagP24,p7Nucleocapsidp17MatrixpolReversetranscriptaseTranscribesRNAgenomeintoDNAProteaseCleavesprecusorpolypeptidesIntegraseIntegratesviralDNAintohostcellDNAenvgp120AttachmenttoCD4proteingp41FusionwithhostcellStrucutreGenesGeneProteinFuncTAT(p14):Trans-ActivatorofTranscriptionREV(p19):RegulatorofVirionproteinexpressionNEF:NegativeRegulatoryFactorregulatorgenesVIF:VirionInfectivityFactorVPU:ViralProteinUVPR:ViralProteinRTAT(p14):Trans-ActivatorofNEFproteinNef蛋白對HIV的的復(fù)制具有正向調(diào)控作用

激活CD4淋巴細(xì)胞，有利于HIV在細(xì)胞內(nèi)的增殖

增加病毒感染性和RNA的合成

下調(diào)CD4分子和MHC分子的表達(dá)，減少細(xì)胞膜表面的數(shù)量，

有利于HIV感染細(xì)胞在體內(nèi)生存

阻止受HIV感染細(xì)胞的凋亡Nef蛋白是促進(jìn)HIV感染發(fā)展到AIDS的必須因子Nef蛋白缺少，病人存活期就延長NEFproteinNef蛋白對HIV的的復(fù)制具有正向調(diào)控HIVreceptor

巨細(xì)胞定向性(M株)：

感染單核-巨噬細(xì)胞，合胞體形成能力弱，CCR5T細(xì)胞定向性(T株)：

感染T細(xì)胞，合胞體形成能力高，CXCR4雙定向性：

能感染巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，CCR5和CXCR4輔受體：根據(jù)靶細(xì)胞將HIV分為3類：主受體：CD4分子HIVreceptor巨細(xì)胞定向性(M株)：輔受體：根據(jù)HIVreceptor

HIVreceptor輔受體的作用HIV表面的gp120與靶細(xì)胞的CD4分子結(jié)合

立體構(gòu)型發(fā)生改變—V3區(qū)和輔受體反應(yīng)

使gp41發(fā)生活化貫入細(xì)胞膜

使HIV包膜與細(xì)胞膜發(fā)生融合，進(jìn)入細(xì)胞發(fā)生感染CCR5基因內(nèi)32個(gè)堿基缺失的等位基因攜帶者對HIV感染有很強(qiáng)的抵抗性

阻止CCR5與M株病毒的結(jié)合，能預(yù)防感染，阻止疾病的進(jìn)展輔受體的作用HIV表面的gp120與靶細(xì)胞的CD4分子結(jié)合2、HIV的生活周期

核衣殼進(jìn)入細(xì)胞脫殼釋放出病毒RNA以病毒RNA為模板，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用產(chǎn)生負(fù)鏈DNA，形成RNA:DNA中間體

RNaseH水解親代RNA，由負(fù)鏈DNA復(fù)制正鏈DNA雙鏈DNA進(jìn)入核內(nèi)，整合到細(xì)胞染色體形成前病毒病毒活化時(shí)由DNA轉(zhuǎn)錄形成病毒RNA和mRNA，在核蛋白體上轉(zhuǎn)譯病毒結(jié)構(gòu)蛋白，與病毒RNA裝配成子代病毒出芽釋放增殖周期包括5個(gè)階段2、HIV的生活周期核衣殼進(jìn)入細(xì)胞脫殼釋放出病毒RNA增免疫缺陷繼發(fā)腫瘤Kaposi肉瘤課件裝配成核衣殼病毒RNARNA:DNA雙鏈DNA雙鏈DNA整合到宿主細(xì)胞基因組中形成前病毒RNAmRNA子代病毒的基因組子代病毒蛋白以出芽的方式釋放裝配成核衣殼病毒RNAHIV對理化因素的抵抗力不強(qiáng)，對熱敏感：56℃加熱30min對消毒劑敏感：0.5%次氯酸納、10%漂白粉、70%乙醇、0.3%過氧化氫、1%戊二醛等消毒劑處理10分鐘室溫（20-22℃）可存活7d，γ射線和UV不能滅活病毒3、抵抗力一）生物學(xué)特性HIV對理化因素的抵抗力不強(qiáng)，3、抵抗力一）生物學(xué)特性HIV僅感染表面有CD4受體的細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室中常用正常人T細(xì)胞分離病毒。感染病毒的細(xì)胞出現(xiàn)CPE。動(dòng)物模型可用HIV感染恒河猴和黑猩猩。（癥狀與人AIDS不同）4.培養(yǎng)特性一）生物學(xué)特性HIV僅感染表面有CD4受體的細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室中常用正常人T細(xì)胞出芽病毒反轉(zhuǎn)錄病毒出芽病毒反高度變異性env基因變異率最高(1‰)gp120由易變區(qū)(V1-V5)和恒定區(qū)(C1-C4)組成變異區(qū)的AA序列高度變異

影響與宿主細(xì)胞的親嗜性和病毒的抗原性逃避宿主免疫系統(tǒng)對病毒的清除根據(jù)env基因?qū)IV-1分為3個(gè)組12個(gè)亞型5.病毒變異一）生物學(xué)特性高度變異性5.病毒變異一）生物學(xué)特性1.傳染源a）HIV無癥狀攜帶者b）艾滋病患者其外周血、精液、陰道分泌物、乳汁、唾液、腦脊液、骨髓等標(biāo)本中均可分離到病毒。二）致病性和免疫性1.傳染源a）HIV無癥狀攜帶者b）艾滋病患者2）血液傳播：醫(yī)源性吸毒者1）性傳播：STD之一同性戀異性戀3）母嬰傳播：胎盤產(chǎn)道哺乳二）致病性和免疫性2、傳播途徑2）血液傳播：醫(yī)源性3、HIV的致病特點(diǎn)和機(jī)理HIV感染和致病的主要特點(diǎn)是能選擇性地侵犯表達(dá)CD4分子的細(xì)胞，引起以CD4+

細(xì)胞缺陷和功能障礙為主的嚴(yán)重免疫缺陷。CD4+

細(xì)胞主要是Th細(xì)胞，也包括單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、皮膚的朗格漢斯細(xì)胞及腸道粘膜的杯狀、柱狀上皮細(xì)胞等少量表達(dá)CD4分子的細(xì)胞。二）致病性和免疫性3、HIV的致病特點(diǎn)和機(jī)理HIV感染和致病的主要特點(diǎn)是能選擇1).子代病毒出芽釋放導(dǎo)致細(xì)胞被破壞1).子代病毒出芽釋放導(dǎo)致細(xì)胞被破壞細(xì)胞毒性

T細(xì)胞2).特異性細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)細(xì)胞毒性T細(xì)胞2).特異性細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)細(xì)胞融合被感染的CD4+

細(xì)胞gp120陽性未感染的CD4+細(xì)胞gp120陰性gp120CD43).融合形成多核巨細(xì)胞，其壽命明顯縮短細(xì)胞融合被感染的CD4+細(xì)胞未感染的CD4+細(xì)胞gp12凋亡小體受染CD4+細(xì)胞4).HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡凋亡小體受染CD4+細(xì)胞4).HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡5).HIV誘導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答

gp41與細(xì)胞膜上MHCII類分子有同源性，誘導(dǎo)產(chǎn)生具有交叉反應(yīng)的自身抗體，導(dǎo)致T細(xì)胞損傷。6).HIV超抗原成分的致病作用

HIV基因編碼產(chǎn)物有超抗原樣作用：①作為T細(xì)胞的強(qiáng)活化劑，過度激活T細(xì)胞，最終導(dǎo)致T細(xì)胞無能反應(yīng)或細(xì)胞死亡；②激活多克隆B細(xì)胞，造成B細(xì)胞功能紊亂。5).HIV誘導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答6).HIV超抗原成分的致HIV感染人體后分為四期：原發(fā)感染急性期無癥狀潛伏期艾滋病相關(guān)綜合癥艾滋病4.感染過程二）致病性和免疫性潛伏期長，5-15年，平均10年HIV感染人體后分為四期：原發(fā)感染急性期無癥狀潛伏期艾滋病相病毒增殖和釋放——病毒血癥血液中可檢出HIV及p24抗原發(fā)熱、咽炎、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大、皮膚斑丘疹和黏膜潰瘍等自限性癥狀持續(xù)3-14天后癥狀可自然消失4.感染過程——原發(fā)感染急性期病毒增殖和釋放——病毒血癥4.感染過程——原發(fā)感染急性期臨床上沒有癥狀血清中能檢出HIV及HIV核心蛋白和包膜蛋白抗體有傳染性持續(xù)2-10年或更長，平均5年4.感染過程——潛伏期臨床上沒有癥狀4.感染過程——潛伏期機(jī)體受到某些因素激發(fā)HIV在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制并造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性損害患者出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱、體重下降、疲乏、慢性腹瀉和持續(xù)性淋巴結(jié)腫大等癥狀4.感染過程——艾滋病相關(guān)綜合癥機(jī)體受到某些因素激發(fā)4.感染過程——艾滋病相關(guān)綜合癥5種典型表現(xiàn)體質(zhì)性疾?。喊滩∠嚓P(guān)綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、癲癇、進(jìn)行性癡呆、下肢癱瘓等嚴(yán)重的細(xì)胞免疫缺陷，出現(xiàn)各種機(jī)會型病原體感染：免疫缺陷繼發(fā)腫瘤：Kaposi肉瘤、淋巴瘤等免疫缺陷并發(fā)的其他疾病：慢性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎4.感染過程——艾滋病5種典型表現(xiàn)體質(zhì)性疾?。喊滩∠嚓P(guān)綜合癥4.感染過程——艾滋AIDS的標(biāo)志性疾病AIDS患者死亡的重要原因之一，涉及多種病原體：細(xì)菌（結(jié)核分枝桿菌、肺炎鏈球菌）病毒（皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒）真菌（白色念珠菌、隱球菌、肺孢子菌）寄生蟲（弓形蟲、隱孢子蟲、微孢子蟲）AIDS的標(biāo)志性疾病AIDS患者死亡的重要原因之一，涉及多種卡氏肺孢子菌肺炎卡氏肺囊蟲在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟卡氏肺孢子菌肺炎卡氏肺囊蟲在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗鵝口瘡念珠菌性肺炎鵝口瘡念珠菌性肺炎CD4+T細(xì)胞的數(shù)目：減少到200細(xì)胞/ul以下，將進(jìn)入全面崩潰的艾滋病P24蛋白的含量：P24蛋白的含量代表病毒數(shù)5.判斷病情的標(biāo)志二）致病性和免疫性CD4+T細(xì)胞的數(shù)目：5.判斷病情的標(biāo)志二）致病性和免疫性組織中炎癥反應(yīng)少，病原繁殖多淋巴結(jié)病變：反應(yīng)性病變：濾泡增殖性淋巴結(jié)腫腫瘤性病變：kaposi肉瘤、其他淋巴瘤胸腺病變：萎縮性、退行性、炎性病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的灶性壞死，血管周圍炎性浸潤和脫髓鞘改變5.臨床表現(xiàn)——病理解剖二）致病性和免疫性組織中炎癥反應(yīng)少，病原繁殖多5.臨床表現(xiàn)——病理解剖二）致病肺部：卡氏肺孢子蟲肺炎和巨細(xì)胞病毒肺炎。起病隱匿，以發(fā)熱、干咳、和漸進(jìn)性呼吸困難為主胃腸道：口腔炎、食管炎或潰瘍；腹瀉和體重減輕；肛周皰疹病毒感染和皰疹性直腸炎，肝臟受累，肝腫大和ALT神經(jīng)系統(tǒng)：機(jī)會性感染；機(jī)會性腫瘤皮膚粘膜：卡氏肉瘤，口唇、外陰、肛周病毒感染，霉菌感染，口腔粘膜念珠菌感染眼部：弓形蟲、巨細(xì)胞病毒感染，kaposi肉瘤血液系統(tǒng)：血小板減少和粒細(xì)胞減少5.臨床表現(xiàn)二）致病性和免疫性肺部：卡氏肺孢子蟲肺炎和巨細(xì)胞病毒肺炎。起病隱匿，以發(fā)熱、干6、機(jī)體對病毒的免疫力

感染過程中機(jī)體可以產(chǎn)生多種抗體和細(xì)胞免疫，但不足以清除病毒。二）致病性和免疫性中和抗體——不能清除整合于細(xì)胞的前病毒細(xì)胞免疫——病毒變異、下調(diào)MHC表達(dá)6、機(jī)體對病毒的免疫力感染過程中機(jī)體可以產(chǎn)生多種抗體和細(xì)1、檢測抗體

ELISA是快速檢測HIV抗體的標(biāo)準(zhǔn)方法。2、檢測病毒及其組分病毒分離：正常人外周血單核細(xì)胞檢測HIV的P24蛋白：病毒感染的急性期出現(xiàn)，潛伏期常為陰性，病情發(fā)展至艾滋病癥狀出現(xiàn)時(shí)又可檢出。3、檢測病毒核酸

三）微生物學(xué)檢查法1、檢測抗體三）微生物學(xué)檢查法AIDS的實(shí)驗(yàn)室診斷檢查法目的血清學(xué)ELISA初步篩選乳膠凝集法WB確認(rèn)檢驗(yàn)免疫熒光反應(yīng)病毒RNART-PCR檢測血液中的病毒P24抗原感染的早期指標(biāo)病毒分離不易進(jìn)行CD4:CD8與HIV癥狀相關(guān)AIDS的實(shí)驗(yàn)室診斷檢查法目的血清學(xué)ELISA初步篩選乳膠凝HIV感染過程中HIV抗原和相關(guān)抗體及CD4+細(xì)胞的變化HIV感染過程中HIV抗原和相關(guān)抗體及CD4+細(xì)胞的變化病毒數(shù)量預(yù)測生存時(shí)間HIV-1的數(shù)量（ml）生存期（年）1病毒數(shù)量預(yù)測生存時(shí)間HIV-1的數(shù)量（ml）生存期（年）1（1）預(yù)防HIV感染綜合措施（2）疫苗的研究（3）抗病毒治療四）防治原則（1）預(yù)防HIV感染綜合措施四）防治原則（1）預(yù)防HIV感染的綜合措施

①開展廣泛的宣傳教育②控制傳染源建立HIV感染的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)③切斷傳播途徑加強(qiáng)血源和移植器官的篩選與管理；加強(qiáng)血制品的檢驗(yàn)檢疫等。四）防治原則（1）預(yù)防HIV感染的綜合措施四）防治原則基因工程疫苗人工合成疫苗重組活疫苗HIV突變株疫苗（2）疫苗的研制四）防治原則基因工程疫苗（2）疫苗的研制四）防治原則

一個(gè)病人體內(nèi)病毒氨基酸序列的變化為

1-6‰變化最大的蛋白是gp120病毒多態(tài)性HIV從感染患者到出現(xiàn)臨床癥狀，病毒已發(fā)生很大變化一個(gè)病人體內(nèi)病毒氨基酸序列的變化為1-6‰病毒多態(tài)性HI對HIV感染的治療，目前使用多種藥物的綜合治療，以防止耐藥的發(fā)生。臨床用于治療艾滋病的藥物主要有三類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑（3）抗病毒治療

四）防治原則對HIV感染的治療，目前使用多種藥物的綜合治療，以防止耐藥的特異性抗病毒治療AIDS對癥治療抗腫瘤治療機(jī)會性感染治療免疫治療心理關(guān)懷綜合治療HAART、機(jī)會性感染治療、中藥治療藥物療效評價(jià)1986年以前癥狀改善1986-1990癥狀+CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)1990年以后癥狀+CD4+病毒載量特異性抗病毒治療AIDS對癥治療抗腫瘤治療機(jī)會性感染治療免疫雞尾酒療法“雞尾酒”療法是把蛋白酶抑制劑與其他多種抗病毒藥劑混合使用，在艾滋病病毒剛侵入人體時(shí)下藥，每一種藥物針對艾滋病毒繁殖周期中的不同環(huán)節(jié)，從而抑制或殺滅艾滋病毒，從而使患者的發(fā)病時(shí)間延后數(shù)年。華裔科學(xué)家－何大一博士雞尾酒療法“雞尾酒”療法是把蛋白酶抑制劑與其他多種抗病毒藥劑高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(Highly

Active

Anti-Retroviral

Therapy,HAART)TwonucleosideanalogRTinhibitorsand1proteaseinhibitorNowalso:TwonucleosideanalogRTinhibitorsand1nonnucleosideHAART----cannotcureHIVinfection高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法AIDS的特點(diǎn)具有毀滅性，大部分會出現(xiàn)癥狀，皆無法擺脫死亡的結(jié)局為無癥狀感染發(fā)展至深度免疫抑制的連續(xù)過程仍有部分病人長期存活

缺乏對HIV的輔助受體nef蛋白缺乏AIDS相關(guān)疾病包括機(jī)會性感染、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病AIDS的特點(diǎn)具有毀滅性，大部分會出現(xiàn)癥狀，皆無法擺脫死亡的展望發(fā)達(dá)國家新的AIDS患者和死亡人數(shù)顯著下降，主要是應(yīng)用了有效的抗HIV藥物，高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）可顯著改善HIV感染者的預(yù)后和減少HIV母嬰傳播。進(jìn)一步發(fā)展新一代藥物仍是優(yōu)先解決的問題，開發(fā)阻止前病毒與細(xì)胞DNA整合的藥物是有效途徑病毒載體疫苗和基因工程包膜蛋白亞單位疫苗已進(jìn)入I期和II期臨床試用，二者聯(lián)合免疫獲得較好的效果。展望發(fā)達(dá)國家新的AIDS患者和死亡人數(shù)顯著下降，主要下列情況不傳播艾滋病一般接觸不傳播：握手、共餐、共用辦公用品等。不經(jīng)公共設(shè)施傳播：馬桶、電話、臥具、游泳池、公共浴池等咳嗽、打噴嚏不傳播蚊蟲叮咬不傳播下列情況不傳播艾滋病一般接觸不傳播：握手、共餐、共用辦公用品我們的敵人是艾滋病毒，而艾滋病毒感染者和艾滋病病人仍然是我們的朋友！我們的敵人是艾滋病毒，而艾滋病毒感染者和艾滋病病人仍然是我們?nèi)祟愂萒細(xì)胞病毒

（HumanT-celllymphotropicvirus,HTLV）HTLV大部分屬于RNA腫瘤病毒亞科，在感染細(xì)胞中不引起CPE，而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化并誘發(fā)腫瘤HTLV-1HTLV-2人類嗜T細(xì)胞病毒

（HumanT-celllymphot致病性HTLV-1引起成人T細(xì)胞白血病、HTLV-1型相關(guān)脊髓病和熱帶痙攣性下肢癱瘓HTLV-2引起毛細(xì)胞白血病和慢性CD4細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)輸血、注射、性交等方式水平傳播，或通過胎盤、產(chǎn)道、哺乳等方式垂直傳播感染后血清中可產(chǎn)生相應(yīng)抗體致病性HTLV-1引起成人T細(xì)胞白血病、HTLV-1型相關(guān)脊第三十章逆轉(zhuǎn)錄病毒(Retroviridae)是一組含有逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒科RNA腫瘤病毒亞科——人類嗜T細(xì)胞病毒（HTLV）泡沫病毒亞科——與人類疾病無關(guān)慢病毒亞科——人類免疫缺陷病毒（HIV）第三十章逆轉(zhuǎn)錄病毒(Retroviridae)是一組含有逆共同特性病毒球形，直徑80-120nm，有包膜，表面有刺突核酸為兩條相同的單鏈正鏈RNA（二聚體），3個(gè)結(jié)構(gòu)基因(5’-gag-pol-env-3’)核心含逆轉(zhuǎn)錄酶和核酸內(nèi)切酶等，參與逆轉(zhuǎn)錄和整合作用核衣殼為D型粒子通過DNA中間型進(jìn)行復(fù)制，RNA-cDNA-dsDNA，整合于細(xì)胞染色體成前病毒，可隨細(xì)胞分裂共同特性病毒球形，直徑80-120nm，有包膜，表面有刺突HIV&AIDS人類免疫缺陷病毒

HIV=

HumanImmunodeficiencyVirus艾滋病=獲得性免疫缺陷綜合征

AIDS=Acquired

Immuno-DeficiencySyndromeHIV&AIDS人類免疫缺陷病毒免疫缺陷繼發(fā)腫瘤Kaposi肉瘤課件全球艾滋病傳播途徑和比例傳播形式性傳播血液傳播垂直傳播同性異性輸血/血制品靜脈吸毒母嬰傳播比例(%)10705-105-1010全球艾滋病傳播途徑和比例傳播形式性傳播血液傳播垂直傳播同性異中國艾滋病流行形勢波及范圍廣、全國低流行、局部高流行1-100101-500501-10001001-50005001-10000>10000中國艾滋病流行形勢波及范圍廣、全國低流行、局發(fā)現(xiàn)歷史1981年6月美國CDC首次報(bào)道了5例（LosAngeles）不明原因卡氏肺孢蟲肺炎病例，患者都是同性戀者，此前已知這些疾病僅見于免疫缺陷或抑制病人。這個(gè)報(bào)告立即得到全美許多醫(yī)生的響應(yīng)，他們在近兩年來陸續(xù)也在許多年青患者中看到大量難以解釋的疾病，如原蟲CNS感染、淋巴腺病、惡性腫瘤（如卡波氏肉瘤），這些病例后被稱為獲得性免疫缺陷綜合癥（AquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS）發(fā)現(xiàn)歷史1981年6月美國CDC首次報(bào)道了5例（LosAn發(fā)現(xiàn)歷史1983年和1984年從AIDS患者分離到病毒，稱為淋巴腺病相關(guān)病毒（Lymphadenopathy-associatedvirus，LAV）、人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒III型（HumanT-lymphotrophicvirustypeIII，HTLV-III）和AIDS相關(guān)病毒（AIDS-relatedretrovirus，ARV）。后發(fā)現(xiàn)是同一種病毒，故于1986年正式稱為人類免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV）發(fā)現(xiàn)歷史1983年和1984年從AIDS患者分離到病毒，稱為分型（type）在西非也分離到引起AIDS的另一株逆轉(zhuǎn)錄病毒，其核酸與前者的差異超過40%，于是將HIV分兩型HIV-1：流行于世界各地HIV-2：只流行于非洲HIV-1毒力>HIV-2分型（type）在西非也分離到引起AIDS的另一株逆轉(zhuǎn)錄病毒電鏡下的HIV

外膜一）生物學(xué)特性1、形態(tài)和結(jié)構(gòu)形態(tài)：HIV呈球形，直徑100-120nm核電鏡下的HIV外膜一）生物學(xué)特性1、形態(tài)和結(jié)構(gòu)核病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶等核衣殼蛋白p7衣殼蛋白p24

gp120：表面包膜糖蛋白gp41：跨膜包膜糖蛋白外層:脂雙層包膜+刺突

內(nèi)層:p17內(nèi)膜蛋白

核心:致密柱狀核心HIV結(jié)構(gòu)病毒RNAgp120：表面包膜糖蛋白外層:脂雙層包膜+刺衣殼蛋白p24p17內(nèi)膜蛋白核衣殼蛋白p7逆轉(zhuǎn)錄酶gp41gp120RNA脂雙層包膜結(jié)構(gòu)衣殼蛋白p24p17內(nèi)膜蛋白核衣殼蛋白p7逆轉(zhuǎn)錄酶gp41g9.2kb,LTR（longterminalrepeat）(5’,3’-end)3structuregenes:gag,pol,env6regulatorgenes:tat,rev,nef,vpu,vpr,vif9.2kb,LTR（longterminalrepeStrucutreGenesGeneProteinFunctiongagP24,p7Nucleocapsidp17MatrixpolReversetranscriptaseTranscribesRNAgenomeintoDNAProteaseCleavesprecusorpolypeptidesIntegraseIntegratesviralDNAintohostcellDNAenvgp120AttachmenttoCD4proteingp41FusionwithhostcellStrucutreGenesGeneProteinFuncTAT(p14):Trans-ActivatorofTranscriptionREV(p19):RegulatorofVirionproteinexpressionNEF:NegativeRegulatoryFactorregulatorgenesVIF:VirionInfectivityFactorVPU:ViralProteinUVPR:ViralProteinRTAT(p14):Trans-ActivatorofNEFproteinNef蛋白對HIV的的復(fù)制具有正向調(diào)控作用

激活CD4淋巴細(xì)胞，有利于HIV在細(xì)胞內(nèi)的增殖

增加病毒感染性和RNA的合成

下調(diào)CD4分子和MHC分子的表達(dá)，減少細(xì)胞膜表面的數(shù)量，

有利于HIV感染細(xì)胞在體內(nèi)生存

阻止受HIV感染細(xì)胞的凋亡Nef蛋白是促進(jìn)HIV感染發(fā)展到AIDS的必須因子Nef蛋白缺少，病人存活期就延長NEFproteinNef蛋白對HIV的的復(fù)制具有正向調(diào)控HIVreceptor

巨細(xì)胞定向性(M株)：

感染單核-巨噬細(xì)胞，合胞體形成能力弱，CCR5T細(xì)胞定向性(T株)：

感染T細(xì)胞，合胞體形成能力高，CXCR4雙定向性：

能感染巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，CCR5和CXCR4輔受體：根據(jù)靶細(xì)胞將HIV分為3類：主受體：CD4分子HIVreceptor巨細(xì)胞定向性(M株)：輔受體：根據(jù)HIVreceptor

HIVreceptor輔受體的作用HIV表面的gp120與靶細(xì)胞的CD4分子結(jié)合

立體構(gòu)型發(fā)生改變—V3區(qū)和輔受體反應(yīng)

使gp41發(fā)生活化貫入細(xì)胞膜

使HIV包膜與細(xì)胞膜發(fā)生融合，進(jìn)入細(xì)胞發(fā)生感染CCR5基因內(nèi)32個(gè)堿基缺失的等位基因攜帶者對HIV感染有很強(qiáng)的抵抗性

阻止CCR5與M株病毒的結(jié)合，能預(yù)防感染，阻止疾病的進(jìn)展輔受體的作用HIV表面的gp120與靶細(xì)胞的CD4分子結(jié)合2、HIV的生活周期

核衣殼進(jìn)入細(xì)胞脫殼釋放出病毒RNA以病毒RNA為模板，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用產(chǎn)生負(fù)鏈DNA，形成RNA:DNA中間體

RNaseH水解親代RNA，由負(fù)鏈DNA復(fù)制正鏈DNA雙鏈DNA進(jìn)入核內(nèi)，整合到細(xì)胞染色體形成前病毒病毒活化時(shí)由DNA轉(zhuǎn)錄形成病毒RNA和mRNA，在核蛋白體上轉(zhuǎn)譯病毒結(jié)構(gòu)蛋白，與病毒RNA裝配成子代病毒出芽釋放增殖周期包括5個(gè)階段2、HIV的生活周期核衣殼進(jìn)入細(xì)胞脫殼釋放出病毒RNA增免疫缺陷繼發(fā)腫瘤Kaposi肉瘤課件裝配成核衣殼病毒RNARNA:DNA雙鏈DNA雙鏈DNA整合到宿主細(xì)胞基因組中形成前病毒RNAmRNA子代病毒的基因組子代病毒蛋白以出芽的方式釋放裝配成核衣殼病毒RNAHIV對理化因素的抵抗力不強(qiáng)，對熱敏感：56℃加熱30min對消毒劑敏感：0.5%次氯酸納、10%漂白粉、70%乙醇、0.3%過氧化氫、1%戊二醛等消毒劑處理10分鐘室溫（20-22℃）可存活7d，γ射線和UV不能滅活病毒3、抵抗力一）生物學(xué)特性HIV對理化因素的抵抗力不強(qiáng)，3、抵抗力一）生物學(xué)特性HIV僅感染表面有CD4受體的細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室中常用正常人T細(xì)胞分離病毒。感染病毒的細(xì)胞出現(xiàn)CPE。動(dòng)物模型可用HIV感染恒河猴和黑猩猩。（癥狀與人AIDS不同）4.培養(yǎng)特性一）生物學(xué)特性HIV僅感染表面有CD4受體的細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室中常用正常人T細(xì)胞出芽病毒反轉(zhuǎn)錄病毒出芽病毒反高度變異性env基因變異率最高(1‰)gp120由易變區(qū)(V1-V5)和恒定區(qū)(C1-C4)組成變異區(qū)的AA序列高度變異

影響與宿主細(xì)胞的親嗜性和病毒的抗原性逃避宿主免疫系統(tǒng)對病毒的清除根據(jù)env基因?qū)IV-1分為3個(gè)組12個(gè)亞型5.病毒變異一）生物學(xué)特性高度變異性5.病毒變異一）生物學(xué)特性1.傳染源a）HIV無癥狀攜帶者b）艾滋病患者其外周血、精液、陰道分泌物、乳汁、唾液、腦脊液、骨髓等標(biāo)本中均可分離到病毒。二）致病性和免疫性1.傳染源a）HIV無癥狀攜帶者b）艾滋病患者2）血液傳播：醫(yī)源性吸毒者1）性傳播：STD之一同性戀異性戀3）母嬰傳播：胎盤產(chǎn)道哺乳二）致病性和免疫性2、傳播途徑2）血液傳播：醫(yī)源性3、HIV的致病特點(diǎn)和機(jī)理HIV感染和致病的主要特點(diǎn)是能選擇性地侵犯表達(dá)CD4分子的細(xì)胞，引起以CD4+

細(xì)胞缺陷和功能障礙為主的嚴(yán)重免疫缺陷。CD4+

細(xì)胞主要是Th細(xì)胞，也包括單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、皮膚的朗格漢斯細(xì)胞及腸道粘膜的杯狀、柱狀上皮細(xì)胞等少量表達(dá)CD4分子的細(xì)胞。二）致病性和免疫性3、HIV的致病特點(diǎn)和機(jī)理HIV感染和致病的主要特點(diǎn)是能選擇1).子代病毒出芽釋放導(dǎo)致細(xì)胞被破壞1).子代病毒出芽釋放導(dǎo)致細(xì)胞被破壞細(xì)胞毒性

T細(xì)胞2).特異性細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)細(xì)胞毒性T細(xì)胞2).特異性細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)細(xì)胞融合被感染的CD4+

細(xì)胞gp120陽性未感染的CD4+細(xì)胞gp120陰性gp120CD43).融合形成多核巨細(xì)胞，其壽命明顯縮短細(xì)胞融合被感染的CD4+細(xì)胞未感染的CD4+細(xì)胞gp12凋亡小體受染CD4+細(xì)胞4).HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡凋亡小體受染CD4+細(xì)胞4).HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡5).HIV誘導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答

gp41與細(xì)胞膜上MHCII類分子有同源性，誘導(dǎo)產(chǎn)生具有交叉反應(yīng)的自身抗體，導(dǎo)致T細(xì)胞損傷。6).HIV超抗原成分的致病作用

HIV基因編碼產(chǎn)物有超抗原樣作用：①作為T細(xì)胞的強(qiáng)活化劑，過度激活T細(xì)胞，最終導(dǎo)致T細(xì)胞無能反應(yīng)或細(xì)胞死亡；②激活多克隆B細(xì)胞，造成B細(xì)胞功能紊亂。5).HIV誘導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答6).HIV超抗原成分的致HIV感染人體后分為四期：原發(fā)感染急性期無癥狀潛伏期艾滋病相關(guān)綜合癥艾滋病4.感染過程二）致病性和免疫性潛伏期長，5-15年，平均10年HIV感染人體后分為四期：原發(fā)感染急性期無癥狀潛伏期艾滋病相病毒增殖和釋放——病毒血癥血液中可檢出HIV及p24抗原發(fā)熱、咽炎、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大、皮膚斑丘疹和黏膜潰瘍等自限性癥狀持續(xù)3-14天后癥狀可自然消失4.感染過程——原發(fā)感染急性期病毒增殖和釋放——病毒血癥4.感染過程——原發(fā)感染急性期臨床上沒有癥狀血清中能檢出HIV及HIV核心蛋白和包膜蛋白抗體有傳染性持續(xù)2-10年或更長，平均5年4.感染過程——潛伏期臨床上沒有癥狀4.感染過程——潛伏期機(jī)體受到某些因素激發(fā)HIV在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制并造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性損害患者出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱、體重下降、疲乏、慢性腹瀉和持續(xù)性淋巴結(jié)腫大等癥狀4.感染過程——艾滋病相關(guān)綜合癥機(jī)體受到某些因素激發(fā)4.感染過程——艾滋病相關(guān)綜合癥5種典型表現(xiàn)體質(zhì)性疾病：艾滋病相關(guān)綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、癲癇、進(jìn)行性癡呆、下肢癱瘓等嚴(yán)重的細(xì)胞免疫缺陷，出現(xiàn)各種機(jī)會型病原體感染：免疫缺陷繼發(fā)腫瘤：Kaposi肉瘤、淋巴瘤等免疫缺陷并發(fā)的其他疾?。郝粤馨图?xì)胞性間質(zhì)性肺炎4.感染過程——艾滋病5種典型表現(xiàn)體質(zhì)性疾?。喊滩∠嚓P(guān)綜合癥4.感染過程——艾滋AIDS的標(biāo)志性疾病AIDS患者死亡的重要原因之一，涉及多種病原體：細(xì)菌（結(jié)核分枝桿菌、肺炎鏈球菌）病毒（皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒）真菌（白色念珠菌、隱球菌、肺孢子菌）寄生蟲（弓形蟲、隱孢子蟲、微孢子蟲）AIDS的標(biāo)志性疾病AIDS患者死亡的重要原因之一，涉及多種卡氏肺孢子菌肺炎卡氏肺囊蟲在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟卡氏肺孢子菌肺炎卡氏肺囊蟲在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗鵝口瘡念珠菌性肺炎鵝口瘡念珠菌性肺炎CD4+T細(xì)胞的數(shù)目：減少到200細(xì)胞/ul以下，將進(jìn)入全面崩潰的艾滋病P24蛋白的含量：P24蛋白的含量代表病毒數(shù)5.判斷病情的標(biāo)志二）致病性和免疫性CD4+T細(xì)胞的數(shù)目：5.判斷病情的標(biāo)志二）致病性和免疫性組織中炎癥反應(yīng)少，病原繁殖多淋巴結(jié)病變：反應(yīng)性病變：濾泡增殖性淋巴結(jié)腫腫瘤性病變：kaposi肉瘤、其他淋巴瘤胸腺病變：萎縮性、退行性、炎性病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的灶性壞死，血管周圍炎性浸潤和脫髓鞘改變5.臨床表現(xiàn)——病理解剖二）致病性和免疫性組織中炎癥反應(yīng)少，病原繁殖多5.臨床表現(xiàn)——病理解剖二）致病肺部：卡氏肺孢子蟲肺炎和巨細(xì)胞病毒肺炎。起病隱匿，以發(fā)熱、干咳、和漸進(jìn)性呼吸困難為主胃腸道：口腔炎、食管炎或潰瘍；腹瀉和體重減輕；肛周皰疹病毒感染和皰疹性直腸炎，肝臟受累，肝腫大和ALT神經(jīng)系統(tǒng)：機(jī)會性感染；機(jī)會性腫瘤皮膚粘膜：卡氏肉瘤，口唇、外陰、肛周病毒感染，霉菌感染，口腔粘膜念珠菌感染眼部：弓形蟲、巨細(xì)胞病毒感染，kaposi肉瘤血液系統(tǒng)：血小板減少和粒細(xì)胞減少5.臨床表現(xiàn)二）致病性和免疫性肺部：卡氏肺孢子蟲肺炎和巨細(xì)胞病毒肺炎。起病隱匿，以發(fā)熱、干6、機(jī)體對病毒的免疫力

感染過程中機(jī)體可以產(chǎn)生多種抗體和細(xì)胞免疫，但不足以清除病毒。二）致病性和免疫性中和抗體——不能清除整合于細(xì)胞的前病毒細(xì)胞免疫——病毒變異、下調(diào)MHC表達(dá)6、機(jī)體對病毒的免疫力感染過程中機(jī)體可以產(chǎn)生多種抗體和細(xì)1、檢測抗體

ELISA是快速檢測HIV抗體的標(biāo)準(zhǔn)方法。2、檢測病毒及其組分病毒分離：正常人外周血單核細(xì)胞檢測HIV的P24蛋白：病毒感染的急性期出現(xiàn)，潛伏期常為陰性，病情發(fā)展至艾滋病癥狀出現(xiàn)時(shí)又可檢出。3、檢測病毒核酸

三）微生物學(xué)檢查法1、檢測抗體三）微生物學(xué)檢查法AIDS的實(shí)驗(yàn)室診斷檢查法目的血清學(xué)ELISA初步篩選乳膠凝集法WB確認(rèn)檢驗(yàn)免疫熒光反應(yīng)病毒RNART-PCR檢測血液中的病毒P24抗原感染的早期指標(biāo)病毒分離不易進(jìn)行CD4:CD8與HIV癥狀相關(guān)AIDS的實(shí)驗(yàn)室診斷檢查法目的血清學(xué)ELISA初步篩選乳膠凝HIV感染過程中HIV抗原和相關(guān)抗體及CD4+細(xì)胞的變化HIV感染過程中HIV抗原和相關(guān)抗體及CD4+細(xì)胞的變化病毒數(shù)量預(yù)測生存時(shí)間HIV-1的數(shù)量（ml）生存期（年）1病毒數(shù)量預(yù)測生存時(shí)間HIV-1的數(shù)量（ml）生存期（年）1（1）預(yù)防HIV感染綜合措施（2）疫苗的研究（3）抗病毒治療四）防治原則（1）預(yù)防HIV感染綜合措施四）防治原則（1）預(yù)防HIV感染的綜合措施

①開展廣泛的宣傳教育②控制傳染源建立HIV感染的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系