哮喘患兒的糖皮質(zhì)激素受體與糖皮質(zhì)激素治療課件

哮喘的研究進展蘇州兒童醫(yī)院徐侖1哮喘的研究進展蘇州兒童醫(yī)院徐侖1定義支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，當(dāng)接觸多種刺激因素時，氣道發(fā)生阻塞和氣流受限，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和/或清晨發(fā)作或加劇，多數(shù)患者可經(jīng)治療緩解或自行緩解。2定義支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分共同參與的氣道慢性提綱1、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注2、基因單核苷酸多態(tài)性是哮喘不同表現(xiàn)的根據(jù)3、氣道高反應(yīng)性是由免疫學(xué)致病機理左右4、嬰幼兒的喘息并非都是哮喘5、注重實效的哮喘治療原則(GINA)6、激素治療中為何會出現(xiàn)激素抵抗7、β2受體激動劑會誘導(dǎo)受體耐受8、脫敏治療可以調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡3提綱1、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注31、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注

世界各國哮喘的患病率都有所增加每年死于哮喘病的人數(shù)也有所增加缺課時間和經(jīng)濟負擔(dān)也有所增加巴布亞新幾內(nèi)亞哮喘的患病率幾乎為零41、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注世界各國哮喘的患病率都有所增加42、基因單核苷酸多態(tài)性是哮喘不同表現(xiàn)的根據(jù)

哮喘是多基因、常染色體、顯性遺傳病2003年人類基因組序列計劃已鑒定出20多個不同染色體與哮喘有關(guān)的區(qū)域如2q145q3132、356p10q111211q12q13q14

16q17q20p等被克隆的有3個，20p上的ADAM33、13q14上的PDH11、2q14上的DPP10

人GCR基因定位于第5號染色體上，轉(zhuǎn)錄時形成兩種mRNA

β2受體的基因編碼在第5條染色體q31q32上人們發(fā)現(xiàn)β2受體基因存在著9個突變位點（單核苷酸多態(tài)性）

免疫調(diào)節(jié)基因位于第2條染色體q13-q21

白三烯合成相關(guān)的基因位于10q1112和5q35上

52、基因單核苷酸多態(tài)性是哮喘不同表現(xiàn)的根據(jù)

β2受體的遺傳多態(tài)性與哮喘

β2受體的基因編碼在第5條染色體q31q32上人們發(fā)現(xiàn)β2受體基因存在著9個突變位點需要持續(xù)口服激素才能控制癥狀的哮喘患者中75％是Arg16而非Gly16純合子個體

夜間哮喘組Arg16→Gly等位基因出現(xiàn)的頻率顯著高于非夜間哮喘組

重度哮喘患者尸檢肺中發(fā)現(xiàn)β2RmRNA水平明顯下降6β2受體的遺傳多態(tài)性與哮喘6

哮喘的本質(zhì)是氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥參與炎癥反應(yīng)的細胞因子30多個、炎性介質(zhì)30多個、粘附分子10多個，參與的細胞有各種炎性細胞和結(jié)構(gòu)細胞哮喘的特征是氣道高反應(yīng)性哮喘形成的氣道流速受限是可逆的哮喘形成的氣道重塑也是可逆的

β2受體基因的第16和27編碼基因的多態(tài)性，與青春期后發(fā)作的哮喘有關(guān)激素＋β2受體、激素＋白三烯調(diào)節(jié)劑激素＋氨茶堿治療有關(guān)7哮喘的本質(zhì)是氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥參與炎癥反

父母一方有哮喘，有25%的孩子以后可發(fā)生哮喘

父母雙方都有哮喘則50%子女有哮喘哮喘可以在任何年齡發(fā)生30%病人在1歲時有哮喘癥狀，多有家屬哮喘及其他過敏性疾病史80－90%的哮喘兒童他們的首次哮喘癥狀發(fā)生在4－5y以前

常年發(fā)作多于季節(jié)性發(fā)作？哮喘發(fā)生開始的年齡早或晚與哮喘患兒的預(yù)后并無明確的關(guān)系長期研究指出50%哮喘患兒在10－20歲內(nèi)癥狀消失但到成人期還是會有發(fā)作的可能8父母一方有哮喘，有25%的孩3、氣道高反應(yīng)性是由免疫學(xué)致病機理左右的

定義：變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）即對異己物質(zhì)的不正常的免疫應(yīng)答Th1細胞在早期能否保留對IL-4的反應(yīng)？Th2細胞在早期能否保留對IL-12的反應(yīng)？取決于細胞因子微環(huán)境。這種細胞因子微環(huán)境左右著Th1/Th2的漂移情況。所以，以Th1/Th2為中心的免疫應(yīng)答反應(yīng)能更準(zhǔn)確的反映免疫學(xué)致病機理93、氣道高反應(yīng)性是由免疫學(xué)致病機理左右的定義：變態(tài)反Th1Th2炎癥哮喘Th0CD3CD4細胞IL-3、GM-CSF、TNF-aIL-2、IFN-r、IL-4、IL-10IL-4、IL-5、IL-6IL-9、IL-10、IL-13GM-CSF、TGF-βIL-2IFN-γTNF-β10Th1Th2炎癥哮喘Th0CD3CD4細胞IL-Th1/Th2平衡消長開始于母體子宮內(nèi)

T細胞對環(huán)境變應(yīng)原免疫的發(fā)展，開始于母體子宮內(nèi)，導(dǎo)致Th0細胞弱激活，使Th0細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化。生后，弱激活的Th0細胞受到（環(huán)境）變應(yīng)原的反復(fù)刺激，以及Th1/Th2細胞亞群間的競爭交叉調(diào)節(jié)，使大多數(shù)人在食物變應(yīng)原的刺激下，導(dǎo)致免疫應(yīng)答下調(diào)，在吸入變應(yīng)原的刺激下，選擇長壽Ｔ記憶細胞群對正常人（非特應(yīng)性者）幾乎毫無例外的向Th1細胞轉(zhuǎn)化，表明胎內(nèi)Th2細胞導(dǎo)向性應(yīng)答被免疫漂移扭轉(zhuǎn)成正常情況11Th1/Th2平衡消長開始于母體子宮內(nèi)T4、嬰幼兒的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考慮4個因素1、有無特應(yīng)性的體質(zhì)—過敏試驗2、有無氣道高反應(yīng)性—激發(fā)試驗3、是否在感染中伴喘—病毒感染4、氣道的生理特點—2歲以前124、嬰幼兒的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考慮4個因其生理根據(jù)是氣道高反應(yīng)性和氣道機械因素都可造成喘息支氣管的收縮:大氣道（≥2mm）及小氣道（≤2mm）都會受到不同程度的影響，表現(xiàn)為支氣管的收縮。運動、吸入自然界中的一些強氣味及刺激性氣味，都可以誘發(fā)哮喘，可以表現(xiàn)出癥狀也可以不表現(xiàn)出癥狀，都要作預(yù)防性治療氣道機械因素:新生兒終末細支氣管的直徑是0.1mm、2歲時為0.14mm、10歲時為0.16mm，而成人則是0.2mm13其生理根據(jù)是13

美國Martineze教授從1980年－2003年對1200多例小兒進行長達23年的前瞻性研究，在兒童喘息性疾病的危險因子、基因研究、肺功能、免疫功能等方面取得了極其豐富的信息，特別對兒童喘息的表型作了詳盡的描述，對兒童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意義。Martineze認(rèn)為，小兒喘息主要有3種表型14美國Martineze教授從1980年－2003年對1.嬰幼兒暫時性喘息2.非過敏性持續(xù)性喘息3.過敏性喘息—哮喘151.嬰幼兒暫時性喘息15

1、嬰幼兒暫時性喘息：3歲前有1次以上的喘息到3歲就無喘息癥狀，生后第1年占80％以上；第2年占60％；第3年占30－40％屬這種類型

危險因素:與出生時肺功能低下，母親懷孕時吸煙和年齡較輕有關(guān)

喘息的機制:更多的是氣道機械因素所致，個體的過敏證據(jù)少。支氣管及細支氣管的粗細同肺功能關(guān)系密切161、嬰幼兒暫時性喘息：3歲前有1次以上的喘息到3歲就

2、非過敏性持續(xù)性喘息：喘息癥狀持續(xù)到3歲以上，其中40％為非過敏性喘息

喘息的機制：它與早期RSV的下呼吸道感染有關(guān)，某些患兒僅間隙性地在病毒感染時發(fā)作喘息癥狀，并隨年齡的增長癥狀逐步緩解，這可能是一種免疫記憶現(xiàn)象，也可能是病毒感染對氣道上皮及氣道神經(jīng)組織作用的結(jié)果其治療的重點是抗病毒治療和強化激素抗炎治療，口服潑尼松可以顯著降低急診率和住院率172、非過敏性持續(xù)性喘息：喘息癥狀持續(xù)到3歲以上，

3、過敏性喘息即真正意義上的哮喘：可分為早發(fā)性(即3歲前)和晚發(fā)性(即3歲后)2種。兩類型在6歲時表現(xiàn)對常見吸入過敏原過敏，但早發(fā)性的患兒表現(xiàn)為低下的肺功能和最高的IgE滴度危險因素：生后3年內(nèi)，早發(fā)的喘息癥狀和早期的致敏是和肺功能損傷有關(guān)。特應(yīng)性表現(xiàn)明顯、喘息癥狀持續(xù)的患者，應(yīng)強調(diào)及早并堅持長期吸入糖皮質(zhì)激素183、過敏性喘息即真正意義上的哮喘：18過敏性哮喘入選患兒的標(biāo)準(zhǔn)為：在過去1年內(nèi)有3次以上的喘息發(fā)作，加上以下1項主要指標(biāo)或2項次要指標(biāo)即可考慮將來發(fā)展為過敏性持續(xù)哮喘的可能性較大主要指標(biāo)：本人有過敏性皮炎史，父母有哮喘史次要指標(biāo)：有與病毒感染無關(guān)的喘息發(fā)作史，外周血嗜酸性白細胞增多，有過敏性鼻炎史。據(jù)Martineze統(tǒng)計，符合上述條件者有3／4在6－13歲時仍有哮喘癥狀；不具有上述條件者，68％在學(xué)齡期無哮喘發(fā)作

19過敏性哮喘19嬰幼兒的慢性咳嗽并非都是咳嗽變異性哮喘支氣管哮喘胸腺肥大咳嗽變異性哮喘誤吸(嗆奶)過敏性咳嗽主動脈壓迫后鼻孔滴流綜合征喉軟骨發(fā)育不良胃食道反流氣管支氣管軟骨發(fā)育不良嗜酸性細胞性支氣管炎20嬰幼兒的慢性咳嗽并非都是咳嗽變異性哮喘支氣管哮喘5、注重實效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的創(chuàng)意）

1、吸入糖皮質(zhì)激素類藥物，以減輕因過敏而產(chǎn)生的氣道炎癥（治本）2、吸入β2受體激動劑，以減輕因炎癥而引起的氣道平滑肌收縮（治標(biāo)）3、口服一種能增加β2受體數(shù)目的藥物，以保證吸入β2受體激動劑的療效（輔助）4、注射一種免疫調(diào)節(jié)劑，以平衡身體Th1/Th2的免疫功能（治本）5、減敏治療（先做過敏原試驗），以降低機體對過敏原的敏感性（治本）6、避免與過敏原接觸，以減少哮喘發(fā)作的機會215、注重實效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的創(chuàng)意）哮喘階梯治療的16字口訣兩噴、吃注、一減、一免、階梯治療、可上可下一噴激素類藥物輔舒酮、普米克、普米克都保

舒利迭、信必可（Symbicort）一噴β受體激動劑萬托林一吃β受體增量劑——酮替芬一注射免疫調(diào)節(jié)劑——斯奇康（調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡）一減敏治療（一定按標(biāo)準(zhǔn)進行）一避免與過敏原接觸（靠宣傳管理）預(yù)防22哮喘階梯治療的16字口訣兩噴、吃注、一減、一免、階梯治療、可吸入激素類藥物＋吸入β2受體激動劑＋吸入溴化異丙托品，治療重癥哮喘有非常好的效果（可必特）M受體拮抗劑：溴化異丙托品具有較強的抗膽堿作用，較阿托品強1～2倍對支氣管平滑肌M受體有較高的選擇性不增加痰液的粘度對不能耐受β2受體激動劑者尤為適用23吸入激素類藥物＋吸入β2受體激動劑＋吸入溴化異吸入型糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GCs)是治療這種炎癥并控制哮喘發(fā)作十分有效的一線首選藥物。其療效與吸入型糖皮質(zhì)激素有關(guān);與激素受體(GCR)有關(guān)。因此我們既要了解激素受體又要了解激素的有關(guān)特點，還要掌握好使用方法，才能使治療發(fā)揮最大效能6、激素治療中為何會出現(xiàn)激素抵抗24吸入型糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,糖皮質(zhì)激素受體(GCR)與皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.胞膜I-kBβ增加②NF-kB減少彌散結(jié)合轉(zhuǎn)移結(jié)合轉(zhuǎn)錄誘生①負性GRE-GCS反應(yīng)分子GRE-GCS反應(yīng)分子兩個蛋白GCR-α蛋白能與激素結(jié)合GCR-β蛋白能與DNA結(jié)合三個區(qū)“GCs結(jié)合區(qū)”“調(diào)節(jié)區(qū)”“DNA結(jié)合區(qū)”

T1激活區(qū)：一旦與DNA相結(jié)合即被激活T2激活區(qū)：是GCR信號傳導(dǎo)到細胞核內(nèi)的重要區(qū)域I型部分抵抗II型完全抵抗25糖皮質(zhì)激素受體(GCR)與皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用激素受

激素抵抗型哮喘的發(fā)生及處理激素對絕大多數(shù)哮喘患者是有效的，大約有0.1%的病人沒有效，這部分病人稱做激素抵抗型哮喘(stiroidresistantasthma,SRA)，這種情況與激素受體關(guān)系密切。1996年Woolcock將激素抵抗型哮喘分為兩型Ⅰ獲得型Ⅱ

原發(fā)型26激素抵抗型哮喘的發(fā)生及處理26

I型為部分激素抵抗型：是獲得性的外周血中GCR-β(糖皮質(zhì)激素受體)數(shù)量明顯增高GCR-a與DNA的結(jié)合明顯減少說明GCR-β可干擾GCR-a與DNA的結(jié)合提示Ｉ型SRAGCR與DNA的結(jié)合下降I型SRA需要長期大劑量使用GCS才能控制癥狀

II型為完全激素抵抗型：是原發(fā)性的結(jié)合缺陷II型SRA對GCS治療完全無效故多數(shù)學(xué)者主張應(yīng)盡早停用GCS27I型為部分激素抵抗型：是獲得性的27

目前能夠既減少GCs劑量又能夠控制癥狀的藥物有

白細胞三烯拮抗劑孟魯斯特和扎魯斯特

氨茶堿色甘酸鈉奈多羅米鈉免疫球蛋白28目前能夠既減少GCs劑量又能夠控制癥狀的藥物理想的吸入糖皮質(zhì)激素需具有的5個特點

特點高脂溶性，迅速進入細胞高受體選擇性高受體親合力并結(jié)合持久高局部抗炎活性高肝臟首過代謝率無活性代謝產(chǎn)物益處快，迅速起效好，發(fā)揮抗炎好久，在肺部作用持久著，臨床療效顯著少，全身副作用少29理想的吸入糖皮質(zhì)激素需具有的5個特點特點益處29

目前國內(nèi)臨床常用的吸入型糖皮質(zhì)激素有三種：

二丙酸倍氯松（BDP,必可酮)

布地奈德(BUD,普米克)

丙酸氟替卡松(FP,輔舒酮)

舒利迭（丙酸氟替卡松125μg＋沙美特羅50μg）信必可（布地奈德80μg＋福莫特羅4.5μg）

30目前國內(nèi)臨床常用的吸入型糖皮質(zhì)激素有三種：三種常用吸入型糖皮質(zhì)激素特性比較

比較二丙酸倍氯米松(BDP必可酮）布地奈德(BUD普米克)丙酸氟替卡松(FP輔舒酮)受體親和力

低=bud的1/23,fp的1/45高介于bdp/fp之間高于BDP/BUD肺內(nèi)沉積率

低于BUD/FP高

低于BUD水溶性

低為0.1mg/L高為14mg/L極低只有0.04mg/Lt1/2

短2.8h長結(jié)合物18h中14.4h粘膜結(jié)合力結(jié)合少滯留時間短結(jié)合多滯留時間長濃度低結(jié)合少

局部抗炎作用較BUD/FP弱較BDP強較FP弱強于BDP/BUD生物利用度20%,易入循環(huán)6-10%,較少進入循環(huán)約16%清除速率

低,僅0.18L/min高,約為1.4L/min較高,約為1.4L/min分布容積1.3L/kg2.7L/kg3.18L/kg31三種常用吸入型糖皮質(zhì)激素特性比較比較二丙酸倍炎癥細胞細胞因子糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)細胞。。。。。嗜酸性細胞Ｔ-淋巴細胞肥大細胞巨噬細胞樹突狀細胞上皮細胞內(nèi)皮細胞氣道平滑肌腺體細胞因子介質(zhì)滲漏２受體腺體分泌

數(shù)量（凋亡）數(shù)量細胞因子數(shù)量糖皮質(zhì)激素針對氣道炎癥反應(yīng)的靶細胞BarnesPJ.AmRevRespir1992.32炎細胞因子糖皮質(zhì)激素結(jié)。。。。。嗜酸性細胞Ｔ-淋巴細胞肥目前已知呼吸道內(nèi)至少有4種受體α受體β受體Η受體Μ受體這4種受體都與呼吸功能有關(guān)β2受體的基因已被克隆和序列化，目前已被證實7、β2受體激動劑會誘導(dǎo)受體耐受33目前已知呼吸道內(nèi)至少有4種受體7、β2受體激動劑會誘導(dǎo)受體耐β受體，從氣管到末梢細支氣管平滑肌細胞上的受體密度越來越高其中90％的受體是β2亞型10%是β1受體β1受體介導(dǎo)的支氣管平滑肌松弛是靠交感神經(jīng)刺激起反應(yīng)的故屬于神經(jīng)元受體

β2受體則靠腎上腺素或外源性腎上腺素能激動劑的作用起反應(yīng)故屬于激素受體治療效果與受體的數(shù)目成正比許多介質(zhì)、激素具有調(diào)節(jié)靶細胞受體數(shù)目的功能。使相應(yīng)的受體減少—向下調(diào)節(jié)(Down-regulation)使受體數(shù)目增多--稱為向上調(diào)節(jié)(Up-regulation)34β受體，從氣管到末梢細支氣管平滑肌細胞上的受體密

影響細胞膜上受體密度的因素很多:⑴細胞的周期變化⑵兒茶酚胺失效的自身調(diào)節(jié)⑶甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)激素(4)抗β受體的循環(huán)性自身抗體會影響細胞膜上受體的密度

年齡是β受體密度和功能的決定因素，未成熟兒和新生兒β受體的密度以及與異丙腎上腺素或外源性腎上腺素的反應(yīng)能力，均隨年齡的增加而增加，到學(xué)齡期才達到成人水平。

某些病理狀態(tài)下受體數(shù)目也是可變的35影響細胞膜上受體密度的因素很多:35β2受體的結(jié)構(gòu)和作用機理β2受體是一種完整的膜蛋白，系單

個多肽鏈，由413個氨基酸組成，分子量為6400D。具有7個呈α螺旋的疏水跨膜區(qū)，每個跨膜區(qū)由20～30個氨基酸組成，N-末端在細胞外

，含兩個糖基化的天氡酰胺，C-末端在細胞內(nèi)，為三個環(huán)狀結(jié)構(gòu)?？缒^(qū)本身與配基結(jié)合密切相關(guān)，而胞漿區(qū)與鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(Gs蛋白)

相互作用

細胞膜7個呈α螺旋的疏水跨膜區(qū)由20～30個氨基酸組成N-末端在細胞外C-末端在細胞內(nèi)三個環(huán)狀結(jié)構(gòu)β2受體模式圖36β2受體的結(jié)構(gòu)和作用機理β2受體是一種完整的膜蛋β2受體作用機制模式圖β2受體激動劑與β2受體結(jié)合，通過G蛋白耦聯(lián)傳遞信息，激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)促進ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏-AMP，使平滑肌細胞內(nèi)c-AMP增高c-AMP作為第二信使，激活蛋白磷酸酶，使底物磷酸化，使細胞內(nèi)游離鈣減少，引起支氣管平滑肌松弛，并抑制肥大細胞釋放介質(zhì)β2受體激動劑β2受體拮抗劑G蛋白腺苷酸環(huán)化酶β2受體使底物磷酸化使細胞內(nèi)游離鈣減少，引起支氣管平滑肌松弛，并抑制肥大細胞釋放介質(zhì)增加細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對鈣的吸收抑制鈣向細胞內(nèi)流鳥苷酸結(jié)合蛋白鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白①②與細胞膜上鉀通道相互作用，而產(chǎn)生松弛平滑肌效應(yīng)37β2受體作用機制模式圖β2受體激動劑與β2受體

β受體數(shù)目或功能的異常，大致有三種情況：⑴β受體反應(yīng)性降低或β受體缺陷(多態(tài)性)。給同樣的β受體激動劑，哮喘患者血清c-AMP的上升幅度低于正常人⑵受體由β受體轉(zhuǎn)變?yōu)棣潦荏w。有人檢測哮喘動物肺組織均漿中α受體數(shù)目增多，β受體數(shù)目減少，α/β比值異常，正常動物為1:30，哮喘動物為1:12，提高了2.5倍，推測哮喘時β受體可能轉(zhuǎn)變?yōu)棣潦荏w，將哮喘病人的淋巴細胞與氫化可地松一起培養(yǎng)，再進行結(jié)合實驗，可見已經(jīng)降低的α/β比值又恢復(fù)正常，間接地支持β受體可能變?yōu)棣潦荏w的推斷⑶自家抗體破壞了β受體與配基的結(jié)合。有人在過敏性鼻炎和哮喘病人血清中檢測到抗β受體的抗體，這種抗體可抑制β受體與配基結(jié)合，導(dǎo)致疾病的發(fā)生38β受

糖皮質(zhì)激素在過量的兒茶酚胺影響下，能抑制β受體的內(nèi)在化，增加細胞表面β受體的數(shù)目，增加β受體與腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合，因此糖皮質(zhì)激素除了抗炎作用以外，對β受體具有向上調(diào)節(jié)的作用。

酮替芬為Η1受體拮抗劑，因其平喘作用甚微，已不用，但近年來知道此藥尚能消除β2受體對其激動劑的耐受性，提高β2受體的敏感性，故常將其與β2受體激動劑合用如何提高β2受體的數(shù)目？39糖皮質(zhì)激素在過量的兒茶酚胺影響下，能抑表1β腎上腺素能受體在呼吸道的功能

細胞類型作用受體亞型呼吸道平滑肌細胞松弛作用β2

收縮作用α1肥大細胞抑制介質(zhì)的釋放β2支氣管小血管阻止?jié)B漏β2收縮作用α1上皮細胞增加液體運輸β2粘膜下腺體增加分泌

β1＋β2抑制分泌α1Ⅰ型肺泡細胞增加液體再吸收

β1Ⅱ型肺泡細胞合成肺表面活性物質(zhì)β2Ⅱ型肺泡細胞增加液體β1＋β2

40表1β腎上腺素能受體在呼吸道的功能表2β2腎上腺素能受體激動劑

藥物

β2受體特異性高峰作用時間/分ug/噴入次數(shù)/日作用開始/分持續(xù)作用/h異丙腎(isoproterenol)無3151250/2次/日異他林(isoetharine)有10302～3680/2次/日奧西那林(orciproterenol)有10453～61300/2次/日特布他林(terbutaline)有10604～6400/2次/日沙丁胺醇(salbutamol)有10604～6180/2次/日吡布特羅(bibuterol)有10604～6400/2次/日比托特羅(bitoterol)有10603～81050/3次/日非諾特羅(firoterol)有10604～8400/2次/日沙美特羅(salmeterol)有10608～1050/次/日福莫特羅(formoterol)有10608～1012/次/日

41表28、減（脫）敏治療可以調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡低劑量、低濃度抗原，IL-1/IL-18→NF-kB促進IFN-r、IL-12、在活化轉(zhuǎn)錄因子Stat4的激活下IL-4減少、保留了IL-4R(Th1)，促使TH1細胞增加，導(dǎo)致免疫耐受，為脫敏治療提供了理論依據(jù)

高劑量、高濃度抗原，IL-1/IL-18→NF-kB減少IFN-r、IL-12、在活化轉(zhuǎn)錄因子Stat6的激活下IL-4增加、未保留了IL-12R(Th2)，促使TH2細胞增加。Fas（促凋亡基因）受體功能減弱，失去免疫耐受428、減（脫）敏治療可以調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡低劑免疫治療的名稱變應(yīng)原特異性免疫治療(Specificallergyimmunnotherapy,SIT)特異性變態(tài)反應(yīng)疫苗治療（Specificallergyvaccination,SAV）減（脫）敏治療（Hyposensitigationtherapy）變應(yīng)原免疫治療（Allergenimmunnotherapy）變應(yīng)病治療疫苗（Therapeuticvaccinesforallergicdiseases）變應(yīng)原疫苗治療（allergenvaccine）它的治療靶標(biāo)是Th1/Th2失衡43免疫治療的名稱變應(yīng)原特異性免疫治療(Specifical變應(yīng)原疫苗有：塵螨、花粉、真菌、動物毛發(fā)及皮屑是有效的疫苗的制劑有：

聚合變應(yīng)原

修飾變應(yīng)原（類變應(yīng)原）

變應(yīng)原腸溶微膠囊脂質(zhì)體包裹變應(yīng)原變應(yīng)原免疫復(fù)合物重組變應(yīng)原多肽片段等疫苗44變應(yīng)原疫苗有：44過敏反應(yīng)與溶劑密切相關(guān)！變應(yīng)原用水作溶劑注射，易誘導(dǎo)速發(fā)型休克反應(yīng)

用溶酶作溶劑，不會發(fā)生副反應(yīng)和遠期不良反應(yīng)SIT(變應(yīng)原特異性免疫治療)是安全有效的由于免疫細胞具有免疫記憶減（脫）敏治療很快見效這是近幾十年的歷史所證實的45過敏反應(yīng)與溶劑密切相關(guān)！45

SIT的途徑：皮下注射、舌下含、口服、滴鼻、透皮等SIT的適應(yīng)癥：IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性哮喘、鼻炎、球結(jié)膜炎SIT的年齡限制：以往將年齡限制在5歲以上兒童，近年來已有非常多的論文建議可在1歲或更小的年齡進行SAV治療。SIT要求兒童及其家長不要中斷治療，這是治療成功的關(guān)鍵46SIT的途徑：46特異性免疫治療的有效機理

公認(rèn)的機制：⑴造成CD4+T細胞無反應(yīng)性或凋亡⑵調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，造成“免疫漂移”⑶作用于B細胞，誘導(dǎo)IgE向IgG(主要是IgG4)發(fā)生類別轉(zhuǎn)換⑷作用于抗原呈遞細胞，使之發(fā)生“呈遞偏離”⑸抑制效應(yīng)細胞如嗜酸性粒細胞、肥大細胞等，產(chǎn)生直接的抗炎效應(yīng)⑹最主要的是使Th2細胞發(fā)生凋亡，使T細胞出現(xiàn)無能反應(yīng)，以致出現(xiàn)免疫耐受性，并保護特異性Th1細胞使其占優(yōu)勢，從而達到Th1/Th2比例失衡的應(yīng)答“正規(guī)化”47特異性免疫治療的有效機理公認(rèn)的機制：47

正規(guī)化的證據(jù)是:

IL-4和IL-5顯著減少IL-2、IL-12和IFN-r水平顯著上升IgG4上升

協(xié)同刺激分子CD28/B7及CD40/CD40L表達下調(diào)IgE水平下降最終降低了對變應(yīng)原的反應(yīng)48正規(guī)化的證據(jù)是:48Oslen等用塵螨做SIT，其研究結(jié)果顯示有效地控制癥狀（癥狀評分和肺功能）減少用藥降低氣道高反應(yīng)性影響變態(tài)反應(yīng)的自然進程阻斷由變應(yīng)性鼻炎發(fā)展為哮喘預(yù)防出現(xiàn)新的致敏變應(yīng)原停藥后能長時間維持療效所以，1998年WHO發(fā)布的指導(dǎo)性文件(PositionPaper)充分肯定其療效并指出“SIT是除避免接觸變應(yīng)原外能夠影響變態(tài)反應(yīng)疾病自然進程的唯一治療手段”49Oslen等用塵螨做SIT，其研究結(jié)果顯示49哮喘治療基本藥物腎上腺皮質(zhì)激素可的松類?2腎上腺素能激動劑腎上腺素類M受體拮抗劑溴化異丙托品類50哮喘治療基本藥物腎上腺皮質(zhì)激素可的松類50嬰幼兒其他喘息性疾病治療

原則喘息性支氣管炎支氣管肺炎（喘型）－喘肺毛細支氣管炎均屬于暫時性或非過敏性持續(xù)性喘息需病因治療平喘止咳對癥51嬰幼兒其他喘息性疾病治療

原則喘息性支氣管炎51加壓霧化藥物普米克令舒（布地縮松布地萘德）1mg/2ml成人>12Y1-2mgBid嬰幼兒0.5mgBid可必特（復(fù)方異丙托溴胺）

異丙托溴胺

拮抗迷走神經(jīng)釋放乙烯膽堿—抑制迷走神經(jīng)的反射

阻止乙烯膽堿與支氣管平滑肌上的毒蕈堿樣受體作用作用于肺部擴張支氣管平滑肌不作用于全身減少分泌不口渴沙丁胺醇－β2腎上腺素能受體激動劑作用于支氣管所有平滑肌拮抗支氣管收縮1mg/2ml同上1mg/2m52加壓霧化藥物普米克令舒（布地縮松布地萘德）1mg/2m52常用配伍令舒（普米克令舒）+可必特令舒+萬托林（喘樂寧）異丙腎上腺素洗臉

漱口53常用配伍令舒（普米克令舒）+可必特53謝謝54謝謝54哮喘的研究進展蘇州兒童醫(yī)院徐侖55哮喘的研究進展蘇州兒童醫(yī)院徐侖1定義支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，當(dāng)接觸多種刺激因素時，氣道發(fā)生阻塞和氣流受限，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和/或清晨發(fā)作或加劇，多數(shù)患者可經(jīng)治療緩解或自行緩解。56定義支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分共同參與的氣道慢性提綱1、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注2、基因單核苷酸多態(tài)性是哮喘不同表現(xiàn)的根據(jù)3、氣道高反應(yīng)性是由免疫學(xué)致病機理左右4、嬰幼兒的喘息并非都是哮喘5、注重實效的哮喘治療原則(GINA)6、激素治療中為何會出現(xiàn)激素抵抗7、β2受體激動劑會誘導(dǎo)受體耐受8、脫敏治療可以調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡57提綱1、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注31、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注

世界各國哮喘的患病率都有所增加每年死于哮喘病的人數(shù)也有所增加缺課時間和經(jīng)濟負擔(dān)也有所增加巴布亞新幾內(nèi)亞哮喘的患病率幾乎為零581、哮喘的嚴(yán)重性值得關(guān)注世界各國哮喘的患病率都有所增加42、基因單核苷酸多態(tài)性是哮喘不同表現(xiàn)的根據(jù)

哮喘是多基因、常染色體、顯性遺傳病2003年人類基因組序列計劃已鑒定出20多個不同染色體與哮喘有關(guān)的區(qū)域如2q145q3132、356p10q111211q12q13q14

16q17q20p等被克隆的有3個，20p上的ADAM33、13q14上的PDH11、2q14上的DPP10

人GCR基因定位于第5號染色體上，轉(zhuǎn)錄時形成兩種mRNA

β2受體的基因編碼在第5條染色體q31q32上人們發(fā)現(xiàn)β2受體基因存在著9個突變位點（單核苷酸多態(tài)性）

免疫調(diào)節(jié)基因位于第2條染色體q13-q21

白三烯合成相關(guān)的基因位于10q1112和5q35上

592、基因單核苷酸多態(tài)性是哮喘不同表現(xiàn)的根據(jù)

β2受體的遺傳多態(tài)性與哮喘

β2受體的基因編碼在第5條染色體q31q32上人們發(fā)現(xiàn)β2受體基因存在著9個突變位點需要持續(xù)口服激素才能控制癥狀的哮喘患者中75％是Arg16而非Gly16純合子個體

夜間哮喘組Arg16→Gly等位基因出現(xiàn)的頻率顯著高于非夜間哮喘組

重度哮喘患者尸檢肺中發(fā)現(xiàn)β2RmRNA水平明顯下降60β2受體的遺傳多態(tài)性與哮喘6

哮喘的本質(zhì)是氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥參與炎癥反應(yīng)的細胞因子30多個、炎性介質(zhì)30多個、粘附分子10多個，參與的細胞有各種炎性細胞和結(jié)構(gòu)細胞哮喘的特征是氣道高反應(yīng)性哮喘形成的氣道流速受限是可逆的哮喘形成的氣道重塑也是可逆的

β2受體基因的第16和27編碼基因的多態(tài)性，與青春期后發(fā)作的哮喘有關(guān)激素＋β2受體、激素＋白三烯調(diào)節(jié)劑激素＋氨茶堿治療有關(guān)61哮喘的本質(zhì)是氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥參與炎癥反

父母一方有哮喘，有25%的孩子以后可發(fā)生哮喘

父母雙方都有哮喘則50%子女有哮喘哮喘可以在任何年齡發(fā)生30%病人在1歲時有哮喘癥狀，多有家屬哮喘及其他過敏性疾病史80－90%的哮喘兒童他們的首次哮喘癥狀發(fā)生在4－5y以前

常年發(fā)作多于季節(jié)性發(fā)作？哮喘發(fā)生開始的年齡早或晚與哮喘患兒的預(yù)后并無明確的關(guān)系長期研究指出50%哮喘患兒在10－20歲內(nèi)癥狀消失但到成人期還是會有發(fā)作的可能62父母一方有哮喘，有25%的孩3、氣道高反應(yīng)性是由免疫學(xué)致病機理左右的

定義：變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）即對異己物質(zhì)的不正常的免疫應(yīng)答Th1細胞在早期能否保留對IL-4的反應(yīng)？Th2細胞在早期能否保留對IL-12的反應(yīng)？取決于細胞因子微環(huán)境。這種細胞因子微環(huán)境左右著Th1/Th2的漂移情況。所以，以Th1/Th2為中心的免疫應(yīng)答反應(yīng)能更準(zhǔn)確的反映免疫學(xué)致病機理633、氣道高反應(yīng)性是由免疫學(xué)致病機理左右的定義：變態(tài)反Th1Th2炎癥哮喘Th0CD3CD4細胞IL-3、GM-CSF、TNF-aIL-2、IFN-r、IL-4、IL-10IL-4、IL-5、IL-6IL-9、IL-10、IL-13GM-CSF、TGF-βIL-2IFN-γTNF-β64Th1Th2炎癥哮喘Th0CD3CD4細胞IL-Th1/Th2平衡消長開始于母體子宮內(nèi)

T細胞對環(huán)境變應(yīng)原免疫的發(fā)展，開始于母體子宮內(nèi)，導(dǎo)致Th0細胞弱激活，使Th0細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化。生后，弱激活的Th0細胞受到（環(huán)境）變應(yīng)原的反復(fù)刺激，以及Th1/Th2細胞亞群間的競爭交叉調(diào)節(jié)，使大多數(shù)人在食物變應(yīng)原的刺激下，導(dǎo)致免疫應(yīng)答下調(diào)，在吸入變應(yīng)原的刺激下，選擇長壽Ｔ記憶細胞群對正常人（非特應(yīng)性者）幾乎毫無例外的向Th1細胞轉(zhuǎn)化，表明胎內(nèi)Th2細胞導(dǎo)向性應(yīng)答被免疫漂移扭轉(zhuǎn)成正常情況65Th1/Th2平衡消長開始于母體子宮內(nèi)T4、嬰幼兒的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考慮4個因素1、有無特應(yīng)性的體質(zhì)—過敏試驗2、有無氣道高反應(yīng)性—激發(fā)試驗3、是否在感染中伴喘—病毒感染4、氣道的生理特點—2歲以前664、嬰幼兒的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考慮4個因其生理根據(jù)是氣道高反應(yīng)性和氣道機械因素都可造成喘息支氣管的收縮:大氣道（≥2mm）及小氣道（≤2mm）都會受到不同程度的影響，表現(xiàn)為支氣管的收縮。運動、吸入自然界中的一些強氣味及刺激性氣味，都可以誘發(fā)哮喘，可以表現(xiàn)出癥狀也可以不表現(xiàn)出癥狀，都要作預(yù)防性治療氣道機械因素:新生兒終末細支氣管的直徑是0.1mm、2歲時為0.14mm、10歲時為0.16mm，而成人則是0.2mm67其生理根據(jù)是13

美國Martineze教授從1980年－2003年對1200多例小兒進行長達23年的前瞻性研究，在兒童喘息性疾病的危險因子、基因研究、肺功能、免疫功能等方面取得了極其豐富的信息，特別對兒童喘息的表型作了詳盡的描述，對兒童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意義。Martineze認(rèn)為，小兒喘息主要有3種表型68美國Martineze教授從1980年－2003年對1.嬰幼兒暫時性喘息2.非過敏性持續(xù)性喘息3.過敏性喘息—哮喘691.嬰幼兒暫時性喘息15

1、嬰幼兒暫時性喘息：3歲前有1次以上的喘息到3歲就無喘息癥狀，生后第1年占80％以上；第2年占60％；第3年占30－40％屬這種類型

危險因素:與出生時肺功能低下，母親懷孕時吸煙和年齡較輕有關(guān)

喘息的機制:更多的是氣道機械因素所致，個體的過敏證據(jù)少。支氣管及細支氣管的粗細同肺功能關(guān)系密切701、嬰幼兒暫時性喘息：3歲前有1次以上的喘息到3歲就

2、非過敏性持續(xù)性喘息：喘息癥狀持續(xù)到3歲以上，其中40％為非過敏性喘息

喘息的機制：它與早期RSV的下呼吸道感染有關(guān)，某些患兒僅間隙性地在病毒感染時發(fā)作喘息癥狀，并隨年齡的增長癥狀逐步緩解，這可能是一種免疫記憶現(xiàn)象，也可能是病毒感染對氣道上皮及氣道神經(jīng)組織作用的結(jié)果其治療的重點是抗病毒治療和強化激素抗炎治療，口服潑尼松可以顯著降低急診率和住院率712、非過敏性持續(xù)性喘息：喘息癥狀持續(xù)到3歲以上，

3、過敏性喘息即真正意義上的哮喘：可分為早發(fā)性(即3歲前)和晚發(fā)性(即3歲后)2種。兩類型在6歲時表現(xiàn)對常見吸入過敏原過敏，但早發(fā)性的患兒表現(xiàn)為低下的肺功能和最高的IgE滴度危險因素：生后3年內(nèi)，早發(fā)的喘息癥狀和早期的致敏是和肺功能損傷有關(guān)。特應(yīng)性表現(xiàn)明顯、喘息癥狀持續(xù)的患者，應(yīng)強調(diào)及早并堅持長期吸入糖皮質(zhì)激素723、過敏性喘息即真正意義上的哮喘：18過敏性哮喘入選患兒的標(biāo)準(zhǔn)為：在過去1年內(nèi)有3次以上的喘息發(fā)作，加上以下1項主要指標(biāo)或2項次要指標(biāo)即可考慮將來發(fā)展為過敏性持續(xù)哮喘的可能性較大主要指標(biāo)：本人有過敏性皮炎史，父母有哮喘史次要指標(biāo)：有與病毒感染無關(guān)的喘息發(fā)作史，外周血嗜酸性白細胞增多，有過敏性鼻炎史。據(jù)Martineze統(tǒng)計，符合上述條件者有3／4在6－13歲時仍有哮喘癥狀；不具有上述條件者，68％在學(xué)齡期無哮喘發(fā)作

73過敏性哮喘19嬰幼兒的慢性咳嗽并非都是咳嗽變異性哮喘支氣管哮喘胸腺肥大咳嗽變異性哮喘誤吸(嗆奶)過敏性咳嗽主動脈壓迫后鼻孔滴流綜合征喉軟骨發(fā)育不良胃食道反流氣管支氣管軟骨發(fā)育不良嗜酸性細胞性支氣管炎74嬰幼兒的慢性咳嗽并非都是咳嗽變異性哮喘支氣管哮喘5、注重實效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的創(chuàng)意）

1、吸入糖皮質(zhì)激素類藥物，以減輕因過敏而產(chǎn)生的氣道炎癥（治本）2、吸入β2受體激動劑，以減輕因炎癥而引起的氣道平滑肌收縮（治標(biāo)）3、口服一種能增加β2受體數(shù)目的藥物，以保證吸入β2受體激動劑的療效（輔助）4、注射一種免疫調(diào)節(jié)劑，以平衡身體Th1/Th2的免疫功能（治本）5、減敏治療（先做過敏原試驗），以降低機體對過敏原的敏感性（治本）6、避免與過敏原接觸，以減少哮喘發(fā)作的機會755、注重實效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的創(chuàng)意）哮喘階梯治療的16字口訣兩噴、吃注、一減、一免、階梯治療、可上可下一噴激素類藥物輔舒酮、普米克、普米克都保

舒利迭、信必可（Symbicort）一噴β受體激動劑萬托林一吃β受體增量劑——酮替芬一注射免疫調(diào)節(jié)劑——斯奇康（調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡）一減敏治療（一定按標(biāo)準(zhǔn)進行）一避免與過敏原接觸（靠宣傳管理）預(yù)防76哮喘階梯治療的16字口訣兩噴、吃注、一減、一免、階梯治療、可吸入激素類藥物＋吸入β2受體激動劑＋吸入溴化異丙托品，治療重癥哮喘有非常好的效果（可必特）M受體拮抗劑：溴化異丙托品具有較強的抗膽堿作用，較阿托品強1～2倍對支氣管平滑肌M受體有較高的選擇性不增加痰液的粘度對不能耐受β2受體激動劑者尤為適用77吸入激素類藥物＋吸入β2受體激動劑＋吸入溴化異吸入型糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GCs)是治療這種炎癥并控制哮喘發(fā)作十分有效的一線首選藥物。其療效與吸入型糖皮質(zhì)激素有關(guān);與激素受體(GCR)有關(guān)。因此我們既要了解激素受體又要了解激素的有關(guān)特點，還要掌握好使用方法，才能使治療發(fā)揮最大效能6、激素治療中為何會出現(xiàn)激素抵抗78吸入型糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,糖皮質(zhì)激素受體(GCR)與皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.胞膜I-kBβ增加②NF-kB減少彌散結(jié)合轉(zhuǎn)移結(jié)合轉(zhuǎn)錄誘生①負性GRE-GCS反應(yīng)分子GRE-GCS反應(yīng)分子兩個蛋白GCR-α蛋白能與激素結(jié)合GCR-β蛋白能與DNA結(jié)合三個區(qū)“GCs結(jié)合區(qū)”“調(diào)節(jié)區(qū)”“DNA結(jié)合區(qū)”

T1激活區(qū)：一旦與DNA相結(jié)合即被激活T2激活區(qū)：是GCR信號傳導(dǎo)到細胞核內(nèi)的重要區(qū)域I型部分抵抗II型完全抵抗79糖皮質(zhì)激素受體(GCR)與皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用激素受

激素抵抗型哮喘的發(fā)生及處理激素對絕大多數(shù)哮喘患者是有效的，大約有0.1%的病人沒有效，這部分病人稱做激素抵抗型哮喘(stiroidresistantasthma,SRA)，這種情況與激素受體關(guān)系密切。1996年Woolcock將激素抵抗型哮喘分為兩型Ⅰ獲得型Ⅱ

原發(fā)型80激素抵抗型哮喘的發(fā)生及處理26

I型為部分激素抵抗型：是獲得性的外周血中GCR-β(糖皮質(zhì)激素受體)數(shù)量明顯增高GCR-a與DNA的結(jié)合明顯減少說明GCR-β可干擾GCR-a與DNA的結(jié)合提示Ｉ型SRAGCR與DNA的結(jié)合下降I型SRA需要長期大劑量使用GCS才能控制癥狀

II型為完全激素抵抗型：是原發(fā)性的結(jié)合缺陷II型SRA對GCS治療完全無效故多數(shù)學(xué)者主張應(yīng)盡早停用GCS81I型為部分激素抵抗型：是獲得性的27

目前能夠既減少GCs劑量又能夠控制癥狀的藥物有

白細胞三烯拮抗劑孟魯斯特和扎魯斯特

氨茶堿色甘酸鈉奈多羅米鈉免疫球蛋白82目前能夠既減少GCs劑量又能夠控制癥狀的藥物理想的吸入糖皮質(zhì)激素需具有的5個特點

特點高脂溶性，迅速進入細胞高受體選擇性高受體親合力并結(jié)合持久高局部抗炎活性高肝臟首過代謝率無活性代謝產(chǎn)物益處快，迅速起效好，發(fā)揮抗炎好久，在肺部作用持久著，臨床療效顯著少，全身副作用少83理想的吸入糖皮質(zhì)激素需具有的5個特點特點益處29

目前國內(nèi)臨床常用的吸入型糖皮質(zhì)激素有三種：

二丙酸倍氯松（BDP,必可酮)

布地奈德(BUD,普米克)

丙酸氟替卡松(FP,輔舒酮)

舒利迭（丙酸氟替卡松125μg＋沙美特羅50μg）信必可（布地奈德80μg＋福莫特羅4.5μg）

84目前國內(nèi)臨床常用的吸入型糖皮質(zhì)激素有三種：三種常用吸入型糖皮質(zhì)激素特性比較

比較二丙酸倍氯米松(BDP必可酮）布地奈德(BUD普米克)丙酸氟替卡松(FP輔舒酮)受體親和力

低=bud的1/23,fp的1/45高介于bdp/fp之間高于BDP/BUD肺內(nèi)沉積率

低于BUD/FP高

低于BUD水溶性

低為0.1mg/L高為14mg/L極低只有0.04mg/Lt1/2

短2.8h長結(jié)合物18h中14.4h粘膜結(jié)合力結(jié)合少滯留時間短結(jié)合多滯留時間長濃度低結(jié)合少

局部抗炎作用較BUD/FP弱較BDP強較FP弱強于BDP/BUD生物利用度20%,易入循環(huán)6-10%,較少進入循環(huán)約16%清除速率

低,僅0.18L/min高,約為1.4L/min較高,約為1.4L/min分布容積1.3L/kg2.7L/kg3.18L/kg85三種常用吸入型糖皮質(zhì)激素特性比較比較二丙酸倍炎癥細胞細胞因子糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)細胞。。。。。嗜酸性細胞Ｔ-淋巴細胞肥大細胞巨噬細胞樹突狀細胞上皮細胞內(nèi)皮細胞氣道平滑肌腺體細胞因子介質(zhì)滲漏２受體腺體分泌

數(shù)量（凋亡）數(shù)量細胞因子數(shù)量糖皮質(zhì)激素針對氣道炎癥反應(yīng)的靶細胞BarnesPJ.AmRevRespir1992.86炎細胞因子糖皮質(zhì)激素結(jié)。。。。。嗜酸性細胞Ｔ-淋巴細胞肥目前已知呼吸道內(nèi)至少有4種受體α受體β受體Η受體Μ受體這4種受體都與呼吸功能有關(guān)β2受體的基因已被克隆和序列化，目前已被證實7、β2受體激動劑會誘導(dǎo)受體耐受87目前已知呼吸道內(nèi)至少有4種受體7、β2受體激動劑會誘導(dǎo)受體耐β受體，從氣管到末梢細支氣管平滑肌細胞上的受體密度越來越高其中90％的受體是β2亞型10%是β1受體β1受體介導(dǎo)的支氣管平滑肌松弛是靠交感神經(jīng)刺激起反應(yīng)的故屬于神經(jīng)元受體

β2受體則靠腎上腺素或外源性腎上腺素能激動劑的作用起反應(yīng)故屬于激素受體治療效果與受體的數(shù)目成正比許多介質(zhì)、激素具有調(diào)節(jié)靶細胞受體數(shù)目的功能。使相應(yīng)的受體減少—向下調(diào)節(jié)(Down-regulation)使受體數(shù)目增多--稱為向上調(diào)節(jié)(Up-regulation)88β受體，從氣管到末梢細支氣管平滑肌細胞上的受體密

影響細胞膜上受體密度的因素很多:⑴細胞的周期變化⑵兒茶酚胺失效的自身調(diào)節(jié)⑶甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)激素(4)抗β受體的循環(huán)性自身抗體會影響細胞膜上受體的密度

年齡是β受體密度和功能的決定因素，未成熟兒和新生兒β受體的密度以及與異丙腎上腺素或外源性腎上腺素的反應(yīng)能力，均隨年齡的增加而增加，到學(xué)齡期才達到成人水平。

某些病理狀態(tài)下受體數(shù)目也是可變的89影響細胞膜上受體密度的因素很多:35β2受體的結(jié)構(gòu)和作用機理β2受體是一種完整的膜蛋白，系單

個多肽鏈，由413個氨基酸組成，分子量為6400D。具有7個呈α螺旋的疏水跨膜區(qū)，每個跨膜區(qū)由20～30個氨基酸組成，N-末端在細胞外

，含兩個糖基化的天氡酰胺，C-末端在細胞內(nèi)，為三個環(huán)狀結(jié)構(gòu)?？缒^(qū)本身與配基結(jié)合密切相關(guān)，而胞漿區(qū)與鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(Gs蛋白)

相互作用

細胞膜7個呈α螺旋的疏水跨膜區(qū)由20～30個氨基酸組成N-末端在細胞外C-末端在細胞內(nèi)三個環(huán)狀結(jié)構(gòu)β2受體模式圖90β2受體的結(jié)構(gòu)和作用機理β2受體是一種完整的膜蛋β2受體作用機制模式圖β2受體激動劑與β2受體結(jié)合，通過G蛋白耦聯(lián)傳遞信息，激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)促進ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏-AMP，使平滑肌細胞內(nèi)c-AMP增高c-AMP作為第二信使，激活蛋白磷酸酶，使底物磷酸化，使細胞內(nèi)游離鈣減少，引起支氣管平滑肌松弛，并抑制肥大細胞釋放介質(zhì)β2受體激動劑β2受體拮抗劑G蛋白腺苷酸環(huán)化酶β2受體使底物磷酸化使細胞內(nèi)游離鈣減少，引起支氣管平滑肌松弛，并抑制肥大細胞釋放介質(zhì)增加細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對鈣的吸收抑制鈣向細胞內(nèi)流鳥苷酸結(jié)合蛋白鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白①②與細胞膜上鉀通道相互作用，而產(chǎn)生松弛平滑肌效應(yīng)91β2受體作用機制模式圖β2受體激動劑與β2受體

β受體數(shù)目或功能的異常，大致有三種情況：⑴β受體反應(yīng)性降低或β受體缺陷(多態(tài)性)。給同樣的β受體激動劑，哮喘患者血清c-AMP的上升幅度低于正常人⑵受體由β受體轉(zhuǎn)變?yōu)棣潦荏w。有人檢測哮喘動物肺組織均漿中α受體數(shù)目增多，β受體數(shù)目減少，α/β比值異常，正常動物為1:30，哮喘動物為1:12，提高了2.5倍，推測哮喘時β受體可能轉(zhuǎn)變?yōu)棣潦荏w，將哮喘病人的淋巴細胞與氫化可地松一起培養(yǎng)，再進行結(jié)合實驗，可見已經(jīng)降低的α/β比值又恢復(fù)正常，間接地支持β受體可能變?yōu)棣潦荏w的推斷⑶自家抗體破壞了β受體與配基的結(jié)合。有人在過敏性鼻炎和哮喘病人血清中檢測到抗β受體的抗體，這種抗體可抑制β受體與配基結(jié)合，導(dǎo)致疾病的發(fā)生92β受

糖皮質(zhì)激素在過量的兒茶酚胺影響下，能抑制β受體的內(nèi)在化，增加細胞表面β受體的數(shù)目，增加β受體與腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合，因此糖皮質(zhì)激素除了抗炎作用以外，對β受體具有向上調(diào)節(jié)的作用。

酮替芬為Η1受體拮抗劑，因其平喘作用甚微，已不用，但近年來知道此藥尚能消除β2受體對其激動劑的耐受性，提高β2受體的敏感性，故常將其與β2受體激動劑合用如何提高β2受體的數(shù)目？93糖皮質(zhì)激素在過量的兒茶酚胺影響下，能抑表1β腎上腺素能受體在呼吸道的功能

細胞類型作用受體亞型呼吸道平滑肌細胞松弛作用β2

收縮作用α1肥大細胞抑制介質(zhì)的釋放β2支氣管小血管阻止?jié)B漏β2收縮作用α1上皮細胞增加液體運輸β2粘膜下腺體增加分泌

β1＋β2抑制分泌α1Ⅰ型肺泡細胞增加液體再吸收

β1Ⅱ型肺泡細胞合成肺表面活性物質(zhì)β2Ⅱ型肺泡細胞增加液體β1＋β2

94表1β腎上腺素能受體在呼吸道的功能表2β2腎上腺素能受體激動劑

藥物

β2受體特異性高峰作用時間/分ug/噴入次數(shù)/日作用開始/分持續(xù)作用/h異丙腎(isoproterenol)無3151250/2次/日異他林(isoetharine)有10302～3680/2次/日奧西那林(orciproterenol)有10453～61300/2次/日特布他林(terbutaline)有10604～6400/2次/日沙丁胺醇(salbutamol)有10604～6180/2次/日吡布特羅(bibuterol)有10604～6400/2次/日比托特羅(bitoterol)有10603～81050/3次/日非諾特羅(firoterol)有10604～8