ERT方案的制定和實施課件

ERT方案的制定和實施ERT人群的選擇：根據WHO的OP執(zhí)行定義對于低骨量、OP或骨轉換增加的病人應開展OP的預防和治療，對于沒有ERT禁忌癥的絕經后婦女，應以ERT作為首選防治方案ERT的骨效應預測：用足夠劑量的ERT，小部分婦女（5-20%）還可能有輕微的骨丟失，其原因除用藥依從性差外，還有個體的反應性差的原因存在，預測ERT的骨效應，鑒別ERT很有效和抗ERT的人群，對合理選擇治療很有必要ERT方案的制定和實施ERT的骨效應預測：1.基因水平的預測：有許多基因影響B(tài)MD和骨折危險，一些研究也發(fā)現(xiàn)一些受體的遺傳變異將影響以受體為基礎的ERT的治療反應，如Hoisoi發(fā)現(xiàn)ERT后ER-Pp和pp基因型患者BMD顯著提高，而PP型患者BMD提高不明顯，還有研究表明VDR基因多態(tài)性影響絕經后ERT對腰椎BMD的作用ERT方案的制定和實施ERT的骨效應預測：2.骨轉換指標的預測：許多研究表明：絕經后婦女在治療前，骨轉換指標所反映的高轉換狀態(tài)和對雌激素治療的較高反應相聯(lián)系雌激素的種類、常用制劑和劑量選擇：根據化學結構分為天然和合成兩大類。天然激素主要包括estradiol、estrone、estriol和conjugatedestrogen。前者的優(yōu)點是比較符合生理，對肝臟的影響小，易于監(jiān)測血雌激素水平，E2活性最高，但易在胃腸道滅活，多經皮給藥，E1的活性弱，純E1已不用于ERT，但四環(huán)素-E1用于大鼠去卵巢后骨丟失；ERT方案的制定和實施雌激素的種類、常用制劑和劑量選擇：E3為E1和E2的代謝產物，雌激素活性弱，經陰道使用可達較高濃度，如經陰道用0.5mg和口服8-12mg可獲得相似的E3血濃度。CE是從孕馬的尿里提取的混合物，45%為硫酸雌酮，55%為各種馬雌激素，在體內代謝復雜。合成雌激素主要有己烯雌酚（DES）、乙炔雌二醇（EE）和乙炔雌三醇環(huán)戊醚（維尼安），DES是甾體類具有強雌激素活性的藥物，一般不用于ERT，EE是避孕藥的主要成分，對肝臟影響大，不用于ERT。維尼安是E3的衍生物，口服吸收后儲存于脂肪，緩慢釋放，為長效雌激素。ERT方案的制定和實施雌激素的種類、常用制劑和劑量選擇：1.維尼安：5mgQm，癥狀改善后，維持量1-2mg，bim，每3月加P（MPA4.8mg/d，10-14d）。2.蓋福潤：復合制劑，每粒含炔雌醇0.0025mg，甲基睪丸素0.625mg，磷酸氫鈣112.5mg等21種有效成分。2粒Qd，3周1療程，后停1周。每3月加1次P。3.倍美力：天然合成型雌激素，0.625mgQd，服22d，保留子宮者后7-10d加用P。4.利維愛：每片含7-甲異炔諾酮，為合成甾體激素，可代謝成許多化合物，具有弱孕、雄和雌激素活性，2.5mgQd。5.諾更寧：每片含17-E22mg和醋酸炔諾孕酮1mg，用于連續(xù)給藥，無月經ERT的開始時間由于絕經后骨丟失的增加是和絕經的發(fā)生相關的，故推薦在絕經后盡早開始ERT以獲得對OP最有效的預防，一般認為在絕經后5年內給予ERT治療可獲得較大的益處ERT的給藥途徑所有給藥途徑對骨骼有類似的作用。目前臨床上可利用的給藥途徑有：1.口服給藥，2.經皮膚給藥，3.皮下埋植，4.陰道置藥，5.鼻噴給藥（脈沖雌激素治療，pulsedestrogentherapy）：E2鼻噴給藥是一種脈沖雌激素治療方式，目前此類制劑有Aerodiol，每天1噴，劑量為300g。避開了肝臟首過效應，對血脂有利，可降低TC、LP（a）、apoB和LDL-C，不影響凝血因子、血管緊張素原和胰島素水平。ERT的配伍方式1.單用E；2.E+P合用（E、P序貫應用；E、P連續(xù)聯(lián)合應用）；3.單用孕激素；4.雌激素與雄激素合用；5.E與其他抗OP的藥物的聯(lián)合應用ERT的持續(xù)時間流行病學研究顯示Felson提出WHI后，目前的公識ERT的監(jiān)測療效監(jiān)測：測量BMD監(jiān)測對ERT的效應，BMD增加5%-10%，骨折率下降約50%；監(jiān)測骨生化指標，高的骨轉換與較多的骨丟失相關聯(lián)，如果ERT治療有效，在3-6個月內，這些指標會下降，骨吸收指標的改變先于骨形成指標副作用的監(jiān)測：盆腔B超；乳腺紅外線掃描ERT的禁忌癥絕對禁忌癥：妊娠、未明確診斷的異常生殖道出血、急性栓塞性靜脈炎或血栓栓塞性疾病、已知或懷疑有雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌或子宮內膜癌）、急性肝病、最近有過心肌梗死、腦血管意外和短暫性缺血發(fā)作等相對禁忌癥：慢性肝炎、膽囊炎、糖尿病、嚴重缺血性心臟病、高血壓、偏頭痛和癲癇選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs）研發(fā)的背景：為克服ERT引起子宮內膜異常增生而致癌變的不良反應，發(fā)展了雌、孕激素聯(lián)合使用的HRT，但婦女長期應用ERT的依從性低，其原因有：1.對長期HRT可能增加乳腺癌、子宮內膜癌的危險的擔憂，2.即使加用了孕激素，并非都能克服雌激素對子宮內膜癌的危險；3.HRT對抗OP骨折的隨機臨床試驗研究結果有限；4.近年來的HERS失敗于證實HRT有益于心血管疾病的二級預防；5.WHI的研究提示絕經后婦女E、P激素補充治療的危險似乎超過獲得的益處，而且該研究被提前終止，人們在尋找更安全、更易接受的HRT的過程中，SERMs得到應用發(fā)展ER的配基ER的配基即雌激素類化合物，一般分為三類：1.完全的ER激動劑如17-E2；2.完全的ER拮抗劑如ICI182，780；3.SERMs類，兼有ER激動劑和拮抗劑的混合功能，其功能有組織或細胞特異性，如TAMSERMs的分類目前已知，根據化學結構，SERMs有以下幾類：1.三苯乙烯類，如克羅米芬、TAM及其衍生物、托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬；2.色滿類：lerormeloxifene；3.苯駢噻吩類，如雷洛昔芬和LY353381；4.萘類，如CP336156。其中以TAM為代表的三苯乙烯類被認為是第一代SERMs，也是首先用于臨床的此類藥品，雷洛昔芬則是新近研制成功的第二代SERMs，有其獨特的選擇性作用特性雷洛昔芬通過與雌激素相同的機理減少骨質吸收而抑制骨丟失。但雷洛昔芬與雌激素合用不比任何單用效果增強。鑒于雌激素在男性骨代謝中發(fā)揮作用，另外SERMs可預防骨丟失，降低血清膽固醇，而不影響去勢雄鼠的前列腺，因而提示它們有用于老年男性骨質疏松預防和治療的可能性植物雌激素（phytoestrogen）來源于植物，其結構與雌激素相似。東方人的排泄物（尿、糞）中植物雌激素的含量較西方人高10-20倍，為東方人飲食結構中含有豐富的植物雌激素所致。流行病學研究表明亞洲人患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、骨質疏松等的危險率低于西方人，日本、臺灣、香港婦女發(fā)病率明顯低于歐、美等國婦女，這種差異部分與膳食中攝入植物雌激素量不同有關植物雌激素的分類和各自食物來源植物雌激素的化學結構與雌激素相似，主要包括三類化合物：異黃酮類（isoflavones）、香豆素類（coumestans）和木脂素類。異黃酮類化合物主要有兩種：金雀異黃素和大豆甙元，主要存在于豆類食物。香豆素類化合物主要存在于發(fā)芽植物。木脂素類化合物包括腸內脂和腸二醇兩種，主要來源于豆類、水果和蔬菜，亞麻類食物中的木脂素類化合物含量尤為豐富植物雌激素的藥效、機制及禁忌癥植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丟失盡管植物雌激素具有SERMs的基本特征，但其對OP的防治研究主要局限于動物模型，是否能成為ERT，仍有待研究機制：1.雌激素樣作用；2.抑制骨吸收，促進骨形成；3.抗氧化和清除氧自由基禁忌癥：流行病學調查認為正常水平植物雌激素攝入對人體無害，故無絕對禁忌癥依普拉芬（ipriflavone）為合成的異黃酮類化合物衍生物（7-異丙氧基黃酮），其化學結構與大豆甙元和金雀異黃素相似，為骨吸收抑制劑和骨形成增強劑，已應用于骨吸收增加的骨病的治療中口服迅速吸收，部位在小腸，部分在肝臟代謝，t1/2為9h，達峰時間為2.5h，濃度為66.5ng/ml治療OP（PMOP和其他骨量減少的骨?。┑淖罴褎┝繛?00mg/d，sig：200mgtid飯后服二膦酸鹽（bisphosphonates）是目前最重要的一類骨吸收抑制劑結構與內源性骨代謝調節(jié)劑焦磷酸鹽類似，它將易在酸性環(huán)境下水解或被焦磷酸酶破壞而失活的焦磷酸鹽中的P-O-P鍵更換成P-C-P結構，故在體內性質穩(wěn)定。該類化合物在低劑量時即可抑制骨吸收用于臨床已有30多年，首先用于治療變形性骨炎，繼而用于治療腫瘤相關性骨溶解和高鈣血癥。近年來開展了許多二瞵酸鹽防治OP的大規(guī)模、多中心臨床試驗，證明其療效確切二瞵酸鹽的種類按化學結構，一般將二瞵酸鹽分為三代。在第一代二瞵酸鹽的結構中，側鏈為直鏈取代基，代表藥物有羥乙瞵酸鹽或依屈瞵酸鹽（etidronate，Eti）；第二代二瞵酸鹽在其側鏈中引入了氮原子，代表藥物有替魯瞵酸鹽（tiludronate）、氯屈瞵酸鹽（clodronatre）和帕米瞵酸鹽（pamidronate）；第三代則具有環(huán)狀側鏈，代表藥物有阿侖瞵酸鹽（alendronate）、利塞瞵酸鹽（risedronate）、伊本瞵酸鹽（ibandronate）和卓能屈瞵酸鹽。目前我國已有羥乙瞵酸鹽（邦特林、依瞵）、氯屈瞵酸鹽（骨膦）、帕米瞵酸鹽（博寧）和阿侖瞵酸鹽（固邦、天可）供應二瞵酸鹽的化學結構基本結構與焦瞵酸鹽相似其中的P-C-P結構是該類藥物的必要條件，其抑制骨吸收的強度取決于側鏈R1和R2的類型，并與碳鏈的長度及鏈端結構有關各種二瞵酸鹽抑制骨吸收的強度依次為：依屈瞵酸二鈉<替魯瞵酸鈉=氯屈瞵酸二鈉<帕米瞵酸二鈉<二甲帕米瞵酸鹽=阿侖瞵酸鹽<利塞瞵酸鈉=伊本瞵酸鈉<卓能屈瞵酸鹽。如果以第一代代表藥物羥乙瞵酸鹽活性為1計，那么新合成的第三代代表藥物利塞瞵酸鹽活性則達到10000二瞵酸鹽的藥理機制作用機制尚未完全明了，不同的二瞵酸鹽特性各異，不同藥物的藥理機制可能不完全相同該類藥物的共性在于：均能與骨組織中的磷酸鈣結合，繼之抑制羥磷灰石結晶及其非結晶前體物質的形成、生長和吸收溶解，而且抑制其吸收比抑制其形成、生長所需要的量要低，即在低劑量時就足以發(fā)揮抗骨吸收作用其抗骨吸收作用主要是通過直接作用于成熟型OC，干擾細胞內代謝并導致OC凋亡；也可能作用于OB，抑制后者產生刺激OC的細胞因子，而起到間接抑制骨吸收的作用二瞵酸鹽的藥代動力學特點（一）其親脂性弱，腸道吸收率低，生物利用度為1%-10%，新一代的二瞵酸鹽（如alendronate）通常少于1%，當與食物尤其是含鈣的食物一起攝入時，吸收率更低，因此，口服給藥必須與進食分開。二瞵酸鹽至少應在早餐前30分鐘攝入，咖啡和果汁能減少其吸收，應該用白開水送服二瞵酸鹽的P-C-P鍵可以完全抵抗酶的水解，alendronate等的吸收、儲存和排泄均以原形形式進行，吸收入血的二瞵酸鹽約有5%和血漿蛋白結合，在循環(huán)血中t1/2約為15-60min。二瞵酸鹽的藥代動力學特點（二）二瞵酸鹽從血漿中清除迅速，20%-80%在骨骼中沉積，其余從尿中排泄（其在體內不被代謝，吸收量的50%在24h內以原形經尿排泄）。在骨骼中，二瞵酸鹽沉積在礦化部位，被嵌入骨骼中的二瞵酸鹽的半衰期很長，只有當它所沉積的骨骼被吸收時才被釋放出來（一般需要數(shù)年甚至數(shù)十年）服藥后24-48h內可發(fā)揮抑制骨吸收作用。骨組織吸收期約1個月，骨形成期約3個月（約4個月為一骨重建周期），約3-4個月，骨吸收和骨形成間達到新的平衡二瞵酸鹽類藥物治療適應證Paget骨病多發(fā)性骨髓瘤甲狀旁腺功能亢進癥類風濕性關節(jié)炎腫瘤性高鈣血癥骨轉移性腫瘤骨纖維發(fā)育不良癥骨干發(fā)育不全癥Gaucher病骨質疏松絕經后骨質疏松癥老年性骨質疏松癥糖皮質類固醇性骨質疏松癥成骨不全肥大細胞癥其他：異位鈣化與骨化二瞵酸鹽類藥物的禁忌證對二瞵酸鹽過敏者禁忌使用。因缺乏足夠的臨床經驗，二瞵酸鹽不適用于兒童和孕婦，也不宜在患有下列疾病的患者中使用：1.消化性潰瘍，食管炎；2.栓塞性病變及出血傾向；3.腎功能不全；4.骨折急性期降鈣素（calcitonin，CT）哺乳動物的CT由甲狀腺濾泡旁C細胞分泌,此外，甲狀旁腺、胸腺也可分泌少量CT目前所能獲得的CT主要有4種：豬（pCT）、人（hCT）、鮭魚（sCT）和鰻魚（eCT），所有種屬都是32AA構成的多肽，其變異主要存在于多肽鏈的中段AA，氨基端和羧基端AA的變化小。臨床所用CT為人工合成的鮭魚或鰻魚CT，作用顯著高于豬和人等哺乳動物的CT降鈣素作用機制：CT是骨吸收的抑制劑（降低NO）適應證：1.高轉換型OP患者；2.OP伴或不伴骨折（主要是脊椎壓縮性骨折）者，其止痛效果好。止痛作用一般在應用CT的第2周出現(xiàn)（亦有更早出現(xiàn)者），其作用機制未明，可能與嗎啡類相似，因CT可使-內啡肽水平升高，作用部位主要在中樞神經系統(tǒng)，可提高痛覺閾值；3.變形性骨炎者；4.急性高鈣血癥或高鈣血癥危象者降鈣素一般對PMOP者首選HRT，如有禁忌，則選用CT和或二瞵酸鹽治療。CT可單用，或與二瞵酸鹽、鈣劑、維生素D等聯(lián)合應用，但聯(lián)合應用的效果是否優(yōu)于單用，仍有待進一步確定。單用CT對低轉換型OP的療效有待進一步證實。對慢性不明原因性高鈣血癥不宜用CT盲目治療降鈣素制劑和劑量：主要有：1.密鈣息（miacalcic，又名salmon-calcitonin）為人工合成的鮭魚CT，活性為人或豬天然CT的20-40倍。注射用miacalcic，每日皮下或肌肉注射50-100單位，每日1-2次，有效后減量。如需長期使用（既可抑制骨吸收，又可促進骨形成），可每周注射2次，每次50-100單位；2.益鈣寧（elcitonin，elcatonin）為半人工合成的鰻魚CT。每周肌注2次，每次10單位，或根據病情酌情增減；3.CT鼻噴劑，50-200u/d，吸收緩慢，作用時間長，其療效與注射劑相同降鈣素注意事項：1.主要不良反應有胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等）和皮膚癥狀（如顏面潮紅、局部癢感等）。一般不良反應應多在1-2周內自行消失，選用鼻噴劑副作用較小。2.由于CT屬合成的肽類激素，偶見過敏反應，有過敏史或有過敏反應者慎用或禁用。3.單獨應用鈣劑，容易產生低鈣血癥，應與鈣劑和維生素D合用，或后兩者先用數(shù)天。4.長期應用者易發(fā)生“脫逸”現(xiàn)象，即隨著用量的增加和療程的延長，CT的作用逐漸減弱甚至消失。發(fā)生脫逸現(xiàn)象的原因未明，機體產生抗CT抗體的可能性已被排除，看來主要與CT受體活性改變有關。降鈣素有報道CT可通過胎盤，孕婦禁用，以防止胎兒低鈣血癥和繼發(fā)性甲旁亢氟制劑氟是一種化學性質活潑的化學元素，是人體所必需的微量元素，也是人體組成成分之一氟對骨骼的正常發(fā)育和礦化有著促進作用，是親骨元素，對維持骨和牙齒的正常結構有著重要作用其在體外刺激OB；經氟治療的患者的骨活檢顯示骨形成表面增加，其類骨質寬度增加但同時伴有骨礦化缺陷，后者與治療劑量有關，適當合用鈣劑可部分彌補這種缺陷氟化物的作用機理F-能替代羥磷灰石（HAP）中的OH-，形成氟磷灰石晶體，較HAP更能抵抗對骨的吸收在機械外力作用下，氟磷灰石晶體能產生強大的電流，可以刺激OB沿機械外力作用線方向的活動氟化物可以抑制OB特異性磷酸-珞氨酸蛋白酶的合成，使OB內的磷酸-絡氨酸蛋白的含量增加，是刺激OB有絲分裂的促進劑氟制劑的臨床應用氟化物作為治療OP的藥物已有30年的歷史，是一種骨形成促進劑能顯著增加BMD，但降低骨強度，增加骨脆性有研究顯示氟化物不能降低脊柱骨折，而且在治療過程中，股骨骨折發(fā)生率增加相對低劑量及間歇用藥很可能是今后氟制劑治療的用藥原則氟制劑治療OP的時間一般約3年。監(jiān)測血氟濃度及血清堿性磷酸酶水平是氟化物治療中的基本原則，這兩項指標保證了用藥的安全性及對氟化物治療的反應性氟化物的制劑、適應證、不良反應制劑：目前用于臨床的有氟化鈉和一氟瞵酸鹽（特樂定），后含一氟瞵酸谷氨酰胺134mg，葡萄糖酸鈣500mg，枸櫞酸鹽500mg，每日口服3次，每次1片。每片相當于含氟元素5mg和鈣元素150mg。宜在進餐時嚼服。適應證：老年性和絕經后OP不良反應：1.胃腸道反應；2.外周關節(jié)疼痛；3.繼發(fā)性低鈣血癥氟化物的禁忌證不宜用氟制劑的主要臨床情況是：1.有消化道出血病史或消化性潰瘍、胃炎活動期；2.妊娠期及骨折未愈的患者；3.中重度腎功能不全的患者；4.骨質軟化癥患者甲狀旁腺激素現(xiàn)有的抗OP治療藥物以抑制OC活性和骨吸收為主，雖然這些藥物可降低骨折發(fā)生率，有的還可增加BMD，但從病理生理上看，長期抑制OC活性并不利于骨的重建。因此，促進骨形成，刺激成骨細胞活性的藥物很少。對部分低轉換型的OP，無論是從理論上，還是從實際觀察中，均證明使用或單獨使用抑制骨吸收的藥物是片面的甚至是有害的甲狀旁腺激素在OP患者，間歇性小劑量應用甲狀旁腺素PTH（13.5%3%），可促進成骨細胞譜系細胞的分化和增殖和促進一些生長因子（IGFs、TGF和IGFBP）的表達，從而促進骨形成，使骨量增加hPTHrP（1-36）與hPTH（1-34）具有相同的作用Teriparatide（商品名：福泰實）使BMD的增加超過所有抗骨吸收的藥物，特異作用于骨骼，治療對象是有骨質疏松性骨折高危險的人群。如：有骨質疏松骨折病史者、有多個骨折危險因素的患者以及其他藥物治療無效或不能使用的絕經后骨質疏松癥患者。鑒于最